CN116172984B - 一种溴吡斯的明口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种溴吡斯的明口溶膜剂及其制备方法。具体地，按质量份计算，口溶膜剂包括：溴吡斯的明35‑70份、成膜剂10‑30份、增塑剂5‑12份，其中，所述成膜剂为羟丙基纤维素和几丁聚糖或其衍生物的组合，几丁聚糖或其衍生物选自下组：几丁聚糖、羧甲基几丁聚糖、或其组合。本发明的口溶膜剂具备服药方便、崩解时间短、脱膜性优异、口感优异、无药物析出且机械性能优异的优势，以满足患者需要。

Description

一种溴吡斯的明口溶膜剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂领域，尤其涉及一种溴吡斯的明口溶膜剂及其制备方法。

背景技术

胆碱酯酶抑制剂溴吡斯的明是一种用于治疗重症肌无力，也可用于治疗手术后腹气胀和尿潴留的药物。目前，临床上溴吡斯的明制剂常用的剂型有注射剂、糖浆剂和糖衣片三种。在上述三种剂型中，注射剂剂型，不仅会由于注射疼痛导致患者顺应性降低，更重要的是在发病时不能及时用药，此外溴吡斯的明的注射剂剂型也不宜长期使用；糖浆剂则易产生微生物，使糖浆剂变质，同时在贮藏和运输过程中由于外界条件的变化而产生沉淀，导致杂质的产生；糖衣片则存在崩解缓慢甚至崩解超时的问题，其药物溶出慢。

于是，溴吡斯的明缓释片及口崩片应运而生。专利号为CN102258496B的专利提供了一种溴吡斯的明缓释片剂，在片芯中加入32wt%以上的分子量在57万以上的羟丙甲纤维素来成膜，使得缓释片保持平稳的有效释放速度，保持长时间的有效血药浓度；专利号为CN102309460B的专利提供了一种溴吡斯的明掩味口腔崩解片，加入微晶纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮等来达到成膜和崩解的作用，不影响崩解时限的同时能够不同程度掩蔽药物苦味。

虽然缓释片对片剂的崩解效果有一定提高，但是，仍然需要饮水并借助吞咽动作完成服药，给老人、儿童和有吞咽困难患者造成不便，不能解决重症肌无力发病时或吞咽能力差的患者的用药问题，而且片剂在口腔内崩解后存在砂砾感，口感差的同时进一步增加了吞咽难度。

因此，急需一种溴吡斯的明的新型制剂，具备服药方便、脱膜性优异、无药物析出且机械性能优异的优势，以满足患者需要。

发明内容

为解决上述问题，本发明的第一方面，提供了一种溴吡斯的明口溶膜剂，按质量份计，所述溴吡斯的明口溶膜剂包括：

溴吡斯的明 35-70份；

成膜剂 10-30份；和

增塑剂 5-12份；

其中，所述成膜剂为(a)第一成膜剂和(b)第二成膜剂的组合，其中，第一成膜剂为羟丙基纤维素，并且所述羟丙基纤维素在20℃下的粘度为100-500 mPa·s；第二成膜剂选自下组：几丁聚糖、羧甲基几丁聚糖、或其组合，并且第二成膜剂的平均分子量为6000-20000；

第一成膜剂和第二成膜剂的质量比为5:1-1:1。

在另一优选例中，按质量份计，所述溴吡斯的明口溶膜剂包括：

溴吡斯的明 35-60份，例如40、45、50、55、60份；

成膜剂 10-25份，例如10、12、15、18、20、22、25份；和

增塑剂 5-12份，例如6、7、8、9、10、11、12份。

在另一优选例中，所述溴吡斯的明口溶膜剂还包括矫味剂。

在另一优选例中，按质量份计，所述溴吡斯的明口溶膜剂包括矫味剂20-35份，例如22、25、27、30、33、35份。

在另一优选例中，按质量份计，所述溴吡斯的明口溶膜剂包括：溴吡斯的明38-42份或47-56份或55-67份、成膜剂13-26.5份、增塑剂5-12份和矫味剂20-35份。

在另一优选例中，按质量份计，所述溴吡斯的明口溶膜剂包括：溴吡斯的明38.7-41.5份或48.2-50.9份或57.8-63.6份、成膜剂13-26.5份、增塑剂5-10份和矫味剂20-35份。

在另一优选例中，所述溴吡斯的明口溶膜剂中，溴吡斯的明、成膜剂、增塑剂和矫味剂的重量之和占口溶膜剂总重量的90wt%-100wt%。

在另一优选例中，所述第一成膜剂和第一成膜剂的质量比为2:1-3:1或4.5:1-5:1，例如3:1、2:1，更优选2:1。

在另一优选例中，所述羟丙基纤维素在20℃下的粘度为150-450mPa·s，优选150-400 mPa·s。

在另一优选例中，所述第二成膜剂的平均分子量为7000-15000，例如8000、9000、10000、12000。

在另一优选例中，所述第二成膜剂为羧甲基几丁聚糖。

在另一优选例中，羧甲基几丁聚糖的CAS号为83512-85-0。

在另一优选例中，增塑剂选自聚乙二醇、C3-C8的多元醇、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯的一种或多种。

在另一优选例中，所述聚乙二醇的分子量为200-800，例如400或600。

在另一优选例中，所述C3-C8的多元醇选自丙二醇、甘油、丁二醇、丁三醇、戊二醇、己二醇、葡萄糖醇。

优选的，增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇、葡萄糖醇的一种或多种。

进一步优选的，增塑剂选自聚乙二醇、甘油、丙二醇的一种或多种。

更进一步优选的，增塑剂为甘油。

在另一优选例中，所述矫味剂选自蔗糖、三氯蔗糖、天门冬酰苯丙胺酸甲酯、甜菊苷、橙皮苷、氯化钠、枸橼酸钠、麦芽糊精、香精的一种或多种。

优选的，矫味剂选自蔗糖、三氯蔗糖、天门冬酰苯丙胺酸甲酯、甜菊苷、橙皮苷、氯化钠、枸橼酸钠、麦芽糊精、香精的至少两种。

更为优选的，矫味剂为三氯蔗糖、香精和枸橼酸钠的混合物。

在另一优选例中，所述三氯蔗糖、香精和枸橼酸钠的质量比为(3-8)：(1-5)：(1-5)，优选(5-8)：(1-5)：(1-5)，优选(5-8)：(1-3)：(1-3)，更优选(6-8)：(1-3)：(1-2)。

在另一优选例中，所述矫味剂中，三氯蔗糖和香精的质量比为(1.6-2.2)：1，三氯蔗糖和枸橼酸钠的质量比为(2.8-3.5)：1。

在另一优选例中，所述口溶膜剂包括选自下组的一个或多个特征：

(1)折叠≥3次后出现裂纹；

(2)药物析出量低于溴吡斯的明口溶膜剂质量的0.5wt%，优选为0.25wt%，更优选为0.1wt%；

(3)崩解时间小于25s；

(4)断裂伸长率3.6-4.8%。

在本发明的第二方面，提供了一种溴吡斯的明口溶膜剂的制备方法，所述方法包括步骤：

（s1）将矫味剂、成膜剂与溴吡斯的明与水混合，得到药物溶液；

（s2）将步骤（s1）得到的药物溶液涂布在背衬材料上，烘干脱膜得到所述溴吡斯的明口溶膜剂。

在另一优选例中，所述方法包括步骤：

(1)矫味剂溶液的制备：在水中加入矫味剂，搅拌，得矫味剂溶液；

(2)高分子材料混合液的制备：向矫味剂溶液中加入成膜剂，搅拌，继续加入增塑剂，得到高分子材料混合液；

(3)药物溶液的制备：向高分子材料混合液中加入溴吡斯的明，搅拌，得到药物溶液；

(4)将药物溶液涂布在背衬材料上，烘干，脱膜，即得。

在另一优选例中，所述步骤(s2)中涂布的涂膜厚度为100-300μm。

在另一优选例中，所述背衬材料为PE膜、PET膜或PP膜。

在另一优选例中，所述步骤(s2)中烘干的温度为25-60℃。

在本发明的第三方面，提供了一种如本发明第一方面所述的溴吡斯的明口溶膜剂的用途，用于制备一药物，所述药物用于预防和/或治疗（i）重症肌无力；（ii）手术后腹气胀；和/或（iii）尿潴留。

在本发明的第四方面，提供了一种预防和/或治疗(i)重症肌无力；(ii)手术后腹气胀；和/或(iii)尿潴留的方法，所述方法包括向有此需要的对象施加如本发明第一方面所述的溴吡斯的明口溶膜剂。

在另一优选例中，所述的对象为人或非人哺乳动物。

应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。

具体实施方式

本发明人经过广泛而深入的研究，首次开发了一种溴吡斯的明的口溶膜剂，在使用特定的成膜剂组合后，该口溶膜剂可以在25s内快速崩解，机械性能优异，而且还出乎意料地具有优异的口感，可以降低口溶膜剂的吸湿性能，保证口溶膜剂表面的黏性，从而提高口溶膜剂的脱膜性，并且无药物析出。在此基础上完成了本发明。

术语

除非另外定义，否则本文中所用的全部技术与科学术语均具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。

如本文所用，术语“包含”、“包括”、“含有”可互换使用，不仅包括封闭式定义，还包括半封闭、和开放式的定义。

溴吡斯的明

溴吡斯的明的结构式如下式I所示：

式I。

溴吡斯的明的CAS号为101-26-8，属于抗胆碱酯酶药，促进乙酰胆碱在运动神经末梢的释放，从而使得支气管平滑肌、骨骼肌、胃肠道等的肌张力。

口溶膜剂

膜剂指的是成膜材料和药物经加工得到的膜状制剂，供口服或黏膜使用。口溶膜剂具有以下优点：1)体积小、重量轻，方便携带、贮存和运输；2)剂量准确，制备工艺简单，成本较低；3)无需用水送服，置于舌尖即可溶解，可随时随地服用；4)在服用后可快速溶解，释药迅速，且一部分药物可通过黏膜直接进入血液系统，避免首关效应；5)具有良好的顺应性，尤其适合儿童、老年人和具有呕吐症状的吞咽困难患者服用。

口溶膜剂与口腔崩解剂不同，口腔崩解剂是指不需用水或需用少量水，无需咀嚼，置于舌面，遇唾液迅速溶解后崩解后，借吞咽动力使得药物入胃起效的剂型。因此，口腔崩解剂仍需要吞咽，无法用于重症肌无力等吞咽能力差的患者。

然而，口溶膜剂因具有体积小、质量轻等特点，故载药量常常较小；形态柔软，并具有一定的吸湿性，脱膜性能不佳等缺陷，而本发明首次开发了一种溴吡斯的明的口溶膜剂，并且具有高载药量、脱膜性优异、机械性能优异且无药物析出的优势，完美地解决了上述缺陷。

如本文所用，术语“本发明的口溶膜剂”、“溴吡斯的明口溶膜剂”可互换使用，是指本发明中的使用特定的成膜剂和成膜剂组合的以溴吡斯的明作为活性药物成分的口腔溶解膜剂。

在本发明的口溶膜剂中，第二成膜剂（优选为羧甲基几丁聚糖）在中性环境下易发生延伸，碱性条件下，分子内氢键则使得链趋向于共面的构象。通过控制三氯蔗糖和枸橼酸钠的质量比以及三氯蔗糖和香精的质量比，营造了一定的碱性环境，同时枸橼酸钠的酸根链和三氯蔗糖产生分子间氢键，使得枸橼酸钠与三氯蔗糖的之间的相互作用受到影响，在碱性环境下，第一成膜剂和第二成膜剂受到上述矫味剂之间的影响，最终导致体系的机械性能受到影响。尤其是在第一成膜剂在20℃下的粘度为100-500 mPa·s，第二成膜剂的分子量为7000-10000时，体系机械性能的影响尤为显著。

本发明的主要优点包括：

(1) 本发明的溴吡斯的明口溶膜剂的崩解时间为25s以内，可以在口腔内快速溶解，吞咽方便，服用方便，服药时无需饮水，尤其适用于重症肌无力发病时、吞咽不便患者以及术后功能性肠胀气及尿潴留患者。

(2) 本发明克服了溴吡斯的明口溶膜剂在脱膜后产品易于折断的问题，韧性适中，制得的口溶膜剂易于切割、分装、存储和运输。

(3) 本发明克服了溴吡斯的明口溶膜剂分散不均匀、药物析出等问题。

(4) 本发明的溴吡斯的明口溶膜剂的口感优异，几乎没有苦味。

(5) 本发明的口溶膜剂的制备过程工艺简单，易于控制，适合工业化生产。

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。

材料与方法

第二成膜剂为羧甲基几丁聚糖，购自西安天正药用辅料有限公司，分子量9000。实施例10中的羧甲基几丁聚糖购自青岛海生生物工程公司，货号050706，分子量20万。

羟丙基纤维素型号为HPC-M (20℃下的粘度为150-400 mPa·s)，购自日本曹达株式会社。实施例5中的羟丙基纤维素型号为HPC-L(20℃下的粘度为6-10 mPa·s)，购自日本曹达株式会社。

羟丙基甲基纤维素型号为K4M，名称为2208型羟丙基甲基纤维素，购自美国陶氏化学(DoW)公司。

折断次数测定

将口溶膜剂裁切成长20mm，宽10mm的试样，通过手工反复折叠，直至断裂为止，记录折叠次数，评价口溶膜剂的耐折性。1表示折叠1次断裂；2表示折叠2次断裂；3表示折叠≥3次断裂。（断裂指的是出现裂纹）

脱膜性测定

将口溶膜剂与背衬材料手工剥离考察其是否易于剥离，1表示无法脱膜；2表示不易脱膜但可以；3表示易脱膜。

药物析出情况测定

肉眼观察口溶膜剂中是否有药物晶体析出；1表示膜表面有药物大面积析出；2表示膜边缘有药物析出；3表示无药物析出。

崩解时间测定

将口溶膜剂剪成4cm²大小后使用崩解测试仪(天津市晶拓仪器科技有限公司BJ-3崩解仪)测试崩解时间。

强度测试

参照GB/T1040-2006《塑料拉伸性能的测定》，将口溶膜剂裁切成长2mm，宽2mm的试样，拉伸速度为9mm/min，直至膜剂断裂，检测断裂伸长率。

口感测试

30名年龄在20-26岁的志愿者分别测试实施例1-5及对比例1-10得到的样品；1表示苦或者过甜，产生不悦或尚且忍受的口感；2表示较苦或微苦，比较明显或可以感觉到；3表示完全无苦味；分别记录每个样品给分在3分，2分和1分的人数。

实施例1-5

口溶膜剂的制备工艺包括以下步骤：

(1) 根据表1所示的配方称取各种组分；

(2) 矫味剂溶液的制备：在水中加入矫味剂，搅拌，得矫味剂溶液；

(3) 高分子材料混合液的制备：向矫味剂溶液中加入成膜剂，搅拌，继续加入增塑剂，得到高分子材料混合液；

(4) 药物溶液的制备：向高分子材料混合液中加入溴吡斯的明，搅拌，得到药物溶液；

(5) 用涂膜机将药物溶液均匀地涂布在于背衬材料上，涂膜厚度100-300 μm，背衬材料为PE膜、PET膜或PP膜，25-60℃下烘干，脱膜，得到口溶膜剂。

实施例1-5中制得的口溶膜剂分别命名为样品1-5。

对比例1-10

按照实施例1的口溶膜剂的制备方法根据表1所示的配方制备得到口溶膜剂样品C1-C10。

表1 实施例1-5和对比例1-10的配方 (组分配方的单位为g)

注：^a为最终口溶膜剂中不含的物料，干燥时除去；

^b羟丙基纤维素的粘度为6-10mPa·s；

^c羧甲基几丁聚糖的分子量为20万。

测试例1-5 口溶膜剂的耐折性、脱膜性、药物析出情况、崩解时间和强度测试

结果如下表2所示，当成膜剂为一种成膜剂（样品C1-C4）时，3种性能的总评分均为7分，性能一般，并且崩解时间也较长，在30-48s之间。当成膜剂为其他两种成膜剂组合时（样品C6、样品C9-10），3种性能的总评分仅为5-7分，效果较差。当羟丙基纤维素与羧甲基几丁聚糖的组合比例更换为1:5时（样品C7），崩解时间延长。当羟丙基纤维素更换为低粘度的羟丙基纤维素时（样品C5）或羧甲基几丁聚糖更换为高分子量的羧甲基几丁聚糖时（样品C8），3种性能的总评分较差，并且断裂伸长率显著减小。

因此，只有在成膜剂为特定粘度的羟丙基纤维素与特定分子量的羧甲基几丁聚糖并以特定的比例进行组合时（样品1-5），耐折性、脱膜性、药物析出情况3种性能的总评分效果最优，崩解时间最短，可以达到25s以内，并且断裂伸长率最长，可以达到3.9%-4.6%。

表2实施例1-5和对比例1-10的样品的性能测试结果

测试例6 口溶膜剂的口感测试

口感测试的结果如下表3所示，可以看出，在使用不同的成膜剂时，出乎意料地对口感有显著的影响。当使用特定的羟丙基纤维素与特定的羧甲基几丁聚糖组合时，所制备的口溶膜剂的口感非常优异，几乎没有苦味，而使用其他的组合或更换羟丙基纤维素或羧甲基几丁聚糖时，矫味效果均显著降低。这可能是由于羟丙基纤维素与羧甲基几丁聚糖自身可作为矫味剂所导致。

表3 实施例1-5和对比例1-10的样品的口感测试结果

讨论

一般来说，口溶膜剂韧性过高，不仅不易脱膜切割，而且可能会产生口溶膜的缺损，若韧性过低，则在取用时易发生撕裂。而本发明在采用特定的羟丙基纤维素和特定的羧甲基几丁聚糖进行联用时，口溶膜剂具有良好的机械性能和脱膜性能，还可以在25s内快速崩解，并且更令人出乎意料地可以显著改善口溶膜剂的口感，此外本发明的口溶膜剂在载药率高的同时无药物析出。

在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (11)

1.一种溴吡斯的明口溶膜剂，其特征在于，按质量份计，所述溴吡斯的明口溶膜剂包括：

溴吡斯的明 35-70份；

成膜剂 10-30份；和

增塑剂 5-12份；

其中，所述成膜剂为(a)第一成膜剂和(b)第二成膜剂的组合，其中，第一成膜剂为羟丙基纤维素，并且所述羟丙基纤维素在20℃下的粘度为100-500 mPa·s；第二成膜剂选自下组：几丁聚糖、羧甲基几丁聚糖、或其组合，并且第二成膜剂的平均分子量为6000-20000；

第一成膜剂和第二成膜剂的质量比为5:1-1:1。

2.如权利要求1所述的溴吡斯的明口溶膜剂，其特征在于，所述第一成膜剂和第二成膜剂的质量比为2:1-3:1或4.5:1-5:1。

3.如权利要求1所述的溴吡斯的明口溶膜剂，其特征在于，所述增塑剂选自聚乙二醇、C3-C8的多元醇、三乙酸甘油酯、枸橼酸三乙酯、邻苯二甲酸二丁酯的一种或多种。

4.如权利要求1所述的溴吡斯的明口溶膜剂，其特征在于，所述溴吡斯的明口溶膜剂还包括矫味剂。

5.如权利要求4所述的溴吡斯的明口溶膜剂，其特征在于，所述矫味剂选自蔗糖、三氯蔗糖、天门冬酰苯丙胺酸甲酯、甜菊苷、橙皮苷、氯化钠、枸橼酸钠、麦芽糊精、香精的一种或多种。

6.如权利要求5所述的溴吡斯的明口溶膜剂，其特征在于，所述矫味剂为三氯蔗糖、香精和枸橼酸钠的混合物，其中，三氯蔗糖、香精和枸橼酸钠的质量比为(3-8)：(1-5)：(1-5)。

7.如权利要求4所述的溴吡斯的明口溶膜剂，其特征在于，所述溴吡斯的明口溶膜剂中，溴吡斯的明、成膜剂、增塑剂和矫味剂的重量之和占口溶膜剂总重量的90wt%-100wt%。

8.如权利要求1-7中任一项所述的溴吡斯的明口溶膜剂，其特征在于，所述溴吡斯的明口溶膜剂的崩解时间小于25s，或者所述溴吡斯的明口溶膜剂在折叠≥3次后出现裂纹。

9.如权利要求1-7中任一项所述的溴吡斯的明口溶膜剂，其特征在于，所述溴吡斯的明口溶膜剂包括选自下组的一个或多个特征：

(1)药物析出量低于溴吡斯的明口溶膜剂质量的0.5wt%；

(2)断裂伸长率3.6-4.8%。

10.一种如权利要求1所述的溴吡斯的明口溶膜剂的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：

（s1）将矫味剂、成膜剂与溴吡斯的明与水混合，得到药物溶液；

（s2）将步骤（s1）得到的药物溶液涂布在背衬材料上，烘干脱膜得到所述溴吡斯的明口溶膜剂。

11.一种如权利要求1所述的溴吡斯的明口溶膜剂的用途，其特征在于，所述溴吡斯的明口溶膜剂用于制备一药物，所述药物用于预防和/或治疗(i)肌无力；(ii)手术后腹部气胀；和/或(iii)尿潴留。