CN107854428A - 一种溴吡斯的明糖浆剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种溴吡斯的明糖浆剂,它是由下述质量体积百分比的原辅料制备而成:溴吡斯的明1.20%、蔗糖30~65%、防腐剂0.15~0.30%、pH调节剂0.10~0.20%。本发明将溴吡斯的明制备为糖浆剂,可方便患者吞咽服用,且患者能自行控制剂量,提高了患者尤其是儿童患者的依从性。本发明溴吡斯的明糖浆剂的成功研发,填补了国内外研究和临床应用的空白,具有重要的临床意义和广阔的应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种溴吡斯的明糖浆剂及其制备方法,属于医药领域。
背景技术
溴吡斯的明(Pyridostigmine bromide,PB,结构如式1)是一种胆碱酯酶抑制药,临床主要用于重症肌无力、手术后腹胀气及尿潴留、室上型心动过速等。溴吡斯的明能抑制胆碱酯酶的活性,使胆碱能神经末梢释放的乙酰胆碱破坏减少,突触间隙中乙酰胆碱积聚,出现毒蕈碱样和烟碱样胆碱受体兴奋作用,并对运动终板上的烟碱样胆碱受体(N2受体)有直接兴奋作用,能促进运动神经末梢释放乙酰胆碱,从而提高胃肠道、支气管平滑肌和全身骨骼肌的肌张力。
目前,临床上常用的溴吡斯的明剂型为片剂和注射剂。片剂剂量为60mg,每3~4h需口服1次,病人服用不便,易忘服、漏服,而且对于严重吞咽困难和肌无力危象患者,频繁给药存在诸多不便。此外,溴吡斯的明还具有明显的苦味,患者口服依从性较差。而对于注射剂,其使用不便,往往会给患者带来较大痛苦。现有剂型的上述缺陷大大限制了溴吡斯的明的临床应用。
糖浆剂系指含药物的浓蔗糖水溶液。相较于普通片剂,糖浆剂更为方便患者吞咽。然而,目前临床使用的糖浆剂为了保证产品的质量稳定性,通常要求蔗糖浓度高,然而使用高浓度蔗糖存在明显的健康隐患:食用过多的糖易患糖尿病、高血脂症、导致肥胖等;儿童食用过多的糖易引起消化功能下降,食欲不振,营养缺乏影响发育,还会使肾上腺素水平增高导致焦虑,注意力不集中,使儿童过度敏感。
因此,提供一种蔗糖含量较低的溴吡斯的明糖浆剂,使其在充分发挥抑制胆碱酯酶作用的同时,降低摄入过多糖分可能带来的健康风险,从而更适合糖尿病、儿童患者等服用,成为了一个亟待解决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种溴吡斯的明糖浆剂及其制备方法。
本发明提供了一种溴吡斯的明糖浆剂,它是由下述质量体积百分比的原辅料制备而成:溴吡斯的明1.20%、蔗糖30~65%、防腐剂0.15~0.30%、pH调节剂0.10~0.20%,其余为水。即本发明糖浆剂每100ml中,含有1.20g溴吡斯的明、30~65g蔗糖、0.15~0.30g防腐剂、0.10~0.20g pH调节剂。
优选地,所述糖浆剂是由下述质量体积百分比的原辅料制备而成:溴吡斯的明1.20%、蔗糖40~65%、防腐剂0.15~0.30%、pH调节剂0.10~0.20%,其余为水。
它是由下述质量体积百分比的原辅料制备而成:溴吡斯的明1.20%、蔗糖40~65%、防腐剂0.15~0.30%、pH调节剂0.10~0.20%。
进一步地,所述的防腐剂为苯甲酸钠、苯甲酸、羟苯乙酯、羟苯丙酯、山梨酸中一种或两种以上的混合物。
进一步地,所述的pH调节剂为枸椽酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、乳酸、苹果酸中一种或两种以上的混合物。
进一步地,所述糖浆剂的pH值为3.5~4.0。
本发明提供了一种所述溴吡斯的明糖浆剂的制备方法,包括如下步骤:
a、分别配制80%w/v蔗糖单糖浆、20%w/v防腐剂水溶液、20%w/v pH调节剂水溶液和30%w/v溴吡斯的明水溶液;
b、向溴吡斯的明水溶液中加入蔗糖单糖浆、防腐剂水溶液和pH调节剂水溶液,混匀,即得。
进一步地,所述的制备方法还包括如下灭菌步骤:将混合溶液用0.22um滤头过滤。
本发明提供了所述的溴吡斯的明糖浆剂在制备胆碱酯酶抑制类药物中的用途。
进一步地,所述的药物是治疗和/或辅助治疗重症肌无力、手术后腹胀气、尿潴留或室上型心动过速的药物。
所述的防腐剂优选为苯甲酸钠。在pH3.5左右的条件下,苯甲酸钠能有效抑制本发明溴吡斯的明糖浆剂长霉和发酵。
本发明提供了一种溴吡斯的明糖浆剂,具有以下优点:
1、临床上,吞咽困难是重症肌无力常见严重症状之一,且有相当一部分患者为小儿,固体制剂将无法满足这类患者的临床需要,所以对于严重吞咽困难和肌无力危象患者,频繁给药存在诸多不便;而注射剂应用起来不方便。本发明将溴吡斯的明制备为糖浆剂,可方便患者吞咽服用,且患者能自行控制剂量,提高了患者尤其是小儿的依从性。本发明溴吡斯的明糖浆剂的成功研发,填补了国内外研究和临床应用的空白,具有重要的临床意义和广阔的应用前景。
2、本发明在使用特定辅料种类及用量的条件下,可将处方中蔗糖浓度降低至40%,更适合糖尿病、儿童等患者服用;同时,仍然能够保证糖浆剂的质量稳定性:实验结果表明,本发明溴吡斯的明糖浆剂于4℃条件下放置6个月,产品澄清透明,外观颜色、pH及主药含量均无明显变化。
显然,根据本发明的上述内容,按照本领域的普通技术知识和惯用手段,在不脱离本发明上述基本技术思想前提下,还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式,对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品,通过购买市售产品获得。
实施例1本发明溴吡斯的明糖浆剂的制备
1、80%(g/mL)蔗糖单糖浆制备:称取蔗糖加入新制灭菌水,置于90℃的水浴锅中,用玻璃棒快速搅拌至充分溶解,待其冷却至室温,超声混合均匀,即得。置于4℃冰箱中保存,使用时加水稀释。
2、20%(g/mL)苯甲酸钠溶液和20%(g/mL)枸橼酸溶液配制:称取苯甲酸钠,加入新制灭菌水,充分溶解,加水至刻度线,定容得20%苯甲酸钠溶液。按同样的方法制得20%枸橼酸溶液,二者制备后置于4℃温度条件下保存备用。
3、溴吡斯的明糖浆剂的配制:精密称定PB(溴吡斯的明)原料药7.5g于烧杯中,加水溶解,加水定容至25mL。
用移液管移取上述PB储备液1mL至25ml容量瓶中。再吸取已经配制好的80%单糖浆溶液加入药物溶液中,使蔗糖终浓度为40~65%(g/mL)。吸取20%苯甲酸钠溶液加入药物溶液中,使苯甲酸钠终浓度为0.15~0.30%(g/mL)。再向各样品中加入20%枸橼酸溶液pH调节剂200uL。最后,加水稀释至刻度线,超声混合均匀,定容,即得。
4、样品过滤除菌:取注射器,用0.22um的一次性滤头过滤,将其注入到灭菌过的EP管中,置于4℃条件下保存。
实施例2本发明辅料的筛选
一、各辅料储备液的配制
1.溴吡斯的明储备液的配制:称取溴吡斯的明原料药7.5g,精密称定,置25ml灭菌容量瓶中,加适量新制灭菌水溶解,加水至刻度线,定容。终浓度300mg/ml。
2.单糖浆的制备:称取蔗糖400.0g至500ml灭菌烧杯中,加入适量新制灭菌水,置于90℃的水浴锅中,用玻璃棒快速搅拌至充分溶解,转移至500ml容量瓶中,待其冷却至室温,加水稀释着刻度线,超声混合均匀,即得80%(g/ml)单糖浆,测定其相对密度(25℃)为1.308,符合要求。
3.苯甲酸钠水溶液的制备:称取苯甲酸钠10.0g,精密称定,至50ml灭菌容量瓶中,加入少量灭菌水,超声使其充分溶解,定容至刻度线,得20%(g/ml)苯甲酸钠水溶液。
4.枸橼酸水溶液的制备:称取枸橼酸10.0g,精密称定,至50ml灭菌容量瓶中,加入少量灭菌水,超声使其充分溶解,定容至刻度线,得20%(g/ml)枸橼酸水溶液。
二、糖浆剂处方筛选
1、蔗糖含量的筛选
1.1糖浆剂样品的制备:
精密吸取上述溴吡斯的明储备液1ml,至25ml灭菌容量瓶中,共8份。分别吸取已经配制好的80%单糖浆溶液9.38、10.94、12.50、14.06、15.63、17.19、18.75、20.31ml至容量瓶中,分别吸取20%苯甲酸钠溶液375ul于各容量瓶中,加无菌水至刻度线附近,再向各样品中加入pH调节剂20%枸橼酸溶液200ul,调节各样品的pH值为3.5~4.0,最后超声混合均匀,加无菌水定容。得溴吡斯的明终浓度为12mg/ml,蔗糖终浓度分别为30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%(g/ml),苯甲酸钠终浓度为0.30%(g/ml)。测定各样品的相对密度。各样品的处方组成及相对密度如下表。
表1不同蔗糖浓度样品的处方组成
1.2蔗糖含量的筛选
按照《中国药典》2015年版四部对制剂稳定性试验指导原则的要求,对制备的8个不同处方样品进行质量研究。取供试品,在室温条件下放置6个月,考察以下项目:性状、含量、相对密度、p H值。结果如下表
表2不同蔗糖浓度样品的质量检查结果
按照《中国药典》2015年版四部非无菌药品微生物限度标准规定,对糖浆剂的需氧菌、霉菌和酵母菌、大肠埃希菌进行了检查。其中本品的需氧菌计数可用1:10供试液按常规法进行检查;霉菌及酵母菌总数计数可用供试品原液按常规法进行检查;大肠埃希菌可用常规法进行检查。检查结果如下:
表3不同蔗糖浓度样品的微生物限度检查结果
可见,对8个30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、65%不同浓度蔗糖样品检查结果显示,性状、含量、相对密度、p H值均无明显变化,微生物限度符合药典规定,所以,糖浆剂中蔗糖浓度在30~65%均符合质量要求,但如前所述,为降低糖浆剂中的含糖量,所以将糖浆剂中含糖量定为30%(g/ml)。
2、防腐剂用量的筛选
2.1糖浆剂样品的制备:方法同“1.1”项下。配制溴吡斯的明终浓度为12mg/ml,蔗糖终浓度分别为30%(g/ml),苯甲酸钠终浓度为0.15%、0.20%、0.25%、0.30%(g/ml)样品共4份。测定各样品的相对密度。各样品的处方组成及相对密度如下表:
表4不同防腐剂浓度样品的处方组成
2.2防腐剂含量的筛选
按照《中国药典》2015年版四部对制剂稳定性试验指导原则的要求,对制备的4个不同处方样品进行质量研究。取供试品,在室温条件下放置6个月,考察以下项目:性状、含量、相对密度、pH值。结果如下表:
表5不同防腐剂浓度样品的质量检查结果
按照《中国药典》2015年版四部非无菌药品微生物限度标准规定,对糖浆剂的需氧菌、霉菌和酵母菌、大肠埃希菌进行了检查。其中本品的需氧菌计数可用1:10供试液按常规法进行检查;霉菌及酵母菌总数计数可用供试品原液按常规法进行检查;大肠埃希菌可用常规法进行检查。检查结果如下:
表6不同防腐剂浓度样品的微生物限度检查结果
可见,对4个0.15%、0.20%、0.25%、0.30%(g/ml)不同浓度苯甲酸钠样品检查结果显示,性状、含量、相对密度、pH值均无明显变化,微生物限度符合药典规定,所以,糖浆剂中苯甲酸钠浓度在0.15~30%均符合质量要求。
综上,本发明糖浆浆剂中:溴吡斯的明浓度为12.00mg/ml,矫味剂蔗糖浓度为30~65%,防腐剂苯甲酸钠浓度为0.15~0.30%,枸橼酸调节糖浆剂的pH调至3.0-3.5,相对密度在1.30~1.20之间时,性质优良。本品为无色透明溶液,具甜味。
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
实验例1本发明溴吡斯的明糖浆剂的稳定性实验
将根据实施例1制备的糖浆剂置于4℃条件下,放置6个月,分别从外观、pH、含量等方面考察其稳定性,结果见表1:
时间 | 澄清度 | 外观颜色 | pH | 主药含量 |
1月 | 澄清透明 | 无色 | 3.8 | 1.20% |
2月 | 澄清透明 | 无色 | 3.7 | 1.18% |
3月 | 澄清透明 | 无色 | 3.9 | 1.17% |
6月 | 澄清透明 | 无色 | 3.7 | 1.21% |
实验结果:本发明溴吡斯的明糖浆剂于4℃条件下放置6个月后,澄清透明,外观颜色、pH及主药含量均无明显变化,表明其质量稳定。
Claims (10)
1.一种溴吡斯的明糖浆剂,其特征是:它是由下述质量体积百分比的原辅料制备而成:溴吡斯的明1.20%、蔗糖30~65%、防腐剂0.15~0.30%、pH调节剂0.10~0.20%,其余为水。
2.如权利要求1所述的溴吡斯的明糖浆剂,其特征是:它是由下述质量体积百分比的原辅料制备而成:溴吡斯的明1.20%、蔗糖40~65%、防腐剂0.15~0.30%、pH调节剂0.10~0.20%,其余为水。
3.如权利要求1所述的溴吡斯的明糖浆剂,其特征是:所述蔗糖的质量体积百分比为30%;和/或,所述pH调节剂的质量体积百分比为0.20%。
4.如权利要求1~3任意一项所述的溴吡斯的明糖浆剂,其特征是:所述的防腐剂为苯甲酸钠、苯甲酸、羟苯乙酯、羟苯丙酯、山梨酸中一种或两种以上的混合物。
5.如权利要求1~3任意一项所述的溴吡斯的明糖浆剂,其特征是:所述的pH调节剂为枸椽酸、柠檬酸钾、柠檬酸钠、乳酸、苹果酸中一种或两种以上的混合物。
6.如权利要求1所述的溴吡斯的明糖浆剂,其特征是:所述糖浆剂的pH值为3.5~4.0。
7.一种权利要求1~4任意一项所述溴吡斯的明糖浆剂的制备方法,其特征是:包括如下步骤:
a、分别配制80%w/v蔗糖单糖浆、20%w/v防腐剂水溶液、20%w/vpH调节剂水溶液和30%w/v溴吡斯的明水溶液;
b、向溴吡斯的明水溶液中加入蔗糖单糖浆、防腐剂水溶液和pH调节剂水溶液,混匀,即得。
8.如权利要求7所述的制备方法,其特征是:还包括如下灭菌步骤:将混合溶液用0.22um滤头过滤。
9.权利要求1~6任意一项所述的溴吡斯的明糖浆剂在制备胆碱酯酶抑制类药物中的用途。
10.如权利要求9所述的用途,其特征是:所述的药物是治疗和/或辅助治疗重症肌无力、手术后腹胀气、尿潴留或室上型心动过速的药物。
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