CN115300489A - 一种奥氮平自纳米乳口溶膜制剂及其制备方法和用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种奥氮平自纳米乳口溶膜制剂及其制备方法和用途。1)自乳化系统，所述自乳化系统包含油相、表面活性剂和助表面活性剂；(2)成膜聚合物；(3)塑化剂；(4)矫味剂，其中，奥氮平分散在所述自乳化系统中。本发明提供的奥氮平自纳米乳口溶膜可实现药物溶解度增加、溶出速率快、生物利用度高和稳定性好的优点，而且口溶膜剂型能极大改善精神病患者的用药依从性问题。

Description

一种奥氮平自纳米乳口溶膜制剂及其制备方法和用途
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体的，本发明涉及一种奥氮平自纳米乳口溶膜制剂及其制备方法和用途。
背景技术
奥氮平(Olanzapine)属于第二代抗精神病药物，适用于治疗精神分裂症、双向情感障碍、焦虑症和抑郁症。奥氮平由美国礼来公司研制合成，奥氮平普通片于1996年获FDA批准上市，成为世界上最畅销的抗精神病药物之一。但由于精神病患者用药期间容易出现藏药和吐药现象以及部分老人、儿童存在吞咽困难的情况，导致患者用药依从性差，从而影响药物疗效。2000年奥氮平口腔崩解片获FDA批准上市，进一步扩大了奥氮平的市场。但奥氮平口崩片的制备工艺为冷冻干燥，需特殊设备，成本高，同时存在口崩片易碎、易吸潮的缺点，极大影响了奥氮平口崩片的应用。
奥氮平属于BCS 2类化合物，为黄色结晶性粉末，在丙酮或三氯甲烷中略溶，在甲醇中微溶，在水中几乎不溶。奥氮平的溶出速度成为其在体内吸收的重要限速因素。因此，提高奥氮平的溶解度，增加其体内吸收及生物利用度是目前需要解决的问题。
已有一些发明专利提供了改善奥氮平溶解度的方法。专利CN102920678B公开了一种高吸收及高生物利用度的奥氮平固体制剂及其制备方法，但其制备工艺复杂，且制备过程中使用了有机溶剂乙醇，会导致生产中产生大量有机溶剂，并且存在有机溶剂残留问题。专利104013602A公开了一种奥氮平口腔速溶膜及其制备方法，所述制剂虽提高了奥氮平的溶解度，但是该专利所述制备方法需先将奥氮平制备成胶束、脂质体、固体分散体、包合物等新剂型，然后进行冻干，再加入成膜材料和其他辅料制备成口溶膜，所采用的工艺难度复杂且对设备要求较高，大大增加了生产成本。
自乳化体系作为药物制剂领域的新技术，可以增加难溶性药物的溶解度，改善难溶性药物的生物利用度。自乳化给药体系的制备方法是通过将奥氮平溶解在油相、表面活性剂和助表面活性剂的体系中。由于自乳化体系中的药物处于溶解状态，呈无定形态，相比晶型药物的溶出，自乳化体系中的药物可直接跳过溶解的过程，呈现快速的溶出速率，可有效解决奥氮平水溶性差、起效慢以及生物利用度低的问题。
目前临床上常用的奥氮平制剂主要为片剂，奥氮平通过胃肠道进行吸收，起效速度慢，难达到迅速控制精神分裂症急性期症状的目的，另外精神分裂症患者常出现藏药及吐药现象，存在用药依从性问题。因此，对于精神分裂症患者应考虑起效迅速，服用方便，可提高患者用药依从性的剂型。口腔速溶膜作为一种可以较好改善患者顺应性的剂型，无需饮水即可服用，可以避免藏药及吐药的现象，能极大的提高患者用药依从性的问题。专利CN102920683B公开了奥氮平口腔速溶膜及其制备方法，该方法是将奥氮平分散在成膜聚合物溶液中，涂布成薄膜后经干燥得奥氮平口溶膜，由于奥氮平在水中几乎不溶，是以固体颗粒的形式分散在口腔速溶膜中，并未解决奥氮平水溶性差的问题，经吞服后奥氮平在胃肠液中溶出速率慢和起效慢的问题并未得到解决。专利CN104546807B公开了一种奥氮平口腔速溶膜及其制备方法，专利中的成膜材料是明胶，并且将成膜聚合物的用量限定在不超过40％。但所制备的膜剂外观及均匀性较差，且膜剂的机械性能较差，不利于生产、运输和使用。
发明内容
基于奥氮平本身的药物理化性质，结合自乳化体系对提高药物溶解度的优势以及口溶膜顺应性改善的优势，本发明旨在提供一种奥氮平自纳米乳口溶膜制剂及其制备方法和用途。本发明提供的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂改善了药物的溶解度，具有起效快，吸收迅速，生物利用度高和患者顺应性好的优点。本发明提供的奥氮平自纳米乳口溶膜可实现药物溶解度增加、溶出速率快、生物利用度高和稳定性好的优点，而且口溶膜剂型能极大改善精神病患者的用药依从性问题。
具体的，本发明提供了一种经口施用的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂，其包含：
(1)自乳化系统，所述自乳化系统包含油相、表面活性剂和助表面活性剂；
(2)成膜聚合物；
(3)塑化剂；
(4)矫味剂。
其中，奥氮平分散在所述自乳化系统中。
优选地，所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂处方为，按质量分数计：
Figure BDA0003857030750000031
Figure BDA0003857030750000041
本发明提供的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂中的自乳化系统中的油相，可采用各种药学上可接受的油相，所述的自乳化体系中包含的油相可选自：中链甘油三酯、长链甘油三酯、长链单甘油酯、中链单双甘油酯、辛酸癸酸单双甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酸酯、丙二醇单月桂酸酯、玉米油、大豆油、蓖麻油、花生油、矿物油中的一种或其任意组合。
本发明提供的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂中的自乳化系统在的表面活性剂，可采用各种药学上可接受的表面活性剂，所述的自乳化体系中包含的表面活性剂可选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯(35)蓖麻油ELP、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、吐温20、吐温80、司盘80、司盘85、脂肪酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯或磷脂中的一种或其任意组合。
本发明提供的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂中的自乳化系统在的助表面活性剂，可采用各种药学上可接受的助表面活性剂，所述的自乳化体系中包含的助表面活性剂可选自乙醇、正丙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇、异丁醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚、四氢呋喃聚乙二醇醚或甘油中的一种或其任意组合。
在本发明中，所述口溶膜制剂包含塑化剂和甜味剂。塑化剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇PEG 400等当中的一种或其任意组合。
本发明提供的口溶膜制剂中的成膜聚合物，可采用各种药学上可接受的成膜聚合物，所述成膜聚合物可选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、卡波姆、聚卡波非、聚氧乙烯、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、卡拉胶、黄原胶中的一种或其任意组合。
在本发明的其中又一个方面，所述成膜聚合物在所述口溶膜制剂中的含量为约40％-60％w/w。
在本发明的其中又一个方面，所述奥氮平自纳米乳口溶膜制剂含有的自乳化系统在溶液中可形成的乳液颗粒的尺寸在200nm内。
在本发明的其中又一个方面，在所述奥氮平自纳米乳口溶膜制剂中，奥氮平基本上以无定形存在。
在本发明的其中又一个方面，所述奥氮平自纳米乳口溶膜制剂在溶出实验中，其溶出速度远优于奥氮平口溶膜(普通膜)。
在本发明的其中又一个方面，所述奥氮平自纳米乳口溶膜制剂中奥氮平的含量为约4％-10％w/w，优选为5％-10％w/w。
在本发明的其中又一个方面，所述奥氮平自纳米乳口溶膜制剂中，其包括奥氮平、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚，奥氮平、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚的质量比为250：500：500：600。
在本发明的其中又一个方面，所述奥氮平自纳米乳口溶膜制剂的配方为：
Figure BDA0003857030750000051
Figure BDA0003857030750000061
在本发明中，还提供了制备奥氮平自纳米乳口溶膜制剂的方法，其包括以下步骤：
a.油相、表面活性剂和助表面活性剂混合，获得自纳米乳体系，其中所述油相、表面活性剂和助表面活性剂如前所定义；
b.将奥氮平添加到步骤a得到的自纳米乳体系中，搅拌直至溶解在所述自纳米乳体系中，形成奥氮平自纳米乳体系；
c.在搅拌的同时向自乳化系统中逐滴加入纯化水，形成纳米乳溶液；
d.将塑化剂、色素和矫味剂依次加入前一步骤得到的纳米乳溶液中，搅拌均匀；
e.将成膜聚合物加入到前一步骤得到的溶液中，并在搅拌条件下溶解/分散，获得均匀的膜液；
f.将膜液干燥，得到奥氮平自纳米乳口溶膜制剂。
本发明的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂可用于治疗精神病症或焦虑症等适应症。
本发明提供的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂的组成及制备工艺具有创新性。采用自乳化技术增加奥氮平溶解度，使奥氮平以无定形状态稳定的存在于口溶膜中。筛选合适的成膜材料、自乳化体系的材料和配比，能将自乳化体系和口溶膜很好的结合，并且不影响自乳化体系中药物的稳定性和快速释放。
本发明专利创造性的提供了一种奥氮平自乳化口溶膜制剂，所述制备方法的出发点是结合自乳化体系和膜剂的双重优势，将自乳化体系稳定并均匀分散于成膜聚合物中，可实现起效迅速、生物利用度提高以及顺应性改善的目的。本发明提供的经口施用的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂能够在接触胃肠液后自发形成纳米尺寸的水包油(o/w)纳米乳。相比已上市的奥氮平片剂和口腔崩解片，在服用本发明的自乳化体系制剂后，活性成分(API)奥氮平在体内有着更大的比表面积，与肠道表面接触的机会增加，从而提高吸收。同时由于自乳化体系中的API已经处于溶解状态，直接跳过溶解的过程，因此有着更快的溶出速率、更快的起效速度和更高的生物利用度。本发明专利中的口溶膜作为一种可以较好改善患者顺应性的剂型，无需饮水即可服用，可以避免藏药及吐药的现象，能极大的提高患者用药依从性的问题。本发明提供的自乳化口溶膜制剂可根据临床治疗的需求来制备不同载药量的产品。
附图说明
图1为奥氮平自乳化体系的粒径分布；
图2为奥氮平自纳米乳口溶膜和奥氮平口溶膜制剂的溶出曲线；
图3为奥氮平自纳米乳口溶膜和奥氮平口溶膜制剂X-射线衍射图。
具体实施方式
现结合本发明的实施例和相关实验，对本发明作进一步说明。以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
实施例1仪器/设备和检测方法
1.仪器和设备
粒度电位仪(Malvern马尔文，Nano ZS90)，帕纳科X’Pert锐影X射线粉末衍射仪(PW3040/60，荷兰帕纳科分析仪器有限公司)，紫外分光光度仪，溶出仪。
2.检测方法
(1)自乳化过程中乳滴粒径测定
仪器：Malvern Zetasizer(ZEN3690)
参数设定：样品RI＝1.59；吸收度＝0.010；温度＝25.0℃；溶液黏度0.8872cp；
平衡时间120s；样品池Dispsable cuvettes：型号DT001。
(2)X射线粉末衍射测定
帕纳科X’Pert锐影X射线粉末衍射仪(PW3040/60，荷兰帕纳科分析仪器有限公司)，Cu-Kα辐射，波长
Figure BDA0003857030750000081
X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长0.0260°，步长时间：156.315s。数据采集软件X’Pert Data Collector，数据查看软件HighScore Plus。
(3)溶出曲线测定
溶出曲线的考察使用溶出仪型号为RC1207DP，设备产商为天津市天大天发科技有限公司，使用的方法为桨碟法。溶解介质为900ml纯化水，介质温度为37℃，桨速为50rpm。取样为手动提取，经0.45μm滤膜过滤后，采用紫外分光光度计测定。
(4)紫外分光光度计
溶出样品的检测使用紫外-可见光光度计，设备型号为UV756CRT，设备厂商为上海佑科仪器仪表有限公司，检测波长为259nm。
实施例2奥氮平自乳化制剂的制备
1.油相、表面活性剂、和助表面活性剂的筛选
奥氮平在不同油、表面活性剂和助表面活性剂中的溶解度测定：将选定的油、表面活性剂和助表面活性剂分别装于10mL的玻璃瓶中，加入过量的奥氮平原料药，超声2小时，然后在恒温震荡水浴锅(37℃)中持续振摇(100rpm)72小时。离心(8000rpm，10min)后取上清液，用0.45μm滤膜过滤，经甲醇稀释后用HPLC测定奥氮平在不同油、表面活性剂和助表面活性剂中的饱和溶解度。
2.处方筛选
如下表1所示，根据测定的饱和溶解度数据，选择对奥氮平溶解度较好的油相即辛酸癸酸单双甘油酯、表面活性剂即聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、助表面活性剂即二乙二醇单乙基醚。通过调整各成分之间的比例以及用量，以外观、稳定性以及粒径和PDI作为指标筛选出最优处方。奥氮平自乳化口溶膜制剂能够在接触胃肠液后自发形成纳米尺寸的水包油(o/w)纳米乳，在体内有着更大的比表面积，与肠道表面接触的机会增加，从而提高吸收。优选粒径为50-200nm的自乳化处方。
Figure BDA0003857030750000091
Figure BDA0003857030750000101
Figure BDA0003857030750000102
步骤：
将称量好的奥氮平加入20mL烧杯中，然后依次加入称量好的辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油和二乙二醇单乙基醚，搅拌10分钟，然后于搅拌状态下逐滴加入纯化水，观察自纳米乳的形成情况，并测定粒径。
根据上述列表进行一系列的处方筛选，以外观、稳定性以及粒径和PDI作为指标筛选出F9处方作为奥氮平自纳米乳的最佳处方。
实施例3奥氮平自纳米乳口溶膜、奥氮平口溶膜的制备与评价
1.奥氮平自纳米乳口溶膜的制备(处方成分如奥氮平自纳米乳口溶膜制剂处方1-10所示)：首先将表中所列奥氮平加入油相即辛酸癸酸单双甘油酯、表面活性剂即聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、助表面活性剂即二乙二醇单乙基醚中，搅拌至充分溶解，形成含有奥氮平自乳化体系，然后在搅拌的状态下逐滴加入处方量的纯化水，然后加入塑化剂，矫味剂等辅料，搅拌均匀，最后边搅拌边缓慢加入成膜聚合物，继续充分搅拌，静置除气泡，涂布于实验室涂布机上，60℃加热干燥后，得到奥氮平自纳米乳口溶膜，切割成合适尺寸用聚酯/铝/聚乙烯的包装袋进行包装。
2.奥氮平口溶膜(普通口溶膜)的制备方法是参照前述奥氮平自纳米乳口溶膜制剂1-10中的不含自乳化体系部分(实施例5是参照奥氮平自纳米乳口溶膜制剂2)。将塑化剂，矫味剂和奥氮平加入纯化水中，搅拌均匀，然后边搅拌边加入成膜聚合物，搅拌分散均匀。静置除气泡，涂布于实验室涂布机上，60℃加热干燥后，得到奥氮平口溶膜，切割成合适尺寸用聚酯/铝/聚乙烯的包装袋进行包装。
具体处方见下表中所列：
奥氮平自纳米乳口溶膜制剂1
Figure BDA0003857030750000111
Figure BDA0003857030750000121
*处方使用但在工艺过程中去除。
奥氮平自纳米乳口溶膜制剂2
Figure BDA0003857030750000122
*处方使用但在工艺过程中去除。
奥氮平自纳米乳口溶膜制剂3
Figure BDA0003857030750000131
*处方使用但在工艺过程中去除。
奥氮平自纳米乳口溶膜制剂4
Figure BDA0003857030750000132
Figure BDA0003857030750000141
*处方使用但在工艺过程中去除。
奥氮平自纳米乳口溶膜制剂5
Figure BDA0003857030750000142
*处方使用但在工艺过程中去除。
奥氮平自纳米乳口溶膜制剂6
Figure BDA0003857030750000151
*处方使用但在工艺过程中去除。
奥氮平自纳米乳口溶膜制剂7
Figure BDA0003857030750000152
Figure BDA0003857030750000161
*处方使用但在工艺过程中去除。
奥氮平自纳米乳口溶膜制剂8
Figure BDA0003857030750000162
*处方使用但在工艺过程中去除。
奥氮平自纳米乳口溶膜制剂9
Figure BDA0003857030750000171
*处方使用但在工艺过程中去除。
奥氮平自纳米乳口溶膜制剂10
Figure BDA0003857030750000172
Figure BDA0003857030750000181
*处方使用但在工艺过程中去除。
实施例4奥氮平自纳米乳的粒径测定
将制备得到的奥氮平自纳米乳，在搅拌的状态下逐滴加入纯化水，考察所制备的自纳米乳粒径大小。结果如图1所示。
如图1所示，奥氮平自纳米乳(F9)的D90粒径为152.2nm，PDI：0.175，表明所制备的自纳米乳粒径小且均一，有利于奥氮平从自纳米乳口溶膜渗透通过肠道黏膜组织，增强吸收。
实施例5奥氮平自纳米乳口溶膜制剂体外溶出评价
采用桨法进行溶出试验，以纯化水900mL为溶出介质，温度37.0℃，转速50rpm，比较奥氮平自纳米乳口溶膜(奥氮平自纳米乳口溶膜制剂3)与奥氮平口溶膜(普通膜3)溶出曲线，结果如图2所示。
如图2所示，奥氮平自纳米乳口溶膜的溶出速度明显快于奥氮平口溶膜，可达到快速溶出的目的。这是由于奥氮平纳米乳与口溶膜相结合，口溶膜在介质的水化过程中，可迅速乳化形成纳米尺寸的水包油(o/w)纳米乳，由于自乳化体系中的API已经处于溶解状态，直接跳过溶解的过程，因此有着更快的溶出速率。而奥氮平口溶膜中以分散形式存在的奥氮平原料药，由于不溶于水，导致其溶出速率成为吸收的限速步骤，其溶出效率远不如奥氮平自纳米乳口溶膜。
实施例6制剂稳定性测试
将实施例3中制备的奥氮平自纳米乳口溶膜和奥氮平口溶膜(普通膜)放置在60℃，环境湿度为75％的环境下加速。对制剂做X-衍射分析。
检测参数：
帕纳科X’Pert锐影X射线粉末衍射仪(PW3040/60，荷兰帕纳科分析仪器有限公司)，Cu-Kα辐射，波长
Figure BDA0003857030750000191
X射线光管电压45kV，X射线光管电流40mA，扫描范围2-40°(2θ)，步长0.0260°，步长时间：156.315s。数据采集软件X’Pert Data Collector，数据查看软件HighScore Plus。
结果如图3所示。图3(a)-(c)分别为奥氮平自纳米乳口溶膜加速0天、5天以及奥氮平口溶膜(普通膜)的测试结果，结果表明，奥氮平自纳米乳口溶膜中，奥氮平以无定形存在于自纳米乳口溶膜中，并且可以在加速条件下保持稳定，而奥氮平口溶膜中，奥氮平以晶型存在于口溶膜中。因此，从X-衍射分析结果，可进一步说明相比奥氮平口溶膜，奥氮平自纳米乳口溶膜有着更快的溶出速率，从而达到更快的起效速度。
上面是对本发明进行的说明，不能将其看成是对本发明进行的限制。除非另外指出，本发明的实践将使用有机化学、聚合物化学、生物技术等常规技术，显然除在上述说明和实施例中所特别描述之外，还可以别的方式实现本发明。其它在本发明范围内的方面与改进将对本发明所属领域的技术人员显而易见。根据本发明的教导，许多改变和变化是可行的，因此其在本发明的范围之内。

Claims (15)

1.一种奥氮平自纳米乳口溶膜制剂，其特征在于，包含：
(1)自乳化系统，所述自乳化系统包含油相、表面活性剂和助表面活性剂；
(2)成膜聚合物；
(3)塑化剂；
(4)矫味剂；
其中，奥氮平分散在所述自乳化系统中。
2.根据权利要求1所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂，其特征在于，所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂处方为，按质量分数计：
Figure FDA0003857030740000011
3.根据权利要求1或2所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂，其特征在于，所述的油相可选自：中链甘油三酯、长链甘油三酯、长链单甘油酯、中链单双甘油酯、辛酸癸酸单双甘油酯、辛酸癸酸甘油三酯、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油三酸酯、丙二醇单月桂酸酯、玉米油、大豆油、蓖麻油、花生油、矿物油中的一种或其任意组合。
4.根据权利要求1或2所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂，其特征在于，所述的表面活性剂可选自十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯(35)蓖麻油ELP、聚氧乙烯醚氢化蓖麻油、吐温20、吐温80、司盘80、司盘85、脂肪酸聚乙二醇甘油酯、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯或磷脂中的一种或其任意组合。
5.根据权利要求1或2所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂，其特征在于，所述的助表面活性剂可选自乙醇、正丙醇、异丙醇、丙二醇、正丁醇、异丁醇、异戊醇、1-己醇、2-己醇、聚乙二醇、二乙二醇单乙基醚、四氢呋喃聚乙二醇醚或甘油中的一种或其任意组合。
6.根据权利要求1或2所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂，其特征在于，所述的塑化剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇PEG 400等当中的一种或其任意组合。
7.根据权利要求1或2所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂，其特征在于，所述的成膜聚合物可选自聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇、卡波姆、聚卡波非、聚氧乙烯、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、海藻酸钠、卡拉胶、黄原胶中的一种或其任意组合。
8.根据权利要求1或2所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂，其特征在于，所述成膜聚合物在所述口溶膜制剂中的含量为40％-60％w/w。
9.根据权利要求1或2所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂，其特征在于，所述奥氮平自纳米乳口溶膜制剂中奥氮平的含量为4％-10％w/w。
10.根据权利要求8所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂，其特征在于，所述奥氮平自纳米乳口溶膜制剂中奥氮平的含量为5％-10％w/w。
11.根据权利要求1所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂，其特征在于，所述奥氮平自纳米乳口溶膜制剂中，其包括奥氮平、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚，奥氮平、辛酸癸酸单双甘油酯、聚氧乙烯(35)氢化蓖麻油、二乙二醇单乙基醚的质量比为250：500：500：600。
12.根据权利要求1所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂，其特征在于，所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂的乳滴粒径为200nm以内。
13.根据权利要求1所述的奥氮平自纳米乳口溶膜制剂，其特征在于，所述奥氮平自纳米乳口溶膜制剂的配方为：
Figure FDA0003857030740000031
14.一种权利要求1-13中任一奥氮平自纳米乳口溶膜制剂的方法，其特征在于，包括以下步骤：
a.油相、表面活性剂和助表面活性剂混合，获得自纳米乳体系；
b.将奥氮平添加到步骤a得到的自纳米乳体系中，搅拌直至溶解在所述自纳米乳体系中，形成奥氮平自纳米乳体系；
c.在搅拌的同时向自乳化系统中逐滴加入纯化水，形成纳米乳溶液；
d.将塑化剂、色素和矫味剂依次加入前一步骤得到的纳米乳溶液中，搅拌均匀；
e.将成膜聚合物加入到前一步骤得到的溶液中，并在搅拌条件下溶解/分散，获得均匀的膜液；
f.将膜液干燥，得到奥氮平自纳米乳口溶膜制剂。
15.权利要求1-13中任一奥氮平自纳米乳口溶膜制剂在制备治疗精神病症或焦虑症药物中的应用。
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