CN117180233A - 一种经口腔黏膜给药的他达拉非膜剂及其制备方法和应用 - Google Patents
一种经口腔黏膜给药的他达拉非膜剂及其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明公开了一种经口腔黏膜给药的他达拉非膜剂及其制备方法和应用，该膜剂含有无定形他达拉非，一种或多种增溶剂，一种或多种促渗剂，一种或多种粘附剂以及一种或多种成膜材料。与口服他达拉非片剂相比，本发明的膜剂提高了吸收速度，缩短了Tmax。本发明制备的他达拉非膜剂，包含5‑60重量份的无定形他达拉非、25‑96重量份的成膜材料、1‑20重量份的增溶剂、0.5‑10％重量份的促渗剂以及1‑15重量份的粘附剂。
Description
技术领域
本发明涉及的是医药领域中的药物制剂，具体涉及一种以薄膜形式通过口腔黏膜递送他达拉非的药物制剂及其制备方法和应用。
背景技术
勃起功能障碍(erectile dysfunction，ED)是最常见的一种男性性功能障碍，指阴茎持续不能达到或维持足够的勃起以完成满意性生活，病程3个月以上。该病可能会对患者造成心理压力，影响自信心并导致人际关系问题。勃起功能障碍也可能是潜在健康问题的征兆，也是心脏病的危险因素。勃起功能障碍在40岁以上男性较常见，且患病率随着年龄的增长而增加。勃起功能障碍有多种病因，通常是可以治疗的，如果未及时治疗，可能会给患者和伴侣带来情绪压力。勃起功能障碍可能是影响阴茎动脉、神经、激素水平、平滑肌组织、体内皮或白膜的多种潜在病理的症状。勃起功能障碍可能与心血管疾病、糖尿病、高脂血症、高血压等疾病密切相关。
世界卫生组织(WHO)推荐口服药物治疗为一线治疗方法，磷酸二酯酶5(PDE5)抑制剂是口服药物的首选。口服PDE5抑制剂是治疗勃起功能障碍最广泛使用的药物，PDE5型抑制剂的药物可增加阴茎血流量。
他达拉非的化学名称为(6R-12aR)-6-(1,3-苯并二恶茂-5-基)-2-甲基-2,3,6,7,12,12a-六氢化吡嗪并[1',2'-1,6]-吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮，他达拉非(CAS#171596-29-5)的结构如下所示：
他达拉非是一种结晶性粉末，几乎不溶于水，微溶于一些有机溶剂，如甲醇、乙醇和丙酮。US 6,841,167专利公开了他达拉非在25℃下在水中的溶解度约为2μg/mL。
他达拉非是治疗勃起功能障碍的中使用最广泛的口服药物之一。他达拉非在同类药物中具有最长的作用持续时间(24-36小时)。他达拉非是礼来公司开发的第二代磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性可逆抑制剂，用于治疗男性勃起功能障碍(ED)，在2003年在美国获得FDA批准，商品名为希爱力(CIALIS)。与同类上市药物西地那非和伐地那非相比，他达拉非具有选择性高、半衰期长的优点，他达拉非现在是治疗勃起功能障碍的首选。他达拉非被批准每日一次用于治疗ED和良性前列腺增生。
希爱力有4种规格，剂量范围为2.5至20mg，是一种速释片剂，该产品在临床上有效，但该剂型的缺点是吸收较慢，Tmax平均为2小时(从30min到7h不等)。口服20mg他达拉非的Cmax(血液中最大药物浓度)的中位时间为2小时。
他达拉非是一种高度难溶的药物，口服后被吸收，达到最大血浆浓度(Cmax)的中位时间为在给药后2小时。相对于口服混悬液剂型，他达拉非20mg口服片剂的平均生物利用度约为88％，他达拉非口服片的生物利用度良好，但他达拉非片的Tmax较长，起效时间较慢，与消费者的需求相悖。
因此需要一种具有短Tmax和能快速起效的他达拉非的药物组合物。药物组合物应实现快速溶解、快速递送、且满足均匀性良好、稳定性良好和患者依从性良好的要求。
发明内容
本发明发现了一种适合递送他达拉非的药物组合物，其吸收快、起效快，该药物组合物为经口腔黏膜给药。本发明的他达拉非膜剂粘附于颊黏膜或舌下黏膜，几分钟内被唾液崩解或溶解，他达拉非经口腔黏膜直接吸收进入血管，避免了胃肠道降解，绕过了肝脏首过效应，与他达拉非口服片剂相比，吸收速度显着提高。膜剂的携带和使用更方便，且适合吞咽困难的患者，患者的依从性更优。
口腔黏膜上皮是一种渗透性较好的非角质化组织，其中分布的血管直接连接颈静脉。本发明的膜剂可促进他达拉非的吸收并缩短Tmax，通过更快的吸收实现快速起效。
本发明提供了一种含量均匀、溶出快、吸收速度快、口味良好的经口腔黏膜给药的他达拉非膜剂。通过在制备过程中选择适宜增溶剂和适宜的有机溶剂来改善他达拉非的溶出度。本发明的他达拉非膜剂具有良好的稳定性和顺应性。与他达拉非口服片剂相比，他达拉非膜剂通过颊黏膜或舌下黏膜吸收到血液中，从而缩短了达到血浆峰浓度(Tmax)的时间。本发明中的他达拉非通过口腔黏膜吸收进入血液，因此给药不受食物影响。
本发明的口腔他达拉非膜剂包含5-60重量份的无定形他达拉非、25-96重量份的成膜材料、1-20重量份的增溶剂、0.5-10重量份的促渗剂、1-15重量份的粘附剂以及可选地，甜味剂和增塑剂。
本申请中使用的“大约”是指所引用值的±10％。
除非另有说明，“％”在本申请中指的是重量百分比％(w/w)。
药物组合物中的活性成分是他达拉非或其药学上可接受的盐，例如他达拉非水杨酸盐、他达拉非扁桃酸盐。他达拉非的优选形式是他达拉非。膜剂中他达拉非的量为1-50mg，优选2-40mg、2.5-30mg或2.5-20mg。
他达拉非在膜剂中呈无定形状态，发明人发现，当膜剂中他达拉非处于无定形时，与膜剂中他达拉非处于晶型状态相比，药物的溶解速度和吸收速度更快。
薄膜中的成膜材料包括但不限于羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(PEG-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、胶原蛋白、明胶果胶、共聚维酮和聚维酮中的一种或多种。优选的成膜材料是羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素和支链淀粉。成膜材料的量为25-96％、30-96％、35-96％、30-95％、25-80％、30-80％，或35-80％，所选成膜材料与他达拉非具有良好的相容性且拥有较好的载药能力。
本发明的他达拉非膜剂包含有助于药物更快溶解和快速吸收的合适赋形剂(增溶剂、促渗剂和粘附剂)。
本发明的经口腔黏膜给药膜剂包含一种或多种环糊精(CD)衍生物作为增溶剂。环糊精是具有亲水性的外部和疏水性内部空腔的天然寡糖。环糊精可以以三种不同的形式获得：α-环糊精、β-环糊精和γ-环糊精。环糊精可以通过其内部疏水腔容纳活性分子，天然存在的环糊精不易溶于水，大多数仅微溶，本发明的薄膜使用水溶性环糊精衍生物来提高他达拉非的溶解度。水溶性环糊精衍生物在溶液中与他达拉非形成非共价包合物，从而增加了他达拉非的溶解度。环糊精衍生物包括但不限于：羟丙基-β-环糊精、羟乙基环糊精、羧乙基甲基环糊精、α-环糊精、6-O-α-D-葡萄糖基-β-环糊精、琥珀酰-β-环糊精中的一种或多种。在一个优选的实施方案中，环糊精的羟丙基衍生物例如羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD)用作增溶剂以增加他达拉非的溶解度和生物利用度。环糊精衍生物的用量为1-20％，优选2-12％。
本发明的他达拉非膜中包含一种或多种促渗剂以提高他达拉非进入血液的速率。本发明的膜中包含胆盐或螯合剂作为促渗剂。胆盐是胆汁酸(类固醇酸)与氨基酸(甘氨酸或牛磺酸)的组合。胆盐经常用于药物制剂中，通过膜流化、反胶束化或膜蛋白或脂质的提取作用来增强低渗透性药物的吸收。本发明他达拉非膜剂中使用的胆盐包括甘胆酸钠、牛磺二氢夫西酸钠、牛磺胆酸钠和糖二氢夫西酸钠中的一种或多种。可用于本发明他达拉非膜的螯合剂包括乙二胺四乙酸二钠、柠檬酸钠、甲氧基水杨酸盐和水杨酸钠中的一种或多种。膜中促渗剂的使用量为0.5-10％，优选1-5％或1-3％。
生物利用度受他达拉非通过口腔黏膜吸收的速率和膜粘附于口腔粘膜的时间的影响，为了提高粘附力并最大限度地吸收，在薄膜中添加了粘附剂，合适的粘附剂可改善粘附力并且不影响他达拉非溶解和释放。适合于本发明的粘附剂包括一种或多种材料，例如海藻酸钠、壳聚糖衍生物(例如5-甲基吡咯烷酮壳聚糖、解聚壳聚糖、三甲基壳聚糖等)、聚谷氨酸、聚卡波非、卡波姆、硫酸葡聚糖、硫酸软骨素、羧甲基纤维素钠等。优选的粘附剂是藻酸钠和壳聚糖衍生物，例如5-甲基吡咯烷酮壳聚糖、解聚壳聚糖和三甲基壳聚糖。膜中粘附剂的使用量为1-15％，优选1-10％。
在一个实施例方案中，膜还含有一种或多种增塑剂以提高薄膜的耐折性和制造加工性能。合适的增塑剂包括聚乙二醇(PEG)、甘油、山梨糖醇或柠檬酸三乙酯。增塑剂的用量为0.5-10％，优选0.75-8％。
在一个实施方案中，膜还含有一种或多种甜味剂以改善口感。适合于本发明膜剂的甜味剂包括但不限于蔗糖、葡萄糖、糖精钠、果糖、木糖醇、甜叶菊、阿斯巴甜、三氯蔗糖、纽甜、安赛蜜。上述甜味剂在膜中的比例为0.75-8％，优选0.75-4％。
在一个实施方案中，本发明的他达拉非膜剂包含5-60％无定形状态的他达拉非或其药学上可接受的盐、35-80％的成膜材料、0.5-10％的促渗剂、1-10％的粘附剂和2-12％的增溶剂。可选地，所述薄膜还可包含0.75-4％的甜味剂和0.75-8％的增塑剂，他达拉非在薄膜中呈无定形状态。
膜中还可包含一种或多种着色剂以改善外观，例如食品、药品用(FD&C)的色素或药品用(D&C)的色素。
他达拉非膜剂通过口腔黏膜迅速吸收并进入血液，在比格犬中进行的药代动力学研究中显示，口服片剂的Tmax为3.2h，而本发明的他达拉非膜剂的Tmax为40～70min，因此，本发明的他达拉非膜剂显著降低了Tmax，加快了起效速度。
本发明提供了一种他达拉非膜剂的制备方法。他达拉非的难溶性使得他达拉非口颊膜的制备过程变得困难，如果他达拉非没有完全溶解而混悬在溶液中，他达拉非的疏水性会导致其在溶液中聚集、沉淀，导致成膜溶液中分层，这种层分离和不均匀性经常发生在薄膜制备过程中，包括成膜液的制备、静态消泡和涂布干燥，导致他达拉非的不均匀性和最终产品的外观不均匀。而且未溶解的他达拉非最后在膜中呈晶型状态，将不利于他达拉非的溶解和吸收。
本发明的他达拉非膜剂的制备方法解决了上述问题。本发明的方法包括以下步骤：(a)将他达拉非或药学上可接受的盐溶解在第1有机溶剂中，(b)将制剂中的成膜材料和其他赋形剂在第2有机溶剂和水的混合物中溶解以形成第1澄清溶液；(c)混合(a)与(b)以形成第2澄清溶液，(d)将第2澄清溶液涂布于基材上，并干燥第2澄清溶液以在基材上形成薄膜；(e)从基底上剥离薄膜，获得他达拉非膜剂。
他达拉非几乎不溶于水，溶于某些有机溶剂。本方法通过选择合适的第1有机溶剂和第2有机溶剂与水的混合物解决了药物重结晶的挑战，所选择的溶剂系统可让他达拉非完全溶解，并在膜剂中使他达拉非保持无定形态。处于无定形态的他达拉非提供了良好的溶解度，从而提高了他达拉非进入血液的吸收速度。
步骤(a)中，第1有机溶剂选自：二氯甲烷、二甲亚砜、二甲基甲酰胺中的一种或多种的组合，优选的有机溶剂为二氯甲烷。
在步骤(b)中，优选的第2有机溶剂是乙醇或异丙醇，有机溶剂与水的质量比为约2:1至4:1，例如约3:1。
在步骤(c)中，将(a)和(b)的混合物混合以形成澄清溶液，(c)的溶液中有机溶剂与水的质量比约为1:1至5:1。这种水性有机溶剂混合物使所有材料完全溶解并形成均匀溶液，在制备薄膜期间使用有机溶剂和水的混合物使薄膜中的他达拉非呈无定形态。
在步骤(d)中，干燥温度为约30℃-100℃，优选约40-90℃。
在本工艺中，他达拉非在膜中呈无定形态，这产生了更快的溶解速率并提高了他达拉非的吸收速度。
膜涂布干燥过程中所使用的基材材料包括但不限于聚对苯二甲酸乙二酯(PET)，聚丙烯树脂(PP)，聚甲基戊烯树脂(TPX)。
在步骤(d)之后，可将膜切割成合适的尺寸和形状，然后进一步包装。
本发明的他达拉非膜剂长约1-4cm，宽约1-4cm；优选长度约1-3cm，宽度约1-3cm。
本发明提供了一种经口腔黏膜给药的他达拉非膜剂在治疗勃起功能障碍和前列腺增生中的应用。
本发明制备的经口腔黏膜给药的他达拉非膜剂，可用于哺乳动物，以人的治疗为最优。
具体实施方式
下面将结合实施例进一步的详细说明本发明。需要指出的是，以下说明仅仅是对本发明要求保护的技术方案的举例说明，并非对这些技术方案的任何限制。本发明的保护范围以所附权利要求书记载的内容为准。
实施例1：他达拉非膜剂(晶型膜)
本实施例试验了一种他达拉非晶型膜，实施配方和制备方法如下所示：
配方：
制备方法：
·在持续搅拌下将将、羟丙纤维素、十二烷基硫酸钠(表面活性剂)和三氯蔗糖溶解在水中。
·将他达拉非添加到上述溶液中并继续搅拌25分钟或直至形成均匀的悬浮液。
·将PEG 400添加到上述悬浮液中并再搅拌15分钟。
·将消泡后的成膜液均匀地涂在基材上；
·在约60℃至90℃的温度下干燥形成薄膜；
·成膜后，将薄膜裁剪成合适的尺寸、形状，装入小袋或合适的包装容器中。
根据上述配方及制备方法制备的他达拉非膜剂成膜性好，易从基材膜上剥离，外观平整，色泽均一，药膜上分散着活性成分他达拉非结晶性粉末颗粒。溶出试验中，药膜崩解后药物颗粒游离出来后混悬于溶出介质中，溶出慢且不彻底，参见表1。
表1：实施例1溶出结果(他达拉非处于晶型状态)
实施例2：他达拉非膜剂(无定形膜)
本实施例按照实施例1所述制备方法，配方中溶剂将纯化水改为有机溶剂，配方中使用到的他达拉非和实施例1一样为晶型状态，依以下配方制备他达拉非膜剂，他达拉非在最终形成的膜剂中处于无定形状态。
配方：
制备方法：
·将他达拉非溶解在二氯甲烷中。
·将所有其他物料溶解在乙醇水溶液中。
·将他达拉非溶液和其他辅料溶液混合并继续搅拌直至形成澄清溶液。
·将消泡后的成膜液均匀地涂在基材上；
·在约40℃至90℃的温度下干燥形成薄膜；
·成膜后，将薄膜裁剪成合适的尺寸、形状，装入小袋或合适的包装容器中。
按上述配方和制备方法制备的他达拉非膜剂，膜性能良好，外观光滑，易于从基材上剥离，颜色均匀，均一性良好。X射线粉末衍射研究表明他达拉非处于无定形状态。在溶出试验中，药物释放快速、完全。
表2：实施例2溶出结果(他达拉非处于无定形状态)
在比格犬中进行的药代动力学研究中，将制备的他达拉非膜剂与他达拉非片剂进行了比较，结果表明，该膜剂与片剂具有生物等效性，但Tmax比片剂短，具体试验结果见实施例8。
但是该实施例样品在给药过程中膜剂没有很好附着在口腔黏膜上，容易从附着部位移动、脱落，因此，在配方中需添加粘附剂以增加膜剂在黏膜上的粘附性。
同时，试验了不同浓度的乙醇溶液(30-70％)、丙酮溶液(30-70％)，在不含二氯甲烷的情况下，这些制备的薄膜的XRD研究表明API呈结晶形式，且溶出不完全。
实施例3：他达拉非膜剂(含粘附剂)
本实施例按照实施例2所述制备方法，在实施例2的配方上增加粘附剂，依表3的配方制备他达拉非膜剂。
表3：实施例3的配方
根据上述配方和制备方法制备的他达拉非膜剂外观平整，色泽均一，X射线粉末衍射测定显示他达拉非处于无定形状态，同时溶出实验显示10分钟溶出度即可达到90％，详见表4。
表4：实施例3溶出结果(他达拉非处于无定形状态)
将实施例3的他达拉非膜剂进行药代实验，生物利用度与口服片剂等效，而实施例3-1的Tmax为1.70小时，实施例3-2的Tmax为1.25小时，表明壳聚糖和海藻酸钠改善了药物在黏膜上粘附作用，改善了吸收，具体实验结果见实施例8。
实施例4：他达拉非膜剂(胆盐作为促渗剂)
在这些实验中，在实施例3的基础上使用胆盐作为促渗剂，制备方法与实施例2相似，详见表5。
表5：实施例4的配方
按上述配方制备的他达拉非膜剂，成膜性良好，外观均匀，所有实施例在10分钟内的溶出均超过90％。
所有实施例的他达拉非膜剂进行动物药代试验，并与口服他达拉非(RLD)片剂进行比较，具体实验结果见实施例8。实施例4的所有他达拉非膜剂的Tmax均在40～60分钟范围内，这表明促渗剂的存在提高他达拉非了吸收速率，实施例4-2具有最快的吸收，Tmax在40分钟达到，其次是实施例4-4和4-3。
此外，评估了不同的粘附剂制备他达拉非膜剂，当使用聚卡波非和卡波姆时，药物释放较慢，15分钟内释放低于75％。
实施例5：他达拉非膜剂(螯合剂作为促渗剂)
本实施例按照实施例2所述制备方法，在实施例3的配方上使用柠檬酸钠和依地酸二钠作为促渗剂，依表6配方制备他达拉非膜剂。
表6：实施例5的配方
| 组分 | 5-1 | 5-2 |
| 他达拉非 | 20.00mg(33.33％w/w) | 20.00mg(33.33％w/w) |
| 羟丙纤维素 | 22.62mg(37.70％w/w) | 24.12mg(40.20％w/w) |
| 聚乙烯醇聚乙二醇共聚物 | 9.00mg(15％w/w) | 9.00mg(15％w/w) |
| 5-甲基吡咯烷酮壳聚糖(MPC) | 1.65mg(2.75％w/w) | 0.75mg(1.25％w/w) |
| 羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD) | 4.00mg(6.67％w/w) | 4.00mg(6.67％w/w) |
| 柠檬酸钠 | 1.80mg(3.00％w/w) | - |
| 依地酸二钠 | - | 1.2mg(2.00％w/w) |
| 三氯蔗糖 | 0.30mg(0.50％w/w) | 0.30mg(0.50％w/w) |
| 聚乙二醇400 | 0.60mg(1.00％w/w) | 0.60mg(1.00％w/w) |
| 日落黄 | 0.03mg(0.050％w/w) | 0.03mg(0.050％w/w) |
| 二氯甲烷(DCM) | 12.00mg | 12.00mg |
| 乙醇 | 60.00mg | 60.00mg |
| 水 | 20.00mg | 20.00mg |
根据上述配方制备的他达拉非膜剂成膜性良好，外观均匀。实施例5-1和5-2的溶出试验表明，15分钟内溶出均在90％以上。将两个实施例的他达拉非膜剂进行动物药代试验，并与口服RLD片剂进行比较，具体实验结果见实施例8。实施例5-1和实施例5-2的Tmax没有显着差异，选用螯合剂作为促渗剂和选用胆盐作为促渗剂没有显着差异。
同时试验了不同浓度的依地酸二钠，例如按重量计1.5％、2％、2.5％和3％。溶出结果表明，当浓度为2.5％及以上时，释放缓慢，15分钟内释放量不足70％。
测试了不同浓度的柠檬酸钠，例如按重量计2％、3％、4％和5％。初步溶出测试显示，所有批次的他达拉非在15分钟内释放量超过90％。经过6个月的加速稳定性研究，含有4％和5％(重量)柠檬酸钠的实施例在溶出试验中显示在15分钟内他达拉非释放下降至低于75％。
实施例6：他达拉非膜剂(脂肪酸作为促渗剂)
在这些实验中，在实施例3的基础上使用脂肪酸作为促渗剂，配方见表7，制备方法与实施例2相似。
表7：实施例6的配方
| 组分 | 6-1 | 6-2 |
| 他达拉非 | 20.00mg(33.33％w/w) | 20.00mg(33.33％w/w) |
| 羟丙甲纤维素 | 32.67mg(54.45％w/w) | 32.67mg(54.45％w/w) |
| 5-甲基吡咯烷酮壳聚糖(MPC) | 1.65mg(2.75％w/w) | 1.65mg(2.75％w/w) |
| 羟丙基-β-环糊精(HP-β-CD) | 4.00mg(6.67％w/w) | 4.00mg(6.67％w/w) |
| 油酸(OA) | 0.75(1.25％w/w) | - |
| 月桂酸(LA) | - | 0.75mg(1.25％w/w) |
| 三氯蔗糖 | 0.30mg(0.50％w/w) | 0.30mg(0.50％w/w) |
| 聚乙二醇400 | 0.60mg(1.00％w/w) | 0.60mg(1.00％w/w) |
| 日落黄 | 0.03mg(0.050％w/w) | 0.03mg(0.050％w/w) |
| 二氯甲烷(DCM) | 12.00mg | 12.00mg |
| 乙醇 | 60.00mg | 60.00mg |
| 水 | 20.00mg | 20.00mg |
注：使用的溶剂在干燥工艺过程中被除去。
实施例6-1和6-2的他达拉非膜剂溶出速度慢(15分钟溶出小于75％)，未完全释放。表明环糊精作为增溶剂与脂肪酸作为促渗剂的组合对他达拉非的渗透吸收促进效果不理想，详见表8。
表8：实施例6溶出结果
在类似的实验中，还测试了其他脂肪酸，例如中链甘油三酯、司盘80、聚氧乙烯35蓖麻油和油酰聚氧6甘油酯。结果表明，这些组合他达拉非膜剂的溶解缓慢并且他达拉非的释放不完全。
实施例7：他达拉非膜剂(增塑剂和甜味剂评价)
由10名志愿者对实施例3-2获得的样品的口感进行评价，志愿者反馈味道可以接受，但略带苦味。本实施例，对甜味剂和增塑剂进行了评估，其他配方细节与实施例2相同，详见表9。制备方法与实施例2类似，下面所示的所有％均为w/w。
表9：实施例7的配方
根据上述配方和制备方法制备的他达拉非膜剂具有良好的膜性能和外观，易于从基材上剥离，颜色均匀，混合均匀性良好，在溶出度试验中，药物释放快速且完全。
10名志愿者对实施例7-1和实施例7-2的口感进行了评价，志愿者在整个给药过程中没有感到苦味或刺激，依从性良好。
此外，增塑剂用量为10％和12％的膜过于柔软，需要较长时间才能干燥且容易粘附在一起。
实施例8：他达拉非膜剂的生物利用度
本实施例中将他达拉非口服片剂、实施例2、实施例3、实施例4、实施例5、实施例6在比格犬上进行药代试验。分别给予(i)他达拉非膜剂组20mg，贴于口腔黏膜上；和(ii)他达拉非片剂，口服，剂量为20mg，分别于每次给药前(0min)及给药后15min，30min，45min，1.0h，1.25h，1.5h，1.75h，2.0h，2.25h，2.5h，3.0h，4.0h，5.0h，6.0h取血，并采用LC-MS/MS法测定血浆中他达拉非浓度，得到Tmax，计算所制备的膜剂与片剂的相对生物利用度。
结果如下表10和表11所示，实施例2膜剂的相对生物利用度为82％，Tmax为2.30h。实施例3-1和3-2的相对生物利用度均在可接受的标准内，Tmax分别为1.70h和1.25h。实施例4-1至4-4的相对生物利用度在可接受的标准内，Tmax分别为1h、40min、50min和45min。
实施例5-1和5-2的相对生物利用度在可接受的标准内，Tmax分别为55min和1.15h。
动物药代动力学试验结果表明，实施例4(4-1至4-4)和实施例5(5-1至5-2)的膜剂具有比口服片剂显著更快的吸收速率。实施例4(4-1至4-4)和实施例5(5-1至5-2)之间的比较表明，促渗剂的胆盐与HP-β-CD组合比螯合剂与HP-β-CD组合的吸收促进效果更好。实施例3-1和3-2之间的比较表明，壳聚糖(实施例3-2)作为生物粘附剂改善了吸收，缩短了Tmax。
实施例4(4-1至4-4)和5(5-1至5-2)使用环糊精作为增溶剂、胆盐和螯合剂作为促渗剂和壳聚糖作为生物粘附剂的情况下提供了更快的吸收速率Tmax为40-70min，远短于口服片剂的Tmax 3.20h，与参比RLD片剂相比，制备的薄膜中无定形态的他达拉非具有更快的吸收。
表10：不同实施例配方生物利用度和Tmax试验结果
表:11：不同实施例配方生物利用度和Tmax试验结果
注*：
上述实施例仅例示性说明本发明的原理及其功效，而非用于限制本发明。任何熟悉此技术的人士皆可在不违背本发明的精神及范畴下，对上述实施例进行修饰或改变。因此，举凡所属技术领域中具有通常知识者在未脱离本发明所揭示的精神与技术思想下所完成的一切等效修饰或改变，仍应由本发明的权利要求所涵盖。
Claims (17)
1.一种经口腔黏膜给药的他达拉非膜剂，其特征在于：含有5-60重量份的无定形他达拉非或其药学上可接受的盐、25-96重量份的成膜材料、1-20重量份的增溶剂、0.5-10重量份的促渗剂和1-15重量份的粘附剂；
其中，所述成膜材料选自：羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物(PEG-PVA)、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、羟乙基纤维素、支链淀粉、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、黄原胶、黄蓍胶、瓜尔胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、高直链淀粉、羟丙基化高直链淀粉、胶原蛋白、明胶果胶、共聚维酮和聚维酮中的一种或多种；
所述增溶剂选自：羟丙基-β-环糊精、羟乙基环糊精、羧乙基甲基环糊精、α-环糊精、6-O-α-D-葡萄糖基-β-环糊精和琥珀酰-β-环糊精中的一种或多种；
所述促渗剂选自：甘胆酸钠、牛磺二氢夫西酸钠、牛磺胆酸钠、糖二氢夫西酸钠、乙二胺四乙酸二钠(EDTA二钠)、柠檬酸钠、甲氧基水杨酸盐和水杨酸钠中的一种或多种；
所述粘附剂选自：海藻酸钠、5-甲基吡咯烷酮壳聚糖、解聚壳聚糖和三甲基壳聚糖中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的他达拉非膜剂，其特征在于：含有5-60％的无定形他达拉非、35-80％的成膜材料、2-12％的增溶剂、1-5％的促渗剂和1-10％的粘附剂。
3.根据权利要求1所述的他达拉非膜剂，其特征在于：所述成膜材料选自：羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、聚乙烯醇聚乙二醇共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、羟乙基纤维素和普鲁兰多糖中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的他达拉非膜剂，其特征在于：所述增溶剂是羟丙基-β-环糊精或羟乙基环糊精。
5.根据权利要求1所述的他达拉非膜剂，其特征在于：所述促渗剂为甘胆酸钠、牛磺二氢夫西酸钠、柠檬酸钠或乙二胺四乙酸二钠中的一种或多种。
6.根据权利要求1所述的他达拉非膜剂，其特征在于：所述粘附剂为海藻酸钠或5-甲基吡咯烷酮壳聚糖中的一种或多种。
7.根据权利要求1所述的他达拉非膜剂，其特征在于：所述成膜材料选自：HPMC、HPC、PEG-PVA、PVA、PVP、羟乙基纤维素、普鲁兰多糖；增溶剂选自羟丙基-β-环糊精或羟乙基环糊精；促渗剂选自甘胆酸钠、牛磺二氢夫西酸钠、柠檬酸钠或EDTA二钠；粘附剂选自海藻酸钠或5-甲基吡咯烷酮壳聚糖。
8.根据权利要求2所述的他达拉非膜剂，其特征在于：所述成膜材料选自：HPMC、HPC、PEG-PVA、PVA、PVP、羟乙基纤维素、普鲁兰多糖；增溶剂选自羟丙基-β-环糊精或羟乙基环糊精；促渗剂选自甘胆酸钠、牛磺二氢夫西酸钠、柠檬酸钠或EDTA二钠；粘附剂选自海藻酸钠或5-甲基吡咯烷酮壳聚糖。
9.根据权利要求1所述的他达拉非膜剂，其特征在于：包含2.5-25mg的无定形他达拉非。
10.根据权利要求1所述的他达拉非膜剂，其特征在于：还包含增塑剂，增塑剂选自：聚乙二醇400、柠檬酸三乙酯、甘油中的一种或多种。
11.根据权利要求10所述的他达拉非膜剂，其特征在于：包含0.5-8％的增塑剂。
12.根据权利要求1所述的他达拉非膜剂，其特征在于：包含一种或多种甜味剂。
13.根据权利要求12所述的他达拉非膜剂，其特征在于：包含0.75-8％的甜味剂，所述甜味剂选自：蔗糖、葡萄糖、糖精钠、果糖、木糖醇、甜叶菊、阿斯巴甜、三氯蔗糖、纽甜、安赛蜜中的一种或多种。
14.根据权利要求1所述的他达拉非膜剂，其制备方法为：
(a)将他达拉非或其药学上可接受的盐溶解在第1有机溶剂中；
(b)将成膜材料、增溶剂、促渗剂和粘附剂在第2有机溶剂和水的混合物中混合以形成第1澄清溶液；
(c)混合(a)和(b)以形成第2澄清溶液，
(d)将第2澄清溶液均匀涂布于基材上、干燥成膜，得到薄膜；
(e)从基材上上剥离薄膜，得到他达拉非膜剂；
其中，所述第1有机溶剂选自二氯甲烷、二甲基亚砜和二甲基甲酰胺中的至少一种，所述第2有机溶剂为乙醇和异丙醇的混合物。
15.根据权利要求14所述的他达拉非膜剂的制备方法，其特征在于：在步骤(b)中，第2有机溶剂和水的质量比为2:1-4:1；
在步骤(c)中，第1有机溶剂和第2有机溶剂的总质量为水的1倍至5倍。
16.如权利要求1所述的他达拉非膜剂在治疗勃起功能障碍和前列腺增生中的应用。
17.一种用于治疗勃起功能障碍的方法，包括以下步骤：
确定有需要的患者；
将权利要求1的所述他达拉非膜剂粘附于受试者的颊黏膜或舌下黏膜。
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