CN109010324B - 一种西地那非口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

一种西地那非口溶膜剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种西地那非口溶膜剂及其制备方法，所述口溶膜剂包括药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非和/或其药学上可接受的盐，所述水溶性高分子成膜材料为羟丙基纤维素、普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或至少两种的组合。本发明所述口溶膜剂的制备方法为将矫味剂、水溶性高分子成膜材料以及增塑剂在溶剂中混合，再向其中加入药物活性成分，分散得到药物溶液，而后进行成膜处理，得到口溶膜剂。本发明的西地那非口溶膜剂在具有较高载药率的情况下，不会有药物析出，且仍具有良好的机械性能和口感，同时具有较低的吸湿性和良好的脱膜性能。

Description

一种西地那非口溶膜剂及其制备方法
技术领域
本发明属于药物制剂领域，涉及一种口溶膜剂及其制备方法，尤其涉及一种西地那非口溶膜剂及其制备方法。
背景技术
勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是一种常见疾病，目前常用于治疗该疾病的药物为西地那非、他达拉非、伐他那非等。西地那非(Sildenafil)主要用于治疗ED，商品名为
Figure BDA0001783624830000011
它是一种对环磷酸鸟苷(cGMP)特异的5型磷酸二酯酶(PDE5)选择性抑制剂。当发生性刺激时，NO/cGMP通路被激活，西地那非可抑制PDE5，使海绵体内cGMP水平增加，从而使平滑肌松弛，达到迅速勃起。西地那非是目前临床治疗各种类型勃起功能障碍的首选药物。
膜剂系指药物与适宜的成膜材料经加工制成的膜状制剂，供口服或黏膜使用。口腔速溶膜剂具有以下优点：1)体积小、重量轻，方便携带、贮存和运输；2)剂量准确，制备工艺简单，成本较低，性质稳定；3)无需用水送服，置于舌尖即可溶解，可随时随地服用；4)在服用后可快速溶解，释药迅速，且一部分药物可通过黏膜直接进入血液系统，避免首关效应；5)具有良好的顺应性，尤其适合儿童、老年人和具有呕吐症状的吞咽困难患者服用，且放入口中立即溶解，可防止儿童吐药。然而，口腔速溶膜剂因具有体积小、质量轻等特点，故载药量常常较小；形态柔软，并具有一定的吸湿性，脱膜性能不佳。
CN 107468672A公开了一种西地那非口腔速溶膜剂及其制备方法，其原料包括：枸橼酸西地那非、高分子成膜材料、辅料。辅料包括掩味剂、增塑剂、促渗剂。以氯化钠作为特殊掩味剂完全掩盖枸橼酸西地那非不良口感，加入促渗剂后枸橼酸西地那非透过动物口腔黏膜的速率明显增加。该剂型的特点是崩解迅速，无需水送服且服药顺应性好，生产能耗少，成本低，效率高，但需要进一步提高膜剂的载药量。
CN 103989661A公开了一种西地那非口腔速溶膜剂及其制备方法，该申请采用聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物作为成膜材料，占膜干重的60％左右，药物活性成分则占膜干重的15％左右。根据其描述，运用该专利方法所制得膜剂的含药量只有6.25mg/片，而西地那非普通片的成人正常服用剂量为50mg，远远高于该专利中膜剂的含药量。运用该专利的处方组成，想要达到普通片的剂量，必然需要增加膜剂的厚度或增大膜剂的面积。而厚度的增加会导致其在口中崩解变慢，面积的增大会降低患者依从性，故仍需进一步提高膜剂的载药量。
CN 104586820A公开了一种具有高载药量的口腔速溶薄膜组合物，该发明采用明胶作为成膜材料，所制得的膜剂的载药率可达到40％-80％，但是明胶这种材料容易滋生细菌，而药典中对于膜剂具有微生物限度的考察，要保证在限度之内，必然对制备工艺有更高的要求，增加了生产的难度。
CN 106822057A公开了一种奥拉西坦口腔分散膜剂，采用复合成膜材料、增塑剂、填充剂等物料制得，该口腔分散膜剂在口腔内用少量唾液即可溶解，不需用水送服，用药方便，且在舌上粘附后不易吐出，而且通过粘膜吸收避免了首过消除效应，提高了生物利用度，降低了药物副作用，但膜剂的载药量不高，且脱膜性能和机械性能都有待提高。
综上，开发出一种具有高载药量、良好机械性能和脱膜性能且具有高药物溶出度的口溶膜剂是很有必要的。
发明内容
针对现有技术存在的问题，本发明的目的在于提供一种口溶膜剂及其制备方法，尤其是提供一种西地那非口溶膜剂及其制备方法。
为达到此发明目的，本发明采用以下技术方案：
一方面，本发明提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非和/或其药学上可接受的盐，所述水溶性高分子成膜材料为羟丙基纤维素、普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素或聚乙烯吡咯烷酮中的任意一种或至少两种的组合。
该口溶膜剂可使膜剂在具有较高载药率的情况下，不会有药物析出，且仍具有良好的机械性能和口感，同时，其可降低膜剂的吸湿性能，以保证降低膜剂表面的黏性，从而提高膜剂的脱膜性。
优选地，所述水溶性高分子成膜材料为羟丙基纤维素和普鲁兰多糖的组合物。普鲁兰多糖单独使用可制备出柔韧性很好的膜剂，但涂布后无法保持原状，会向中部回缩，无法保证膜剂的均匀度。且用普鲁兰多糖制备的膜剂表面较黏，脱膜性不好，在脱膜过程中，会造成膜剂拉伸，从而影响到分割剂量，羟丙基纤维素单独成膜时载药率很低，当药物含量很高时，会影响到膜剂的机械性能，使其变硬变脆，不利于膜剂的生产和包装。
优选地，所述羟丙基纤维素和普鲁兰多糖的质量比为3:1～1:3，例如，3:1、2.6:1、2.4:1、2:1、1.8:1、1.4:1、1:1、1:1.2、1:1.6、1:2、1:2.4、1:2.6或1:3，优选2:1。
在本发明中，将羟丙基纤维素和普鲁兰多糖以一定比例混合，可得到在高载药量条件下机械性能良好的膜剂，且降低其黏性和吸湿性，改善脱膜性，并且可以保证膜剂的稳定性，无药物析出，而如果羟丙基纤维素和普鲁兰多糖的质量比过高或过低均会对膜剂的外观、机械性能以及稳定性产生影响。
优选地，所述羟丙基纤维素的分子量为40000～80000，例如，40000、43000、46000、50000、52000、57000、60000、64000、68000、70000、73000、76000或80000。
优选地，所述普鲁兰多糖的分子量为100000～300000，例如，100000、120000、150000、180000、200000、230000、250000、280000或300000。
优选地，所述水溶性高分子成膜材料重量占所述口溶膜剂干重的10％～20％，例如，10％、12％、14％、16％、18％或20％。
在本发明中，所述枸橼酸西地那非或其药学上可接受的盐的粒径小于25μm，例如，0.9μm、1.7μm、3.2μm、5.7μm、10.5μm、15.5μm或20.8μm，优选1.7～5.7μm。例如，在一些实施例中，使用的枸橼酸西地那非经气流粉碎，测得粒径为D10为1.7μm，D50为3.2μm，D90为5.7μm。
本发明所述粒径范围可保证药物在高分子溶液中的溶解度，且在涂膜烘干后，药物不会有结晶析出，可保证膜剂的含量均匀度，同时可保证膜剂表面光滑，没有砂砾感。
优选地，所述枸橼酸西地那非或其药学上可接受的盐的重量占所述口溶膜剂干重的50％～70％，例如，50％、53％、55％、58％、60％、63％、65％、68％或70％。
在本发明中，所述增塑剂包括PEG400、PEG600、甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯或邻苯二甲酸二丁酯中的任意一种或至少两种的组合，优选甘油。
优选地，所述增塑剂的重量占所述口溶膜剂干重的5％～10％，例如，5％、6％、7％、8％、9％或10％。
在本发明中，所述矫味剂包括蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、橙皮苷、麦芽糊精、香精、甜味增强剂或氯化钠中的任意一种或至少两种的组合，优选三氯蔗糖、香精和氯化钠的组合物。
优选地，所述三氯蔗糖、香精和氯化钠三者的质量比为3～6:2～4:1.5～3，例如，3:2:1.5、3:3:2、3:4:3、4:2:3、4:3:1.5、4:4:3、5:2:3、5:3:3、5:4:2、6:3:2、6:4:1.5或6:2:3，优选6:3:2。
优选地，所述矫味剂的重量占所述口溶膜剂干重的15％～25％，例如，15％、18％、20％、22％、24％或25％。
另一方面，本发明还提供一种如上所述的口溶膜剂的制备方法，包括以下步骤：
将矫味剂、水溶性高分子成膜材料以及增塑剂在溶剂中混合，得到混合溶液，向其中加入药物活性成分，分散得到药物溶液，而后进行成膜处理，得到所述口溶膜剂。
优选地，所述溶剂为纯水或纯水与乙醇的组合物。
因普鲁兰多糖不溶于乙醇，其在乙醇中无法形成均匀的高分子溶液，同时，羟丙基纤维素在乙醇中溶解会导致膜剂烘干后产生斑点，而用纯水做溶剂不会存在这样的问题。
在本发明的制备方法中，所述将矫味剂、水溶性高分子成膜材料以及增塑剂在溶剂中混合通过以下方法实现：
(1)将矫味剂加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；
(2)向步骤(1)得到的矫味剂溶液中加入水溶性高分子成膜材料，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；
(3)向步骤(2)得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入增塑剂，搅拌，得到混合溶液。
优选地，步骤(3)所述搅拌的速率为10-30转/分，例如10转/分、13转/分、15转/分、18转/分、20转/分、22转/分、24转/分、26转/分、28转/分或30转/分。在本发明中，该步骤的搅拌速度不能过快以免产生气泡，而影响口溶膜剂的外观以及性能。
优选地，步骤(3)所述搅拌的时间为2-5小时，例如2小时、2.3小时、2.5小时、2.8小时、3小时、3.3小时、3.5小时、3.8小时、4小时、4.5小时、4.8小时或5小时。
在本发明中，所述药物溶液的固液比为1:1～1:4，例如，1:1、1:2、1:3、1:4，优选1:2～1:3。固液比较高时，药液粘度增加，会产生无法去除的气泡，且涂膜时无法保证均匀度，而固液比较低时，药液粘度很低，无法保证药液不流到别的地方，同时也无法保证膜剂的厚度均匀，只有当药物溶液的固液比为1:1～1:4时，才能使膜剂具有较合适的厚度，且不会产生气泡。
所述成膜处理的方法为：用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料上，烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
优选地，所述背衬材料为PE膜、PET膜或PP膜。
优选地，所述烘干的温度为25～60℃，例如，25℃、30℃、35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或60℃，优选40℃。
作为本发明的优选技术方案，所述制备方法具体包括以下步骤：
(1)将矫味剂加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；
(2)向步骤(1)得到的矫味剂溶液中加入水溶性高分子成膜材料，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；
(3)向步骤(2)得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入增塑剂，搅拌2-5小时，得到混合溶液；
(4)向步骤(3)得到的混合溶液中加入药物活性成分，分散得到药物溶液；
(5)用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料上，在25～60℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
本发明提供的西地那非口溶膜剂在具有较高载药率的情况下，不会有药物析出，且仍具有良好的机械性能和口感，同时，具有较低的吸湿性和黏性，从而具有良好的脱膜性能，且大大降低了膜剂的崩解时间，将崩解时限应控制在30s内。
附图说明
图1为对比例1制得的口溶膜剂与实施例7a制得的口溶膜剂的溶出曲线对比图；
图2为对比例2制得的口溶膜剂的回缩现象图；
图3为对比例3制得的口溶膜剂的外观图；
图4为实施例7a制得的口溶膜剂的外观图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
实施例1
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述水溶性高分子成膜材料为羟丙基纤维素。
其制备方法包括以下步骤：
将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；向得到的矫味剂溶液中加入羟丙基纤维素，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；向得到的混合溶液中加入枸橼酸西地那非，分散得到药物溶液；用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
成分 质量百分数 质量/g
羟丙基纤维素 12％ 0.600
三氯蔗糖 12％ 0.600
香精 6％ 0.300
氯化钠 4％ 0.200
甘油 6％ 0.300
API(气流粉碎) 60％ 3.000
纯水 15mL
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，柔软，不易脱膜，膜剂边缘有药物结晶析出。
实施例2
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述水溶性高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素。
其制备方法包括以下步骤：
将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；向得到的矫味剂溶液中加入羟丙基甲基纤维素，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；向得到的混合溶液中加入枸橼酸西地那非，分散得到药物溶液；用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
成分 质量百分数 质量/g
羟丙基甲基纤维素 12％ 0.600
三氯蔗糖 12％ 0.600
香精 6％ 0.300
氯化钠 4％ 0.200
甘油 6％ 0.300
API(气流粉碎) 60％ 3.000
纯水 15mL
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，脆性较强，脱膜性较好，膜剂表面有大量药物结晶析出。
实施例3
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述水溶性高分子成膜材料为聚乙烯吡咯烷酮。
其制备方法包括以下步骤：
将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；向得到的矫味剂溶液中加入聚乙烯吡咯烷酮，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；向得到的混合溶液中加入枸橼酸西地那非，分散得到药物溶液；用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
成分 质量百分数 质量/g
聚乙烯吡咯烷酮 12％ 0.600
三氯蔗糖 12％ 0.600
香精 6％ 0.300
氯化钠 4％ 0.200
甘油 6％ 0.300
API(气流粉碎) 60％ 3.000
纯水 15mL
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，柔软，易脱膜，膜剂表面有大量药物结晶析出。
实施例4
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述水溶性高分子成膜材料为普鲁兰多糖。
其制备方法包括以下步骤：
将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；向得到的矫味剂溶液中加入普鲁兰多糖，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；向得到的混合溶液中加入枸橼酸西地那非，分散得到药物溶液；用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
成分 质量百分数 质量/g
普鲁兰多糖 12％ 0.600
三氯蔗糖 12％ 0.600
香精 6％ 0.300
氯化钠 4％ 0.200
甘油 6％ 0.300
API(气流粉碎) 60％ 3.000
纯水 15mL
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，极其柔软，拉伸性强，无药物析出但难以脱膜。
实施例5
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述水溶性高分子成膜材料为羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素的组合。
其制备方法包括以下步骤：
将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；向得到的矫味剂溶液中加入羟丙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；向得到的混合溶液中加入枸橼酸西地那非，分散得到药物溶液；用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
成分 质量百分数 质量/g
羟丙基纤维素 8％ 0.400
羟丙基甲基纤维素 4％ 0.200
三氯蔗糖 12％ 0.600
香精 6％ 0.300
氯化钠 4％ 0.200
甘油 6％ 0.300
API(气流粉碎) 60％ 3.000
纯水 15mL
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，脆性较强，较易脱膜，但膜剂表面有大量药物结晶析出。
实施例6
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述水溶性高分子成膜材料为羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮中的组合。
其制备方法包括以下步骤：
将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；向得到的矫味剂溶液中加入羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；向得到的混合溶液中加入枸橼酸西地那非，分散得到药物溶液；用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
成分 质量百分数 质量/g
羟丙基纤维素 8％ 0.400
聚乙烯吡咯烷酮 4％ 0.200
三氯蔗糖 12％ 0.600
香精 6％ 0.300
氯化钠 4％ 0.200
甘油 6％ 0.300
API(气流粉碎) 60％ 3.000
纯水 15mL
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，较柔软，较易脱膜，但膜剂表面有大量药物结晶析出。
实施例7a-7e
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述水溶性高分子成膜材料为羟丙基纤维素和普鲁兰多糖的组合，并对比不同配比对口溶膜性质的影响。
其制备方法包括以下步骤：
将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；向得到的矫味剂溶液中加入羟丙基纤维素和普鲁兰多糖，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；向得到的混合溶液中加入枸橼酸西地那非，分散得到药物溶液；用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
Figure BDA0001783624830000141
实施例7a-7c制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，柔软，易脱膜，且膜剂表面均匀，无药物结晶析出。实施例7d制得的口溶膜剂外观为白色，僵硬，易脱膜，易碎，无药物结晶析出，实施例7e制得的口溶膜剂外观为白色，不易脱膜，无药物结晶析出。
实施例8
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述水溶性高分子成膜材料为羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的组合。
其制备方法包括以下步骤：
将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；向得到的矫味剂溶液中加入羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；向得到的混合溶液中加入枸橼酸西地那非，分散得到药物溶液；用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
成分 质量百分数 质量/g
羟丙基甲基纤维素 8％ 0.400
聚乙烯吡咯烷酮 4％ 0.200
三氯蔗糖 12％ 0.600
香精 6％ 0.300
氯化钠 4％ 0.200
甘油 6％ 0.300
API(气流粉碎) 60％ 3.000
纯水 15mL
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，脆性强，易脱膜，但膜剂表面有大量药物结晶析出。
实施例9
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述水溶性高分子成膜材料为普鲁兰多糖和羟丙基甲基纤维素的组合。
其制备方法包括以下步骤：
将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；向得到的矫味剂溶液中加入羟丙基甲基纤维素和普鲁兰多糖，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；向得到的混合溶液中加入枸橼酸西地那非，分散得到药物溶液；用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
成分 质量百分数 质量/g
羟丙基甲基纤维素 8％ 0.400
普鲁兰多糖 4％ 0.200
三氯蔗糖 12％ 0.600
香精 6％ 0.300
氯化钠 4％ 0.200
甘油 6％ 0.300
API(气流粉碎) 60％ 3.000
纯水 15mL
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，柔软度不高，易脱膜，膜剂边缘有药物结晶析出。
实施例10
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述水溶性高分子成膜材料为普鲁兰多糖和聚乙烯吡咯烷酮的组合。
其制备方法包括以下步骤：
将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；向得到的矫味剂溶液中加入聚乙烯吡咯烷酮和普鲁兰多糖，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；向得到的混合溶液中加入枸橼酸西地那非，分散得到药物溶液；用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
成分 质量百分数 质量/g
聚乙烯吡咯烷酮 8％ 0.400
普鲁兰多糖 4％ 0.200
三氯蔗糖 12％ 0.600
香精 6％ 0.300
氯化钠 4％ 0.200
甘油 6％ 0.300
API(气流粉碎) 60％ 3.000
纯水 15mL
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，柔软，易脱膜，但膜剂边缘有药物结晶析出。
实施例11
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述水溶性高分子成膜材料为羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的组合。
其制备方法包括以下步骤：
将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；向得到的矫味剂溶液中加入羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和羟丙基甲基纤维素，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；向得到的混合溶液中加入枸橼酸西地那非，分散得到药物溶液；用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
Figure BDA0001783624830000181
Figure BDA0001783624830000191
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，脆性较强，易脱膜，膜剂表面有大量药物结晶析出。
实施例12
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述水溶性高分子成膜材料为羟丙基纤维素、普鲁兰多糖和羟丙基甲基纤维素的组合。
其制备方法包括以下步骤：
将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；向得到的矫味剂溶液中加入羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素和普鲁兰多糖，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；向得到的混合溶液中加入枸橼酸西地那非，分散得到药物溶液；用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
Figure BDA0001783624830000192
Figure BDA0001783624830000201
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，较柔软，易脱膜，膜剂表面有大量药物结晶析出。
实施例13
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述水溶性高分子成膜材料为普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮的组合。
其制备方法包括以下步骤：
将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；向得到的矫味剂溶液中加入羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和普鲁兰多糖，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；向得到的混合溶液中加入枸橼酸西地那非，分散得到药物溶液；用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
Figure BDA0001783624830000202
Figure BDA0001783624830000211
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，柔软，较易脱膜，膜剂表面有大量药物结晶析出。
实施例14
本实施例提供一种口溶膜剂，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非，所述水溶性高分子成膜材料为羟丙基纤维素、普鲁兰多糖和聚乙烯吡咯烷酮的组合。
其制备方法包括以下步骤：
将三氯蔗糖、香精和氯化钠依次加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；向得到的矫味剂溶液中加入羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮和普鲁兰多糖，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；向得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入甘油，搅拌2小时，得到混合溶液；向得到的混合溶液中加入枸橼酸西地那非，分散得到药物溶液；用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料PE膜上，在40℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
Figure BDA0001783624830000212
Figure BDA0001783624830000221
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，柔软，较易脱膜，膜剂边缘有药物结晶析出。
将实施例1-14的结果汇总如下表，其中：
折断次数：1表示折叠1次断裂；2表示折叠2次断裂；3表示折叠≥3次断裂。
脱膜性：1表示无法脱模；2表示不易脱膜但可以；3表示易脱膜。
药物析出情况：1表示膜表面有药物大面积析出；2表示膜边缘有药物析出；3表示无药物析出。
Figure BDA0001783624830000222
Figure BDA0001783624830000231
由结果可知，当羟丙基纤维素和普鲁兰多糖以一定的比例联用时，可得到具有高载药率的膜剂，保证无药物结晶析出，且具有良好的机械性能和脱膜性能。
实施例15
本实施例在实施例7的基础上，仅改变药物粒径，考察药物粒径对其在膜剂中的结晶析出是否具有直接影响。对药物活性成分进行过筛网处理或气流粉碎处理，制备所述口溶膜剂，观察膜剂是否有药物结晶析出，结果如下表所示：
Figure BDA0001783624830000232
由结果可知，药物粒径对其在膜剂中的结晶析出具有直接影响，当粒径大于等于25μm时，膜剂表面有大量药物结晶析出；当粒径小于25μm且大于5.7μm时，膜剂边缘有少许药物结晶析出；当粒径小于等于5.7μm且大于等于1.7μm时，膜剂表面以及边缘均无药物结晶析出。
实施例16
本实施在实施例7的基础上，仅改变羟丙基纤维素与普鲁兰多糖占膜剂的质量百分数，制备所述口溶膜剂。
处方组成如下：
Figure BDA0001783624830000233
Figure BDA0001783624830000241
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，柔软，易脱膜，且膜剂表面均匀，无药物结晶析出。
实施例17
本实施在实施例7的基础上，仅改变羟丙基纤维素与普鲁兰多糖占膜剂的质量百分数，制备所述口溶膜剂。
处方组成如下：
成分 质量百分数 质量/g
羟丙基纤维素 14.3％ 0.800
普鲁兰多糖 7.1％ 0.400
三氯蔗糖 10.7％ 0.600
香精 5.4％ 0.300
氯化钠 3.6％ 0.200
甘油 5.4％ 0.300
API(气流粉碎) 53.6％ 3.000
纯水 15mL
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，柔软，易脱膜，且膜剂表面均匀，无药物结晶析出。
实施例18
本实施在实施例7的基础上，仅改变羟丙基纤维素与普鲁兰多糖占膜剂的质量百分数，制备所述口溶膜剂。
处方组成如下：
成分 质量百分数 质量/g
羟丙基纤维素 16.9％ 1.000
普鲁兰多糖 8.5％ 0.500
三氯蔗糖 10.2％ 0.600
香精 5.1％ 0.300
氯化钠 3.4％ 0.200
甘油 5.1％ 0.300
API(气流粉碎) 50.8％ 3.000
纯水 15mL
制得的口溶膜剂外观为半透明至白色，柔软，易脱膜，且膜剂表面均匀，无药物结晶析出。
实施例19
本实施例对上述实施例进行崩解时间测试，考察水溶性高分子成膜材料占膜剂的质量百分数对膜剂的崩解时间是否有直接影响。崩解时间测定方法具体如下：采用崩解测试仪，将膜剂样品剪成1cm2大小，放入自制网筛中，网筛孔径为1.4mm，使样品在1L水中每分钟升降29-32次，记录样品完全通过该孔径筛网所需要的时间(n＝3)，结果如下表所示。
Figure BDA0001783624830000251
Figure BDA0001783624830000261
由上述实验结果可以看出，水溶性高分子成膜材料采用羟丙基纤维素和普鲁兰多糖联用时，膜剂具有良好的机械性能和脱膜性能；药物经气流粉碎，使得膜剂在保持高载药率时无药物结晶析出；水溶性高分子成膜材料占膜剂的质量百分数不应过大，此时膜剂具有较短的崩解时间。
对比例1
本实施例按照专利WO2012108738的方法制备口溶膜剂，并对此处制得的膜剂和实施例7制得的膜剂进行溶出实验比较。
其制备方法包括以下步骤：
将增塑剂、添加剂、甜味剂、表面活性剂和分散剂依次添加到纯化水中，通过搅拌溶解；向得到的混合溶液中添加西地那非游离碱，然后使用匀浆器以10000rpm速度进行匀浆；再向其中添加聚合物，再次匀浆得到聚合物溶液；对得到的聚合物溶液真空脱气处理，将其涂布在PE膜上，80℃以下干燥，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
Figure BDA0001783624830000262
Figure BDA0001783624830000271
将实施例7和对比例1所制得的膜剂进行溶出实验，方法为桨法，转速为50rpm，介质为37℃的PH6.8的磷酸盐缓冲液，得到的溶出结果如图1所示，由此可见，将西地那非制成游离碱后降低了药物的吸收。
对比例2
本实施例按照专利WO2013085224的方法制备口溶膜剂，并观察此处制得的膜剂在烘干过程中是否产生回缩现象。
其制备方法包括以下步骤：
将4.5g氢氧化钠溶于55mL纯水中，将21.0g枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm，5min)，然后将支链淀粉、羟丙基豌豆淀粉、增稠剂加入，使其处方总重量达45g，并通过3000rpm均质器搅拌30min使其完全溶解，室温静置24h，使用薄膜包衣设备，将以上溶液在不锈钢磨具中铸型，80℃干燥，分离，得到所述口溶膜剂。
对制得的口溶膜剂在烘干过程中进行观察，可见产生回缩现象，如图2所示，导致无法精确控制该膜剂的药物均匀度及其厚度。
对比例3
本实施例按照专利WO2013129889的方法制备口溶膜剂，并观察此处制得的膜剂的外观。
其制备方法包括以下步骤：
将处方成分依次加入到溶剂中，并通过均质器搅拌使其完全溶解，得到均匀混合溶液，将以上溶液在不锈钢磨具中铸型，80℃干燥，分离，得到所述口溶膜剂。
处方组成如下：
成分 质量百分数
枸橼酸西地那非 66.93
丙二醇 1.41
聚山梨酯20 2.82
巧克力香料 1.01
牙霉菌糖 19.12
氢氧化钠 2.00
氧化镁 3.00
总固体含量 100
使用的溶剂的比例 1.2
组合物的pH 4.75
对制得的口溶膜剂的外观进行观察，膜剂表面粗糙不平，如图3所示，而实施例7a制得的口溶膜剂的表面很光滑，不产生回缩现象，如图4所示。
本发明通过上述实施例来说明本发明的西地那非口溶膜剂及其制备方法，但本发明并不局限于上述实施例，即不意味着本发明必须依赖上述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明所选用原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (23)

1.一种口溶膜剂，其特征在于，所述口溶膜剂包括以下组分：药物活性成分、水溶性高分子成膜材料、增塑剂和矫味剂，所述药物活性成分为枸橼酸西地那非和/或其药学上可接受的盐；
所述水溶性高分子成膜材料为羟丙基纤维素和普鲁兰多糖的组合物；
所述羟丙基纤维素和普鲁兰多糖的质量比为3:1～1:3；
所述羟丙基纤维素的分子量为40000～80000；
所述普鲁兰多糖的分子量为100000～300000；
所述水溶性高分子成膜材料重量占所述口溶膜剂干重的10％～20％；
所述枸橼酸西地那非或其药学上可接受的盐的粒径为1.7～5.7μm。
2.根据权利要求1所述的口溶膜剂，其特征在于，所述羟丙基纤维素和普鲁兰多糖的质量比为2:1。
3.根据权利要求1所述的口溶膜剂，其特征在于，所述枸橼酸西地那非或其药学上可接受的盐的重量占所述口溶膜剂干重的50％～70％。
4.如权利要求1所述的口溶膜剂，其特征在于，所述增塑剂包括PEG400、PEG600、甘油、丙二醇、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯或邻苯二甲酸二丁酯中的任意一种或至少两种的组合。
5.如权利要求1所述的口溶膜剂，其特征在于，所述增塑剂为甘油。
6.如权利要求1所述的口溶膜剂，其特征在于，所述增塑剂的重量占所述口溶膜剂干重的5％～10％。
7.如权利要求1所述的口溶膜剂，其特征在于，所述矫味剂包括蔗糖、三氯蔗糖、阿斯巴甜、甜菊苷、橙皮苷、麦芽糊精、香精、甜味增强剂或氯化钠中的任意一种或至少两种的组合。
8.如权利要求1所述的口溶膜剂，其特征在于，所述矫味剂为三氯蔗糖、香精和氯化钠的组合物。
9.如权利要求8所述的口溶膜剂，其特征在于，所述三氯蔗糖、香精和氯化钠三者的质量比为3～6:2～4:1.5～3。
10.如权利要求9所述的口溶膜剂，其特征在于，所述三氯蔗糖、香精和氯化钠三者的质量比为6:3:2。
11.如权利要求1所述的口溶膜剂，其特征在于，所述矫味剂的重量占所述口溶膜剂干重的15％～25％。
12.一种如权利要求1-11中任一项所述的口溶膜剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将矫味剂、水溶性高分子成膜材料以及增塑剂在溶剂中混合，得到混合溶液，向其中加入药物活性成分，分散得到药物溶液，而后进行成膜处理，得到所述口溶膜剂。
13.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述溶剂为纯水或纯水与乙醇的组合物。
14.如权利要求12或13所述的制备方法，其特征在于，所述将矫味剂、水溶性高分子成膜材料以及增塑剂在溶剂中混合通过以下方法实现：
(1)将矫味剂加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；
(2)向步骤(1)得到的矫味剂溶液中加入水溶性高分子成膜材料，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；
(3)向步骤(2)得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入增塑剂，搅拌，得到混合溶液。
15.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述搅拌的速率为10-30转/分钟。
16.如权利要求14所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)所述搅拌的时间为2-5小时。
17.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述药物溶液的固液比为1:1～1:4。
18.如权利要求17所述的制备方法，其特征在于，所述药物溶液的固液比为1:2～1:3。
19.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，所述成膜处理的方法为：用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料上，烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
20.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述背衬材料为PE膜、PET膜或PP膜。
21.如权利要求19所述的制备方法，其特征在于，所述烘干的温度为25～60℃。
22.如权利要求21所述的制备方法，其特征在于，所述烘干的温度为40℃。
23.如权利要求12所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)将矫味剂加入到溶剂中，搅拌得到矫味剂溶液；
(2)向步骤(1)得到的矫味剂溶液中加入水溶性高分子成膜材料，搅拌得到均匀的水溶性高分子成膜材料溶液；
(3)向步骤(2)得到的水溶性高分子成膜材料溶液中加入增塑剂，搅拌2-5小时，得到混合溶液；
(4)向步骤(3)得到的混合溶液中加入药物活性成分，分散得到药物溶液；
(5)用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在平整的背衬材料上，在25～60℃下烘干，脱膜，得到所述口溶膜剂。
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