CN115252587A - 一种口腔速溶膜及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种口腔速溶膜及其制备方法，所述口腔速溶膜，其中各组分的重量百分比如下：
Description
技术领域
本发明属于药物制剂范畴，涉及一种口腔速溶膜及其制备方法，特别涉及植物可溶性多糖作为膜剂辅料增加溶解时间的应用。
背景技术
口腔速溶膜又称为口溶膜剂、口腔溶解膜剂、口腔分散膜剂，是一种新型药物传递系统，是指局部或系统的在口腔中或通过胃肠道吸收提供治疗的含药聚合物薄膜。口溶膜剂由药物和成膜材料组成，其大小、形状、厚度类似于邮票，适用于儿童、老年、吞咽困难等患者药物和适宜的成膜材料经过加工制成膜状制剂，供口服使用的一种药物剂型。无需喝水即可在唾液中能快速溶解、释放药物。
桔梗是一种常用中药材。具有宣肺、祛痰、利咽、排脓等功能，主治咳嗽痰多、咽喉肿痛等症状。桔梗多糖是从桔梗中提取的多糖，提取方法属于现有技术，如文献“桔梗多糖提取方法的比较”中公开了热水浸提法，超声提取法，微波提取法。中国专利2014106285207中的提取方法如下：选择晒干的桔梗，粉碎后过40-80目筛，得桔梗粉，在桔梗粉中加水并搅拌均匀，桔梗粉与水的重量比例为1：5-10，在水中浸泡8-16小时，再加入纤维素酶，纤维素酶的添加量为0.5-0.9％、酶解温度45℃、pH值5，将上述的原料置于微波提取设备中提取，微波的功率为400-600W，频率为800MHZ，酶解0.1-0.5h；再加入无花果蛋白酶和菠萝蛋白酶，酶解温度45℃、pH值5.5-6.5，将上述的原料置于微波提取设备中提取得酶解液；将上述的酶解液置于真空浓缩器中浓缩，减压低温浓缩至酶解液至原体积的1/3，得桔梗粗多糖浓缩液；浓缩液按1：4比例加入95％乙醇沉淀静置10-30小时、离心10-30min，离心转速为4500rpm，收集沉淀并用乙醇反复清洗3-3次，冷冻干燥至水分含量为4-6％后，再在-1-4℃下进行粉碎，得可溶性多糖；
中药药渣来源于中成药生产、原料药生产、中药材加工与炮制、以及含中药的轻化工产品生产等。中药残渣在《工业固体废物名录》中属第15类废物。根据《麻醉药品和精神药品管理条例》(国务院令第442号)以及《麻醉药品和精神药品生产管理办法(试行)》(国食药监安〔2005〕528号)第二十三条规定：生产中产生的具有活性成分的残渣残液，由企业自行销毁并作记录。给生产厂家、社会、环境带来急需解决的难题，即药渣处理问题。
采用桔梗提取后的药渣制备桔梗多糖目前尚未文献报道，本发明为此进行了研究，得到一种从桔梗药渣中获得桔梗多糖的方法，所述方法，步骤如下：
桔梗水提后的残渣100g，加入1000ml碱水(2％NaOH溶液)，煎煮4小时，后静置过夜，分离出上清液，量取滤液100ml，用稀盐酸中和，调节pH至中性，抽滤。将滤液倒入150ml烧杯中，加入适量活性炭粉末，搅拌1.5h后，抽滤即可，所得产物90ml，经鉴定为桔梗多糖。
本发明人对所得多糖进行研究，意外发现，其可以用于口溶膜制剂的制备与生产。将其作为润湿剂，添加到口溶膜剂中，得到的口腔膜剂具有适口性好、溶解速度快、载药量大、口腔粘附性良好的特点。
为此，本发明人在口溶膜剂研究中将有关的植物来源的可溶性多糖作为辅料，加入到难溶性药物制备的口溶膜剂中，可以使药物均匀分布，且大幅度缩短膜剂的溶解时间。
本发明提供的口溶膜剂，服用方便，药物释放迅速，可以令药物作用迅速。本发明示例之中，优选的药物包括，西地那非，酒石酸唑吡坦，其中所述酒石酸唑吡坦适用于偶发性失眠症、暂时性失眠症；他达拉非适用于治疗前列腺良性增生的下尿路症状。
发明内容
基于以上问题，本发明的目的是为了克服上述现有制剂的不足，提供一种处方简洁，制备工艺简单，服用方便，作用迅速的处方及其制备方法。活性成分可选用但不限制于下述药物，如中枢神经以及外周神经类药物、选择性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂。
一种口腔速溶膜剂，其中各组分的重量百分比如下：
其中，所述药物活性成分选自：任何一种可用于口溶膜剂的药物API，其中优选中枢神经以及外周神经类药物、和选择性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂，最优选如：他达拉非，唑吡坦及其药用盐，如酒石酸唑吡坦。
其中，所述成膜剂选自：聚环氧乙烷，葡聚糖，羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素等水溶性纤维素类辅料
其中，所述润湿剂选自：十二烷基硫酸钠，聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(HS-15)，植物来源的可溶性多糖。
其中，所述其他成分包括水，无水乙醇，在制备过程中使用到，但所得终产物口腔速溶膜剂中，水和乙醇被干燥除去。
本发明所述润湿剂中，聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯是一种非离子型增溶剂,应用在亲脂性药物的注射剂、乳剂、脂质制剂中。如Vitamins A,D,E and K。其CAS：70142-34-6，分子量963.23，分子式C47H94O19，中文别名:12-羟基硬脂酸-聚乙烯醇共聚物；12-羟基-硬脂酸与α-氢-Ω-羟基聚(氧-1,2-乙烷二甲基)的聚合物。
十二烷基硫酸钠是一种亲水基表面活性剂。
植物来源的可溶性多糖选自任何一种可以适用于本发明的植物多糖，如选自：桔梗多糖，麦芽多糖，香菇多糖，甘草多糖，人参多糖等。
本发明所述润湿剂，优选的是复合润湿剂，选自聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(HS-15)和一种植物来源的可溶性多糖的组合，或十二烷基硫酸钠和一种植物来源的可溶性多糖的组合，两者比例为1:1-1:100(w/w)，其中，植物来源的可溶性多糖选自：桔梗多糖，麦芽多糖，香菇多糖，甘草多糖，人参多糖等，优选的为桔梗多糖，最优选的使按照本发明实施例4的方法制备的桔梗多糖，两者优选的比例见本发明实施例。
本发明进一步提供本发明一种口腔速溶膜剂的制备方法。
本发明所述方法，可以采用热熔挤出、溶剂浇铸或其他工艺制备。
优选的，本发明所述制备方法，步骤如下：
首先配制高分子膜液：将羟甲基纤维素等高分子材料分别按量称取并混合均匀，加入无水乙醇润湿后加入适量纯化水，高速搅拌使其充分溶解。
而后配制含药溶液：将API和润湿剂分别按量称取并混合均匀，加入适量纯化水搅拌均匀后超声一段时间直至溶液均一。
最后将配制完成的膜液和含药溶液混合，搅拌均匀后，低速搅拌至气泡完全消除；膜液在连续性涂布机上刮涂至背衬膜上，烘干，收卷即得。
本发明优选的口腔速溶膜剂，由以下重量比例的组分制备而成：
A液(膜材液)
聚环氧乙烷 1-10g
羟丙基甲基纤维素 1-10g
葡聚糖 0.1-10g
B液(药液)
酒石酸唑吡坦或他达拉非 10-1000mg
HS-15或植物来源的可溶性
多糖或其组合 1-1000mg
以下通过实验数据进一步说明本发明的有益效果
实验一、制剂外观性状评价：
实验结果：可达到膜剂质量要求
实验药物：他达拉非口溶膜剂(实施例3)，酒石酸唑吡坦口溶膜剂(实施例1)
实验结果：均满足口溶膜剂的外观及制备质量要求
实验二、耐折度测试
实验方法：取各口溶膜剂3片，剪裁成2cm×1.5cm大小的膜片，用厚度仪采用五点法测得膜厚并求平均值；按要求选取样品，然后按照规定进行标准环境的状态调节，将口溶膜剂折叠2s，反复多次折叠至其断裂，其折叠次数即为该样品的耐折度结果。
实验药物：他达拉非口溶膜剂(实施例3)，酒石酸唑吡坦口溶膜剂(实施例1)，含有植物来源的可溶性多糖的唑吡坦口溶膜(实施例2)
实验结果：结果表明随着厚度的增加耐折度增加
实验三、溶解时间测定
实验方法：取各口溶膜剂3片，剪裁成2cm×1.5cm大小的膜片，用厚度仪采用五点法测得膜厚并求平均值；将膜片置于装有去离子水100mL的烧杯中，并在37℃水浴加热的情况下记录试样自漂浮于水面至膜剂完全分散的时间。各结果平行测定3次。
实验药物：酒石酸唑吡坦口溶膜剂(实施例1)，含有植物来源的可溶性多糖的唑吡坦口溶膜(实施例2)
实验结果：植物可溶性多糖的加入显著缩短了膜剂的溶解时间。
实验四、含药量测定
实验药物：他达拉非口溶膜剂(实施例3)，酒石酸唑吡坦口溶膜剂(实施例1)，含有植物来源的可溶性多糖的唑吡坦口溶膜剂(实施例2)
实验结果：含量均一、载药量较高
本发明发现，口腔膜剂中加入HS-15具有增溶作用(此前未见在口溶膜剂中加入HS15的报道)。本发明进一步发现，口溶膜剂中加入HS-15的基础上，适量加入本发明实施例4得到的桔梗多糖提取液，可以增加口腔膜剂的溶解速度，同时还可以提高生物利用度，提高载药量，提高耐折度，其中他达拉非口溶膜剂(实施例3)耐折度提高明显。含有植物来源的可溶性多糖的唑吡坦口溶膜(实施例2)溶解度提高明显。
具体实施方式
实施例1：酒石酸唑吡坦口溶膜剂
A液(膜材液)
聚环氧乙烷 2.4g
羟丙基甲基纤维素 1.12g
葡聚糖 0.8g
B液(药液)
酒石酸唑吡坦 700mg
HS-15 70mg
共制成3.5mg/片，200片
将羟甲基纤维素等高分子材料分别按量称取并混合均匀，加入无水乙醇润湿后加入适量纯化水，高速搅拌使其充分溶解配制A液(膜材液)；B液(药液)：将API和润湿剂分别按量称取并混合均匀，加入适量纯化水搅拌均匀后超声一段时间直至溶液均一；最后将配制完成的膜液和药液混合，高速搅拌均匀后，低速搅拌至气泡完全消除；最后除气泡完成的膜液在连续性涂布机上刮涂至背衬膜上，烘干，收卷即得。
实施例2：含有植物来源的可溶性多糖的唑吡坦口溶膜剂
A液(膜材液)
聚环氧乙烷 2.4g
羟丙基甲基纤维素 1.12g
葡聚糖 0.8g
B液(药液)
酒石酸唑吡坦 700mg
HS-15 70mg
桔梗多糖提取液 1g
共制成3.5mg/片，200片
将羟甲基纤维素等高分子材料分别按量称取并混合均匀，加入无水乙醇润湿后加入适量纯化水，高速搅拌使其充分溶解配制A液(膜材液)；B液(药液)：将API和润湿剂等分别按量称取并混合均匀，加入适量纯化水搅拌均匀后超声一段时间直至溶液均一；最后将配制完成的膜液和药液混合，高速搅拌均匀后，低速搅拌至气泡完全消除；最后除气泡完成的膜液在连续性涂布机上刮涂至背衬膜上，烘干，收卷即得。
本实施例中所述桔梗多糖提取液为本发明实施例4中的桔梗多糖提取液。
实施例3：他达拉非口溶膜剂
A液(膜材液)
聚环氧乙烷 2.4g
羟丙基甲基纤维素 1.12g
葡聚糖 0.8g
B液(药液)
他达拉非 1000mg
十二烷基硫酸钠 70mg
桔梗多糖提取液 1g
共制成5mg/片，200片
将羟甲基纤维素等高分子材料分别按量称取并混合均匀，加入无水乙醇润湿后加入适量纯化水，高速搅拌使其充分溶解配制A液(膜材液)；B液(药液)：将API和润湿剂等分别按量称取并混合均匀，加入适量纯化水搅拌均匀后超声一段时间直至溶液均一；最后将配制完成的膜液和药液混合，高速搅拌均匀后，低速搅拌至气泡完全消除；最后除气泡完成的膜液在连续性涂布机上刮涂至背衬膜上，烘干，收卷即得。
本实施例中所述桔梗多糖提取液为本发明实施例4中的桔梗多糖提取液。
实施例4
桔梗水提后的残渣100g，加入1000ml碱水(2％NaOH溶液)，煎煮4小时，后静置过夜，分离出上清液，量取滤液100ml，用稀盐酸中和，调节pH至中性，抽滤。将滤液倒入150ml烧杯中，加入适量活性炭粉末，搅拌1.5h后，抽滤即可，所得产物90ml，为桔梗多糖提取液。
本实施例中所述桔梗水提后的残渣可以来源于工业废料，如工业生产桔梗水提取物后，余下的桔梗残渣可以作为本实施例原料用来提取桔梗多糖。
本发明所得桔梗多糖，可以通过测定糖含量的方法测定桔梗多糖的含量，本发明中所述桔梗多糖其糖含量可以为20％以上，优选50％以上，更优选80％以上，最优选90％以上。
Claims (10)
1.一种口腔速溶膜剂，其中各组分的重量百分比如下：
其中，所述药物活性成分选自：任何一种可用于口溶膜剂的药物API；
其中，所述成膜剂选自：聚环氧乙烷，葡聚糖，羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素；
其中，所述润湿剂选自：十二烷基硫酸钠，聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(HS-15)，植物来源的可溶性多糖。
其中，所述其他成分包括水，无水乙醇。
2.根据权利要求1所述的口腔速溶膜剂，其中所述药物为中枢神经以及外周神经类药物、和选择性5型磷酸二酯酶(PDE5)抑制剂。
3.根据权利要求1所述的口腔速溶膜剂，其中所述药物为他达拉非，酒石酸唑吡坦。
4.根据权利要求1所述的口腔速溶膜剂，其中所述润湿剂中，所述植物来源的可溶性多糖选自任何一种可用于口溶膜剂的植物多糖。
5.根据权利要求1所述的口腔速溶膜剂，其中所述润湿剂中，所述植物来源的可溶性多糖选自：桔梗多糖，麦芽多糖，香菇多糖，甘草多糖，人参多糖。
6.根据权利要求1所述的口腔速溶膜剂，其中所述润湿剂是复合润湿剂，选自聚乙二醇-15羟基硬脂酸酯(HS-15)和一种植物来源的可溶性多糖的组合，或十二烷基硫酸钠和一种植物来源的可溶性多糖的组合，两者比例为1:1-1:100(w/w)，其中，植物来源的可溶性多糖选自：桔梗多糖。
7.根据权利要求1所述的口腔速溶膜剂，其中所述桔梗多糖是按照以下方法制备的：
桔梗水提后的残渣100g，加入1000ml碱水(2％NaOH溶液)，煎煮4小时，后静置过夜，分离出上清液，量取滤液100ml，用稀盐酸中和，调节pH至中性，抽滤。将滤液倒入150ml烧杯中，加入适量活性炭粉末，搅拌1.5h后，抽滤即可，所得产物90ml，为桔梗多糖提取液。
8.根据权利要求1所述的口腔速溶膜剂，由以下重量比例的组分制备而成：
A液(膜材液)
聚环氧乙烷 1-10g
羟丙基甲基纤维素 1-10g
葡聚糖 0.1-10g
B液(药液)
酒石酸唑吡坦或他达拉非 10-1000mg
HS-15或植物来源的可溶性
多糖或其组合 1-1000mg。
9.根据权利要求1所述的口腔速溶膜剂，由以下重量比例的组分制备而成：酒石酸唑吡坦口溶膜剂
A液(膜材液)
聚环氧乙烷 2.4g
羟丙基甲基纤维素 1.12g
葡聚糖 0.8g
B液(药液)
酒石酸唑吡坦 700mg
HS-15 70mg
共制成3.5mg/片，200片
将羟甲基纤维素等高分子材料分别按量称取并混合均匀，加入无水乙醇润湿后加入适量纯化水，高速搅拌使其充分溶解配制A液(膜材液)；B液(药液)：将API和润湿剂分别按量称取并混合均匀，加入适量纯化水搅拌均匀后超声一段时间直至溶液均一；最后将配制完成的膜液和药液混合，高速搅拌均匀后，低速搅拌至气泡完全消除；最后除气泡完成的膜液在连续性涂布机上刮涂至背衬膜上，烘干，收卷即得；
或
含有植物来源的可溶性多糖的唑吡坦口溶膜剂
A液(膜材液)
聚环氧乙烷 2.4g
羟丙基甲基纤维素 1.12g
葡聚糖 0.8g
B液(药液)
酒石酸唑吡坦 700mg
HS-15 70mg
桔梗多糖提取液 1g
共制成3.5mg/片，200片
将羟甲基纤维素等高分子材料分别按量称取并混合均匀，加入无水乙醇润湿后加入适量纯化水，高速搅拌使其充分溶解配制A液(膜材液)；B液(药液)：将API和润湿剂等分别按量称取并混合均匀，加入适量纯化水搅拌均匀后超声一段时间直至溶液均一；最后将配制完成的膜液和药液混合，高速搅拌均匀后，低速搅拌至气泡完全消除；最后除气泡完成的膜液在连续性涂布机上刮涂至背衬膜上，烘干，收卷即得；
或
他达拉非口溶膜剂
A液(膜材液)
聚环氧乙烷 2.4g
羟丙基甲基纤维素 1.12g
葡聚糖 0.8g
B液(药液)
他达拉非 1000mg
十二烷基硫酸钠 70mg
桔梗多糖提取液 1g
共制成5mg/片，200片
将羟甲基纤维素等高分子材料分别按量称取并混合均匀，加入无水乙醇润湿后加入适量纯化水，高速搅拌使其充分溶解配制A液(膜材液)；B液(药液)：将API和润湿剂等分别按量称取并混合均匀，加入适量纯化水搅拌均匀后超声一段时间直至溶液均一；最后将配制完成的膜液和药液混合，高速搅拌均匀后，低速搅拌至气泡完全消除；最后除气泡完成的膜液在连续性涂布机上刮涂至背衬膜上，烘干，收卷即得；
其中，所述桔梗多糖提取液制备方法如下：桔梗水提后的残渣100g，加入1000ml碱水(2％NaOH溶液)，煎煮4小时，后静置过夜，分离出上清液，量取滤液100ml，用稀盐酸中和，调节pH至中性，抽滤。将滤液倒入150ml烧杯中，加入适量活性炭粉末，搅拌1.5h后，抽滤即可，所得产物90ml，为桔梗多糖提取液。
10.一种权利要求1所述的口腔速溶膜剂的制备方法，所述方法，步骤如下：
1)配制高分子膜液：将成魔材料分别按量称取并混合均匀，加入无水乙醇润湿后加入适量纯化水，高速搅拌使其充分溶解；
2)配制含药溶液：将药物和润湿剂分别按量称取并混合均匀，加入适量纯化水搅拌均匀后超声一段时间直至溶液均一；
3)将配制完成的膜液和含药溶液混合，搅拌均匀后，低速搅拌至气泡完全消除；膜液在连续性涂布机上刮涂至背衬膜上，烘干，收卷即得。
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