CN115813886B - 一种枸橼酸喷托维林口腔膜剂及其制备方法 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明公开了一种枸橼酸喷托维林口腔膜剂及其制备方法。所述的枸橼酸喷托维林口腔膜剂，包括如下组分：枸橼酸喷托维林、成膜材料、增塑剂、崩解剂、pH调节剂、矫味剂和着色剂。所述枸橼酸喷托维林的各组分重量百分含量为：枸橼酸喷托维林20％～50％，成膜材料30％～70％，添加剂5％～60％。其中成膜材料是聚乙烯醇或聚乙烯醇和海藻酸钠的组合，更优选聚乙烯醇和海藻酸钠的组合。本发明制得的枸橼酸喷托维林口腔膜剂可按实际需求裁成所需大小，不会出现片剂分药不均匀的情况；口腔内快速溶解，随唾液吞下，加快了药物吸收和疗效发挥。本发明枸橼酸喷托维林口腔膜剂的制备过程工艺简单，易于控制，适合于工业化生产。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种枸橼酸喷托维林口腔膜剂及其制备方法。
背景技术
枸橼酸喷托维林为白色或类白色的结晶性或颗粒性粉末；无臭，味苦，在水中易溶。是一种非成瘾性中枢镇咳药，可选择性地直接作用于咳嗽中枢，阻断咳嗽反射，大剂量可对痉挛的支气管平滑肌有松弛作用，因而兼有中枢性和末梢性镇咳作用。其镇咳作用的强度约为可待因的1/3。一次给药作用可持续4～6小时，药物半衰期为2～3小时。适用于上呼吸道感染引起的无痰干咳和百日咳等，对小儿疗效优于成人。并且在展宏刚,贺伟的《氨茶碱与喷托维林对老年睡眠呼吸暂停综合征患者血清CRP、单核细胞趋化蛋白1及血清免疫因子的影响研究》文章中，明确表明喷托维林可以有效改善老年睡眠呼吸暂停综合征。
枸橼酸喷托维林于1956年由比利时联合化学公司开发，国内1962年开始生产，目前上市的制剂有片剂、糖浆剂、滴丸剂等，市售制剂以枸橼酸喷托维林片为主，规格为25mg，成人一次服用一片，一天3～4次，5岁以上儿童一次6.25mg～12.5mg，一日2～3次，由于其对小儿的疗效优于成人，而又没有专门针对小儿服用的规格，只能对市售片剂进行分药，分药后不仅存在分药不均匀的问题，还会破坏糖衣膜使裸露面暴露出来，从而造成较差的口感。且存在片剂普遍的吞咽困难问题，造成了其在儿童给药上的缺陷。
口腔膜剂作为一种新的口服药物递送系统，无须送水吞服，药物放在舌上迅速崩解溶化，能迅速发挥疗效，提高患者的顺应性和用药安全性，且粘附在舌上不易吐出，可防止患者的吐药行为。口腔膜剂既具有片剂的剂量准确、稳定性好的特点，同时还具备液体制剂吸收快、起效迅速的特点。并且口腔膜剂制备工艺简单、携带运输方便，易于分剂量，可按实际需求裁成所需尺寸大小，改规格时无须重新设计处方，也不会出现片剂掰成两半而影响片剂崩解和溶出等问题，适合于个性化给药。
但是并非所有的药品都适宜制备成口腔膜剂，尤其是对于高剂量规格和有较强结晶趋势的药物。就枸橼酸喷托维林来讲，其市售制剂的规格为25mg,相比于大部分制成口腔膜剂的药物而言，载药量要求相对较高，枸橼酸喷托维林的高载药量和高结晶趋势导致其在很多膜材中会发生结晶，结晶后很多膜的机械性能会变差，因此选择合适的成膜材料使枸橼酸喷托维林口腔膜剂在高载药量下保持较好的性能较为困难。本发明通过将PVA和海藻酸钠两种膜材的复配来实现枸橼酸喷托维林口腔膜剂的高载药量和适宜的性能。
发明内容
本发明提供一种枸橼酸喷托维林口腔膜剂，该剂型制备简单，服用过程中无须送水吞服，即可快速崩解和溶出，患者的顺应性和用药安全性高。
为实现上述目的，本发明采取的技术方案是：
一种枸橼酸喷托维林口腔膜剂，包括以下组分，枸橼酸喷托维林、成膜材料、增塑剂、崩解剂、pH调节剂、矫味剂和着色剂；各组分重量百分含量为：
枸橼酸喷托维林:20％～50％
成膜材料：30％～70％
增塑剂：5％～20％
崩解剂：0％～15％
pH调节剂：2％～8％
矫味剂：0％～4％
芳香剂：0％～4％
着色剂：0～5μL/mL涂布液；
所述的成膜材料为聚乙烯醇或聚乙烯醇和海藻酸钠的组合。
作为本发明的一种优选，成膜材料选自聚乙烯醇和海藻酸钠的组合，其中海藻酸钠的质量为总处方质量的3％～30％。
作为本发明的一种优选，所述增塑剂选自聚乙二醇400、甘油、丙二醇、山梨醇、吐温80、乙二醇中的一种或两种以上混合物，优选甘油。
作为本发明的一种优选，所述崩解剂选自羧甲基淀粉钠、干淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮，交联羧甲基纤维素钠中的一种或两者以上的混合物，优选羧甲基淀粉钠。
作为本发明的一种优选，所述pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠的一种或两者的混合物，优选氢氧化钠。
作为本发明的一种优选，所述矫味剂选自三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜、木糖醇、糖精、糖精钠、甜菊苷、果糖、蔗糖和薄荷油中的一种或两种以上混合物，优选三氯蔗糖和薄荷油；所述着色剂选自柠檬黄、胭脂红、靛蓝、甜菜红、胡萝卜素、二氧化钛中的一种或两种以上混合物，优选柠檬黄。
作为本发明的进一步优选，各组分重量百分含量为：
枸橼酸喷托维林：20％～50％
成膜材料：30％～68％
增塑剂：5％～20％
崩解剂：0％～15％
pH调节剂：3％～7.5％
矫味剂：2％～3％
芳香剂：2％～3％
着色剂：2～5μL/mL涂布液
本发明所述的枸橼酸喷托维林口腔膜剂的制备方法，包括以下步骤：
⑴称取处方量的成膜材料、崩解剂分散于部分纯化水中，60℃～80℃加热，搅拌至溶解；
⑵将处方量的枸橼酸喷托维林加入部分纯化水中，搅拌至溶解，加pH调节剂调pH至中性后混匀
⑶将步骤⑴所得的药物溶液加入步骤⑵制得的聚合物溶液中搅拌至完全溶解混匀；
⑷将步骤⑶所得溶液中加入增塑剂、矫味剂、芳香剂、着色剂，继续搅拌使各组分充分混合均匀以及消除溶液中的气泡，制得膜料；
⑸将步骤⑷所得的均匀无气泡溶液倒至玻璃板上，设定涂布厚度为：1.0mm～1.6mm，利用自动涂布机进行涂布，40℃～60℃干燥4～12小时后，脱模，切割成所需大小，即得；
或
⑴称取处方量的PVA、崩解剂分散于纯化水中，60℃～80℃加热，不断搅拌至溶解；
⑵将步骤⑴所得溶液冷却至室温后，加入处方量的枸橼酸喷托维林，搅拌至溶解、混匀，并加入加入处方量的pH调节剂混匀
⑶向步骤⑵所得溶液中加入海藻酸钠搅拌至完全溶解；
⑷将步骤⑶所得溶液中加入增塑剂、矫味剂、芳香剂、着色剂，继续搅拌使各组分充分混合均匀以及消除溶液中的气泡，制得膜料；
⑸将步骤⑷所得的无气泡粘稠溶液倒至玻璃板上，设定涂布厚度为：1.0mm～1.6mm，利用自动涂布机进行涂布，40℃～60℃干燥4～12小时后，脱模，切割成所需大小，即得；
或
⑴称取处方量的枸橼酸喷托维林加入到纯化水中，搅拌至溶解；
⑵将步骤⑴所得的溶液在搅拌下依次加入增塑剂、矫味剂、pH调节剂、着色剂并混匀；
⑶将步骤⑵所得的溶液在搅拌下依次加入崩解剂、成膜材料，持续搅拌直至形成均匀无气泡的粘稠溶液；
⑷步骤⑶所得的无气泡粘稠溶液倒至玻璃板上，设定涂布厚度为：1.0mm～1.6mm，利用自动涂布机进行涂布，40℃～60℃干燥4～12小时后，脱模，切割成所需大小，即得。
作为本发明的一种优选，处方中加入纯化水的量与枸橼酸喷托维林口腔膜剂全部组分的总重量比大于等于5:1小于等于12:1。
作为本发明的一种优选，所述加热温度优选70℃，加热时间为5～8小时。
作为本发明的一种优选，涂布厚度为1.0mm～1.5mm。
有益效果
本发明所述枸橼酸喷托维林口腔膜剂的厚度为50μm～160μm，在一些优选实施例中厚度为70μm～120μm，在一些更优选实施例中厚度为90μm～110μm。
本发明所述枸橼酸喷托维林口腔膜剂有较好的机械性能，拉伸强度在0.37MPa～2.99MPa，在一些优选实施例中拉伸强度在1MPa～3MPa，在一些更优选实施例中2MPa～3MPa。
本发明所述枸橼酸喷托维林口腔膜剂有较好的崩解和释放，崩解时间在17～65s，在一些优选实施例中崩解时间为20～60s，在一些更优选实施例中崩解时间为20～30s。5分钟内可完全溶出。
本发明枸橼酸喷托维林口腔膜剂以PVA和海藻酸钠组合为复合膜材时，聚乙烯醇和海藻酸钠的组合为复合膜材，可提高枸橼酸喷托维林口腔膜剂的载药量至50％。
本发明制剂放在舌上即可迅速崩解溶化，无须送水吞服，随唾液进入胃肠道吸收，起效更快，提高了患者的顺应性和用药安全性。并且剂量准确可控，可以按照实际需求裁成所需大小，而不会影响膜剂本身的崩解和溶出行为，由于市售制剂规格为25mg，而儿童给药一次为12.5mg，市场上并没有专门针对儿童用药规格的制剂，只能将片剂一分为二服用，因而会造成其崩解和溶出与原有片剂的差异。本发明的枸橼酸喷托维林口腔膜剂可以通过裁成不同尺寸大小来解决儿童给药无专门的规格这一问题而无须更改处方。且该剂型制备工艺简单，易于控制，适合于工业化生产。
附图说明
图1为本发明实施例1所制备的枸橼酸喷托维林口腔膜剂与市售的枸橼酸喷托维林片在pH6.8的磷酸盐中的体外溶出曲线图。
A:枸橼酸喷托维林口腔膜剂和市售片剂的溶出曲线；B:枸橼酸喷托维林口腔膜剂的溶出曲线
具体实施方式
为对本发明进行详细说明，下面结合具体实施例做进一步说明。但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。
试验例1
1.成膜材料选择
对处方中的成膜材料进行筛选，具体处方见表1，以成膜性、膜的外观和膜的崩解时间作为考察指标，各个处方的结果见表2。
表1：不同膜材的枸橼酸喷托维林处方中各组分百分比
| 处方序号 | API | HPC | PVPK12 | HPMCE3 | HPMCE15 | PVA4-88 | 海藻酸钠 |
| 1 | 20 | 80 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 2 | 20 | 53 | 27 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 3 | 20 | 40 | 40 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| 4 | 20 | 0 | 0 | 80 | 0 | 0 | 0 |
| 5 | 20 | 0 | 0 | 0 | 80 | 0 | 0 |
| 6 | 20 | 40 | 0 | 0 | 40 | 0 | 0 |
| 7 | 20 | 0 | 0 | 0 | 0 | 80 | 0 |
| 8 | 20 | 0 | 0 | 0 | 0 | 5 | 75 |
| 9 | 20 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 80 |
注：API：枸橼酸喷托维林；下同。
表2：不同膜材枸橼酸喷托维林膜的外观和崩解：
| 处方 | 成膜性(外观) | 膜厚μm | 崩解时间s |
| 1 | 较好，外观均匀透明 | 98±7.0 | 57±1.4 |
| 2 | 较差，膜过脆，无法脱模 | — | — |
| 3 | 较差，膜过脆，无法脱模 | — | — |
| 4 | 较好，膜表面呈水波状 | 72±6.0 | 95.7±2.8 |
| 5 | 较好，膜表面有小颗粒状物质 | 69±1.2 | 190±5.7 |
| 6 | 较好，外观均匀透明 | 99±6.0 | 83±4.9 |
| 7 | 较好，外观均匀透明 | 98±0 | 26.3±2.1 |
| 8 | 较好，外观均匀透明 | 99±4.2 | 31.7±3.21 |
| 9 | 粘度过大，无法形成均匀的涂布液 | — | — |
由表2可以看出，处方7和处方8有较好的外观并且能快速崩解，处方7和8对应的膜材分别为PVA以及PVA和海藻酸钠的组合物。所以优选PVA以及PVA与海藻酸钠的组合为成膜材料。
2.增塑剂选择：
本实验初步以PVA4-88为成膜材料，考察两种增塑剂PEG 400和甘油，以拉伸强度和伸长率为评价指标，考察其对膜性质的影响。具体处方及机械性能结果见表3。
表3：含不同增塑剂的膜处方及机械性能
| 处方序号 | API％ | PVA4-88％ | PEG-400％ | 甘油％ | 膜厚μm | 拉伸强度MPa | 伸长率％ |
| 1 | 20 | 80 | 0 | 0 | 99 | 14.70 | 14.80 |
| 2 | 20 | 75 | 5 | 0 | 103 | 12.33 | 29.54 |
| 3 | 20 | 75 | 0 | 5 | 102 | 8.62 | 46.33 |
由表3可以看出，甘油对PVA膜的增塑效果更明显，降低膜的拉伸强度和增强膜的伸长率的效果更显著。因此优选甘油为增塑剂。
3.崩解剂选择
本实验初步以PVA4-88为成膜材料，考察两种崩解剂CMC-Na和CMS-Na，以膜的外观和崩解时间为评价指标，考察其对膜剂崩解的影响，具体处方和崩解实验结果见表4。
表4：含不同崩解剂的膜处方及相应崩解实验结果
| 处方序号 | API％ | PVA4-88％ | CMS-Na％ | CMC-Na％ | 厚度μm | 崩解时间s |
| 1 | 20 | 80 | 0 | 0 | 103±5 | 55.3±1.5 |
| 2 | 20 | 75 | 5 | 0 | 109±1.1 | 52.3±3.2 |
| 3 | 20 | 70 | 10 | 0 | 104±1.4 | 42.7±4.2 |
| 4 | 20 | 75 | 0 | 5 | 99±1.2 | 58.3±1.2 |
| 5 | 20 | 70 | 0 | 10 | 106±5.7 | 57±0 |
由表4可以看出，CMS-Na可以加快膜的崩解，而CMC-Na对PVA膜的崩解无明显的促进作用，因此确定CMS-Na为崩解剂。
试验例2：载药量研究
为了研究载药量对膜的影响，进一步制备了不同载药量的PVA膜以及海藻酸钠和PVA为复合膜材的膜，由于药物有较强酸性，pH过低会使海藻酸钠析出，所以处方中还加入了NaOH来调节涂布液的pH。不同载药量的膜处方和性质分别见表5和表6。
表5:不同载药量的膜处方
表6：不同载药量处方的膜的崩解和机械性能
| 处方序号 | 膜厚μm | 崩解时间s | 拉伸强度MPa | 伸长率％ |
| 1 | 101 | 35.0 | 16.92 | 10.97 |
| 2 | — | — | — | — |
| 3 | 100 | 41.7 | 6.20 | 65.97 |
| 4 | 79 | 34.0 | 3.66 | 19.64 |
| 5 | — | — | — | — |
| 6 | 40 | 24.0 | 1.71 | 13.94 |
| 7 | — | — | — | — |
| 8 | 43 | 21.0 | 1.90 | 54.00 |
注：“—”表示未测定。
对于处方2以PVA为膜材时，枸橼酸喷托维林口腔膜剂的载药量达30％时，膜在干燥过程中就会发生较大收缩降低涂布的均匀性，因此，未测定膜厚、崩解时间等参数。而处方5和6由于海藻酸钠比例过低，制得的膜外观并不均匀，因此也未进行后续测定。由表6可以看出，当以海藻酸钠和PVA为复合膜材时，膜的载药量可高达50％，此时膜仍有较好的崩解和机械性能。因此可以在更低膜厚下实现更高的药物剂量规格。并且随着处方中载药量的升高，海藻酸钠的比例也要相应升高。因此枸橼酸喷托维林口腔膜剂的成膜材料在优选PVA以及PVA和海藻酸钠的基础上更优选PVA和海藻酸钠的组合物。
试验例3：复合膜材中海藻酸钠比例研究
根据之前的研究结果，发现随着载药量的升高，处方中海藻酸钠的比例也要相应升高，因此在载药量最低20％和最高50％时对复合膜材中海藻酸钠的比例进行摸索，根据前面的研究，载药量20％时，也可以不加海藻酸钠以单一PVA为膜材。因此只需在最高载药量下研究海藻酸钠的最高比例。处方组成及膜的崩解和机械性能表征结果分别见表7和表8。
表7:高载药量下不同海藻酸钠比例的膜处方
表8：不同处方膜的崩解和机械性能
| 处方序号 | 膜厚μm | 崩解时间s | 拉伸强度MPa | 伸长率％ |
| 1 | 43 | 21.0 | 1.90 | 54.00 |
| 2 | 31 | 14.0 | 5.71 | 52.49 |
| 3 | — | — | — | — |
注：“—”表示未测定。
对于处方4，发现当海藻酸钠比例为40％时，涂布液粘度过大，无法形成均匀的涂布液。因此未进行后续膜的制备和表征。由表8可以看出，复合膜材中海藻酸钠在整个处方中的比例最高可高达30％，此时膜仍具有较好的崩解和机械性能，并且可在更低膜厚下实现更高的药物剂量规格。因此复合膜材中海藻酸钠的比例≤30％。
实施例1：
枸橼酸喷托维林口腔膜剂，包括如下组成：
枸橼酸喷托维林：8.0g
聚乙烯醇4-88：6.0g
海藻酸钠：3.0g
甘油：1.0g
氢氧化钠：1.2g
三氯蔗糖：0.4g
薄荷油：0.4g
2％柠檬黄溶液：500μL
纯化水：240mL
制备方法：
⑴称取处方量的成膜材料分散于160mL分纯化水中，60℃～80℃加热，搅拌至溶解；
⑵将处方量的枸橼酸喷托维林加入60mL纯化水中，搅拌至溶解，将1.2gNaOH溶解在20mL纯化水中制成pH调节剂溶液，滴加到药物溶液中调pH至中性后混匀
⑶将步骤⑴所得的药物溶液加入步骤⑵制得的聚合物溶液中搅拌至完全溶解混匀；
⑷将步骤⑶所得溶液中加入增塑剂、矫味剂、芳香剂、着色剂，继续搅拌使各组分充分混合均匀以及消除溶液中的气泡，制得膜料；
⑸将步骤⑷所得的均匀无气泡溶液倒至玻璃板上，设定涂布厚度为：1.6mm，利用自动涂布机进行涂布，50℃干燥4小时后，脱模，切割成所需大小，即得。
实施例2：
枸橼酸喷托维林口腔膜剂，包括如下组成：
枸橼酸喷托维林：10.0g
聚乙烯醇4-88：2.7g
海藻酸钠：4.0g
甘油：1.0g
氢氧化钠：1.5g
三氯蔗糖：0.4g
薄荷油：0.4g
2％柠檬黄溶液：500μL
纯化水：240mL
制备方法：
⑴称取处方量的成膜材料分散于160mL分纯化水中，60℃～80℃加热，搅拌至溶解；
⑵将处方量的枸橼酸喷托维林加入60mL纯化水中，搅拌至溶解，将1.5gNaOH溶解在20mL纯化水中制成pH调节剂溶液，滴加到药物溶液中调pH至中性后混匀
⑶将步骤⑴所得的药物溶液加入步骤⑵制得的聚合物溶液中搅拌至完全溶解混匀；
⑷将步骤⑶所得溶液中加入增塑剂、矫味剂、芳香剂、着色剂，继续搅拌使各组分充分混合均匀以及消除溶液中的气泡，制得膜料；
⑸将步骤⑷所得的均匀无气泡溶液倒至玻璃板上，设定涂布厚度为：1.6mm，利用自动涂布机进行涂布，50℃干燥4小时后，脱模，切割成所需大小，即得。
实施例3：
枸橼酸喷托维林口腔膜剂，包括如下组成：
枸橼酸喷托维林：4.0g
聚乙烯醇4-88：9.2g
海藻酸钠：1.0g
甘油：2.0g
羧甲基淀粉钠：2.0g
氢氧化钠：0.60g
三氯蔗糖：0.6g
薄荷油：0.6g
2％柠檬黄溶液：500μL
纯化水：100mL
制备方法：
⑴称取处方量的枸橼酸喷托维林加入到纯化水中，搅拌至溶解；
⑵将步骤⑴所得的溶液在搅拌下依次加入甘油、三氯蔗糖、氢氧化钠(氢氧化钠先溶于部分纯化水中再滴加)、薄荷油、2％柠檬黄溶液并混匀；
⑶将步骤⑵所得的溶液在搅拌下依次加入羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇4-88和海藻酸钠，持续搅拌直至形成均匀无气泡的粘稠溶液；
⑷步骤⑶所得的无气泡粘稠溶液倒至玻璃板上，设定涂布厚度为：1.0mm，利用自动涂布机进行涂布，50℃干燥2小时后，再转移至60℃烘箱干燥2小时后，冷却、脱模，切割成所需大小，即得。
实施例4：
枸橼酸喷托维林口腔膜剂，包括如下组成：
枸橼酸喷托维林：4.0g
聚乙烯醇4-88：7.2g
海藻酸钠：1.0g
甘油：4.0g
羧甲基淀粉钠：2.0g
氢氧化钠：0.6g
三氯蔗糖：0.6g
薄荷油：0.6g
2％柠檬黄溶液：500μL
纯化水：100mL
制备方法：
⑴称取处方量的羧甲基淀粉钠，在搅拌下加入到90mL的纯化水中，再称取处方量的聚乙烯醇4-88,在搅拌下加入上述混悬液中，然后将其置于60℃加热下搅拌直至高分子溶解。
⑵关闭加热，将步骤⑴所得溶液在搅拌下冷至室温后，加入处方量的枸橼酸喷托维林，搅拌直至药物溶解。
⑶将氢氧化钠溶于剩余量的纯化水中，在搅拌下滴加到步骤⑵所得溶液中，混匀后在搅拌下加入处方量的海藻酸钠，持续搅拌直至全部组分溶解。
⑷将步骤⑶所得溶液在搅拌下依次加入处方量的甘油、三氯蔗糖、薄荷油和2％的柠檬黄溶液，继续搅拌使各组分充分混合均匀以及消除溶液中的气泡，制得膜料；
⑸将步骤⑷所得的无气泡粘稠溶液倒至玻璃板上，设定涂布厚度为：1.5mm，利用自动涂布机进行涂布，50℃干燥2小时后，转移至60℃烘箱干燥3小时后，冷却、脱模，切割成所需大小，即得。
实施例5：
枸橼酸喷托维林口腔膜剂，包括如下组成：
枸橼酸喷托维林：4.0g
聚乙烯醇4-88：7.6g
海藻酸钠：0.6g
甘油：4.0g
羧甲基淀粉钠：2.0g
氢氧化钠：0.6g
三氯蔗糖：0.6g
薄荷油：0.6g
2％柠檬黄溶液：500μL
纯化水：100mL
制备方法：
⑴称取处方量的羧甲基淀粉钠，在搅拌下加入到90mL的纯化水中，再称取处方量的聚乙烯醇4-88,在搅拌下加入上述混悬液中，然后将其置于70℃加热下搅拌直至高分子溶解。
⑵关闭加热，将步骤⑴所得溶液在搅拌下冷至室温后，加入处方量的枸橼酸喷托维林，搅拌直至药物溶解。
⑶将氢氧化钠溶于剩余量的纯化水中，在搅拌下滴加到步骤⑵所得溶液中，混匀后在搅拌下加入处方量的海藻酸钠，持续搅拌直至全部组分溶解。
⑷将步骤⑶所得溶液在搅拌下依次加入处方量的甘油、三氯蔗糖、薄荷油和2％的柠檬黄溶液，继续搅拌使各组分充分混合均匀以及消除溶液中的气泡，制得膜料；
⑸将步骤⑷所得的无气泡粘稠溶液倒至玻璃板上，设定涂布厚度为：1.2mm，利用自动涂布机进行涂布，50℃干燥2小时后，转移至60℃烘箱干燥3小时后，冷却、脱模，切割成所需大小，即得。
实施例6：
枸橼酸喷托维林口腔膜剂，包括如下组成：
枸橼酸喷托维林：4.0g
聚乙烯醇4-88：11.6g
海藻酸钠：0.6g
甘油：2.0g
氢氧化钠：0.6g
三氯蔗糖：0.6g
薄荷油：0.6g
2％柠檬黄溶液：500μL
纯化水：100mL
制备方法：
⑴称取处方量的聚乙烯醇4-88，在搅拌下加入到90mL的纯化水中，然后将其置于70℃加热下搅拌直至高分子溶解。
⑵关闭加热，将步骤⑴所得溶液在搅拌下冷至室温后，加入处方量的枸橼酸喷托维林，搅拌直至药物溶解。
⑶将氢氧化钠溶于剩余量的纯化水中，在搅拌下滴加到步骤⑵所得溶液中，混匀后在搅拌下加入处方量的海藻酸钠，持续搅拌直至全部组分溶解。
⑷将步骤⑶所得溶液在搅拌下依次加入处方量的甘油、三氯蔗糖、薄荷油和2％的柠檬黄溶液，继续搅拌使各组分充分混合均匀以及消除溶液中的气泡，制得膜料；
⑸将步骤⑷所得的无气泡粘稠溶液倒至玻璃板上，设定涂布厚度为：1.3mm，利用自动涂布机进行涂布，50℃干燥2小时后，转移至60℃烘箱干燥3小时后，冷却、脱模，切割成所需大小，即得。
实施例7：
枸橼酸喷托维林口腔膜剂，包括如下组成：
枸橼酸喷托维林：6.0g
聚乙烯醇4-88：10.8g
海藻酸钠：3.0g
甘油：3.0g
羧甲基淀粉钠：4.5g
氢氧化钠：0.9g
三氯蔗糖：0.9g
薄荷油：0.9g
2％柠檬黄溶液：500μL
纯化水：100mL
制备方法：
⑴称取处方量的羧甲基淀粉钠，在搅拌下加入到90mL的纯化水中，再称取处方量的聚乙烯醇4-88,在搅拌下加入上述混悬液中，然后将其置于70℃加热下搅拌直至高分子溶解。
⑵关闭加热，将步骤⑴所得溶液在搅拌下冷至室温后，加入处方量的枸橼酸喷托维林，搅拌直至药物溶解。
⑶将氢氧化钠溶于剩余量的纯化水中，在搅拌下滴加到步骤⑵所得溶液中，混匀后在搅拌下加入处方量的海藻酸钠，持续搅拌直至全部组分溶解。
⑷将步骤⑶所得溶液在搅拌下依次加入处方量的甘油、三氯蔗糖、薄荷油和2％的柠檬黄溶液，继续搅拌使各组分充分混合均匀以及消除溶液中的气泡，制得膜料；
⑸将步骤⑷所得的无气泡粘稠溶液倒至玻璃板上，设定涂布厚度为：1.6mm，利用自动涂布机进行涂布，50℃干燥2小时后，转移至60℃烘箱干燥3小时后，冷却、脱模，切割成所需大小，即得。
实施例8：
枸橼酸喷托维林口腔膜剂，包括如下组成：
枸橼酸喷托维林：4.0g
聚乙烯醇4-88：12.2g
甘油：2.0g
氢氧化钠：0.6g
三氯蔗糖：0.6g
薄荷油：0.6g
2％柠檬黄溶液：500μL
纯化水：100mL
制备方法：
⑴称取处方量的成膜材料分散于纯化水中，70℃加热，搅拌至溶解；
⑵将步骤⑴所得溶液冷却至室温后，加入处方量的枸橼酸喷托维林，搅拌至溶解、混匀
⑶向步骤⑵所得溶液中加入处方量的pH调节剂搅拌至完全溶解混匀；
⑷将步骤⑶所得溶液中加入增塑剂、矫味剂、芳香剂、着色剂，继续搅拌使各组分充分混合均匀以及消除溶液中的气泡，制得膜料；
⑸将步骤⑷所得的均匀无气泡溶液倒至玻璃板上，60℃干燥5小时，脱模，切割成所需大小，即得。
实施例9：
枸橼酸喷托维林口腔膜剂，包括如下组成：
枸橼酸喷托维林：4.0g
聚乙烯醇4-88：12.2g
甘油：1.0g
羧甲基淀粉钠：1.0g
氢氧化钠：0.6g
三氯蔗糖：0.6g
薄荷油：0.6g
2％柠檬黄溶液：500μL
纯化水：100mL
制备方法：
⑴称取处方量的成膜材料、崩解剂分散于纯化水中，70℃加热，搅拌至溶解；
⑵将步骤⑴所得溶液冷却至室温后，加入处方量的枸橼酸喷托维林，搅拌至溶解、混匀
⑶向步骤⑵所得溶液中加入处方量的pH调节剂搅拌至完全溶解混匀；
⑷将步骤⑶所得溶液中加入增塑剂、矫味剂、芳香剂、着色剂，继续搅拌使各组分充分混合均匀以及消除溶液中的气泡，制得膜料；
⑸将步骤⑷所得的均匀无气泡溶液倒至玻璃板上，60℃干燥5小时，脱模，切割成所需大小，即得。
实施例10：
枸橼酸喷托维林口腔膜剂，包括如下组成：
枸橼酸喷托维林：4.0g
聚乙烯醇4-88：13.2g
甘油：1.0g
氢氧化钠：0.6g
三氯蔗糖：0.6g
薄荷油：0.6g
2％柠檬黄溶液：500μL
纯化水：100mL
制备方法：
⑴称取处方量的成膜材料分散于纯化水中，70℃加热，搅拌至溶解；
⑵将步骤⑴所得溶液冷却至室温后，加入处方量的枸橼酸喷托维林，搅拌至溶解、混匀
⑶向步骤⑵所得溶液中加入处方量的pH调节剂搅拌至完全溶解混匀；
⑷将步骤⑶所得溶液中加入增塑剂、矫味剂、芳香剂、着色剂，继续搅拌使各组分充分混合均匀以及消除溶液中的气泡，制得膜料；
⑸将步骤⑷所得的均匀无气泡溶液倒至玻璃板上，60℃干燥5小时，脱模，切割成所需大小，即得。
试验例4：口腔膜剂性质测定
厚度
实验方法：对于实施例1～10的膜剂，用微米千分尺在膜剂的不同位置进行厚度测定(4个角和中心)，计算均值和标准差。
崩解时间：
实验方法：参考专利CN 103800306A中口腔膜剂的崩解方法，将实施例1～10制得的膜剂放入装有25mL纯化水的50mL夹套烧杯中，夹套烧杯外接37℃恒温循环水浴，然后将该烧杯置于磁力搅拌器上，转速100r/min，将测试膜夹在夹子上放入水浴中开始计时，记录膜崩解的时间。每个处方的膜均随机剪裁成1cm×1cm的膜测定。测试结果具体见表6。
机械性能：
实验方法：参考文献中口腔膜剂的机械性能测试方法，将实施例1～10制得的膜，裁成1cm×6cm的长条状，将其上下两端夹在万能试验机的上下夹具中，万能试验机上下夹具间的距离为4.5cm，万能试验机的上端夹具以5mm/min的速度向上移动，直至膜断裂，记录膜在拉伸过程中的位移-拉力曲线，以拉伸强度和伸长率作为膜的机械性能评价指标。测试结果具体见表8。
表8：实施例1～10的膜的崩解和机械性能
| 实施例 | 膜厚μm | 崩解s | 拉伸强度MPa | 伸长率％ |
| 1 | 60±0 | 59±0 | 0.72±0.05 | 21.50±5.83 |
| 2 | 50±0 | 18±1 | 1.71±0.23 | 84.00±7.47 |
| 3 | 79.0±1.2 | 20.7±1.2 | 1.81±0.06 | 10.15±1.25 |
| 4 | 100.0±2.0 | 45.3±0.6 | 0.37±0.05 | 7.61±0.80 |
| 5 | 91.0±1.2 | 17.3±0.6 | 0.70±0.08 | 10.29±1.17 |
| 6 | 101.0±1.2 | 29.3±0.6 | 2.99±0.35 | 28.34±5.50 |
| 7 | 90.0±0 | 63.7±1.5 | 1.28±0.05 | 21.13±5.44 |
| 8 | 101.0±1.2 | 30.0±1.0 | 3.12±0.18 | 31.49±2.11 |
| 9 | 94.0±4.0 | 29.7±1.5 | 3.14±0.05 | 32.21±2.09 |
| 10 | 94.0±4.0 | 28.3±2.1 | 4.50±0.12 | 42.47±7.31 |
注：厚度、崩解时间、机械性能的n＝3。
从上表中我们可以看出所有实施例的膜崩解时间都在17～65s，除实施例7外所有的膜都在60s内崩解，并且除实施例1、4和7外，基本都能在30s内崩解，能满足口腔膜剂的快速崩解要求。并且所有实施例中的膜都具有较好的机械性能，能满足使用、运输和储存的要求。
膜pH：
实验方法：参考文献中口腔膜剂的pH测试方法，将实施例1～10制得的膜裁成1cm×1cm的大小，然后放入装有5mL纯化水的10mL离心管中，涡旋至膜完全溶解，用pH计测溶液的pH。结果见表9.
膜吸湿性：
试验方法：将实施例1～10制得的膜裁成1cm×1cm的大小，然后放入装有饱和NaCl溶液的干燥器中，放置5天后取出，称重，测量膜放置前后的重量差异。结果见表9。
含水量：
将实施例1～10的膜裁成适宜的大小，放入TGA的氧化铝坩埚内，利用TGA测膜的含水量。温度从室温升至200℃，以50～100℃间的失重作为膜的含水量。结果见表9。
含量：采用HPLC法测定枸橼酸喷托维林口腔膜剂的含量。色谱条件：色谱柱：AgilentZORBAX SB-C18柱(4.6×250mm,5μm)；流动相：甲醇：1％三乙胺溶液(pH＝3)＝50:50；流速：1.2mL/min；检测波长：210nm；柱温：40℃；进样量：20μL。枸橼酸喷托维林浓度c在4.98～49.8μg/mL范围内与峰面积A线性关系良好，线性方程为A＝12715c-9284.7，R2＝0.9998。可直接用于枸橼酸喷托维林口腔膜剂的分析测定。将实施例1～11的膜裁成1cm×1cm的大小，溶解在100mL纯化水中，取1mL溶液用0.22μm有机滤膜过滤后取续滤液，用HPLC进行测定。结果见表9。
表9：实施例1～10的上述测试结果
| 实施例 | 吸湿性％ | pH | 含水量％ | 含量％ |
| 1 | 2.65±0.62 | 7.08±0.04 | 12.61 | 103.85±2.95 |
| 2 | 2.50±1.54 | 6.71±0.03 | 12.00 | 94.30±0.61 |
| 3 | 5.42±0.25 | 6.95±0.05 | 6.11 | 97.83±1.82 |
| 4 | 7.59±0.80 | 6.83±0.01 | 7.48 | 107.28±3.65 |
| 5 | 5.11±1.06 | 6.97±0.01 | 6.67 | 107.72±1.85 |
| 6 | 9.16±0.64 | 6.83±0.04 | 1.19 | 100.01±1.53 |
| 7 | 9.42±1.21 | 7.10±0.15 | 3.24 | 95.53±1.31 |
| 8 | 15.00±0.35 | 7.11±0.08 | 5.58 | 102.61±1.91 |
| 9 | 4.06±0.61 | 6.37±0.02 | 5.72 | 99.84±0.50 |
| 10 | 14.24±0.59 | 6.96±0.08 | 3.27 | 100.52±1.07 |
注：吸湿性、pH、含量的n＝3，含水量的n＝1。
表9的结果显示，膜具有较强的吸湿性，因而在贮存过程中需要使用有较好防潮性能的包材，并密闭干燥保存。所有的膜的pH都在中性左右，口服后不会对口腔造成刺激。膜的含水量在1.19％～12.61％，实施例1和2的含水量较高可能与其干燥完成后在空气中快速吸湿使含水量升高。可以通过改变干燥时间并在干燥完后将膜快速密封保存来调节膜的含水量。根据《中国药典》的要求，制剂标示量在100mg以下时，含量限度在90％～110％，表中所有实施例的口腔膜剂标示量约为2.5mg，均低于100mg，因而测得的含量在94％～107％，符合药典要求。
溶出度测试：
实验方法：采用中国药典2020版中溶出度与释放度测定法中的第二法—桨法。以500mLpH6.8的磷酸盐为溶出介质，溶出介质温度为37℃，桨的转速为50rpm。分别将实施例1-10和国药集团容生制药有限公司生产的的枸橼酸喷托维林片进行溶出考察。将实施例1-10的膜裁成2cm×2.5cm大小后，将膜固定在不锈钢筛网，然后放入溶出介质中进行溶出测定。口腔膜剂分别于1min、3min、5min、10min、15min取样1mL(及时补充同温等量介质)，用0.22μm有机系微孔滤膜过滤，取续滤液0.5mL，进行HPLC测定。取三次测定的平均值，并绘制溶出曲线，结果见图1。
从图1可以看出，枸橼酸喷托维林口腔膜剂的溶出明显快于市售片剂，所有的口腔膜剂在5分钟内基本完全溶出，而市售片剂5分钟基本没有溶出。因而相比于市售片剂，口腔膜剂可更快速起效。
试验例5：分药均匀性测试：
实验方法：随机选取10片国药集团容生制药有限公司生产的枸橼酸喷托维林片，并从实施例8的口腔膜剂中随机裁取6片的2cm×1cm大小的膜，片剂通过小型分药器分药，口腔膜剂通过小刀切割成1cm×1cm的大小，对分药前后的片剂和膜剂进行称重。以分药后两半之间的质量差与理论上完全分药均匀时半个片剂或膜剂质量的比值作为分药均匀性考察指标。结果见表10和表11。
表10:枸橼酸喷托维林片分药结果
| mg | m1g | m2g | m/2g | (m1-m2)/(m/2)％ |
| 0.14456 | 0.07504 | 0.06932 | 0.072280 | 7.9137 |
| 0.14074 | 0.07629 | 0.06413 | 0.070370 | 17.280 |
| 0.14007 | 0.08482 | 0.05486 | 0.070035 | 42.779 |
| 0.14052 | 0.07061 | 0.06953 | 0.070260 | 1.5371 |
| 0.14300 | 0.08022 | 0.06241 | 0.071500 | 24.909 |
| 0.13746 | 0.07581 | 0.06100 | 0.068730 | 21.548 |
| 0.13830 | 0.07540 | 0.06269 | 0.069150 | 18.380 |
| 0.14196 | 0.07484 | 0.06670 | 0.070980 | 11.468 |
| 0.13995 | 0.07374 | 0.06564 | 0.069975 | 11.575 |
| 0.14181 | 0.07179 | 0.06974 | 0.070905 | 2.8912 |
表11:枸橼酸喷托维林口腔膜剂分药结果
表10的结果表示，片剂分药重量差异在1.54％～42.78％,十组数据的均值为16.03％，因此即使采用分药器，市售片剂分药也并不均匀。而表11的结果显示口腔膜剂分药重量差异在1.41％～4.24％，六组数据的均值为3.04％，因而口腔膜剂可任意切割成所需大小，分药均匀。并且口腔膜剂分药后并不会出现片剂糖衣膜被破坏而影响口感的问题，对病人的顺应性更高。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，本领域的普通技术人员可以理解：在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由权利要求及其等同物限定。
Claims (2)
1.一种枸橼酸喷托维林口腔膜剂，其特征在于，包括如下组分：
枸橼酸喷托维林：4.0g
聚乙烯醇4-88：9.2g
海藻酸钠：1.0g
甘油：2.0g
羧甲基淀粉钠：2.0g
氢氧化钠：0.60g
三氯蔗糖：0.6g
薄荷油：0.6g
2％柠檬黄溶液：500μL
纯化水：100mL
所述的枸橼酸喷托维林口腔膜剂通过如下方法制备得到：
⑴称取处方量的枸橼酸喷托维林加入到纯化水中，搅拌至溶解；
⑵将步骤⑴所得的溶液在搅拌下依次加入甘油、三氯蔗糖、氢氧化钠、薄荷油、2％柠檬黄溶液并混匀；
⑶将步骤⑵所得的溶液在搅拌下依次加入羧甲基淀粉钠、聚乙烯醇4-88和海藻酸钠，持续搅拌直至形成均匀无气泡的粘稠溶液；
⑷步骤⑶所得的无气泡粘稠溶液倒至玻璃板上，设定涂布厚度为：1.0mm，利用自动涂布机进行涂布，50℃干燥2小时后，再转移至60℃烘箱干燥2小时后，冷却、脱模，切割成所需大小，即得。
2.一种枸橼酸喷托维林口腔膜剂，其特征在于，包括如下组分：
枸橼酸喷托维林：4.0g
聚乙烯醇4-88：7.6g
海藻酸钠：0.6g
甘油：4.0g
羧甲基淀粉钠：2.0g
氢氧化钠：0.6g
三氯蔗糖：0.6g
薄荷油：0.6g
2％柠檬黄溶液：500μL
纯化水：100mL
所述的枸橼酸喷托维林口腔膜剂通过如下方法制备得到：
⑴称取处方量的羧甲基淀粉钠，在搅拌下加入到90mL的纯化水中得到混悬液，再称取处方量的聚乙烯醇4-88,在搅拌下加入上述混悬液中，然后将其置于70℃加热下搅拌直至高分子溶解；
⑵关闭加热，将步骤⑴所得溶液在搅拌下冷至室温后，加入处方量的枸橼酸喷托维林，搅拌直至药物溶解；
⑶将氢氧化钠溶于剩余量的纯化水中，在搅拌下滴加到步骤⑵所得溶液中，混匀后在搅拌下加入处方量的海藻酸钠，持续搅拌直至全部组分溶解；
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Legal Events
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| GR01 | Patent grant | ||
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