CN110251489B - 一种奥氮平口服速溶膜剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥氮平及含有此成分的口服速溶膜剂。所述口服速溶膜剂由奥氮平、成膜材料、增溶剂、增塑剂及其他辅料构成，其中增溶剂为二元酸。本发明中在增溶剂的作用下可明显提高奥氮平在亲水性成膜材料中的溶解能力，使得主药含量均一，溶出迅速，口服无砂粒感，且产品机械性质良好，同时整个生产过程中未使用有机溶剂，生产安全性高。该制剂能在口腔中迅速溶化、不需使用水送服，可有效避免精神分裂症患者普遍存在的吐药及藏药现象，有助提高患此类患者用药依从性。

Description

一种奥氮平口服速溶膜剂及其制备方法
技术领域：
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种奥氮平口服速溶膜剂及其制备方法。
背景技术：
奥氮平是1997年由利来公司研发的用于治疗急性双相躁狂症的一种新型非典型抗精神病药物，其优点是临床疗效显著(起效迅速、镇静速度快、加量快、可直接用治疗量)，卓越的停药前持续服药时间(TTD)以及极低的不良反应。它能显著改善精神分裂患者的阴性(思维贫乏、情感淡漠、意志缺乏等)及阳性症状(幻觉、妄想、联想散漫、兴奋、夸大、猜疑被害、敌对性等)。自奥氮平上市以来到2017年，其口服片剂的累计额高达550亿美元且在我国抗精神分裂药物市场中位居首位。其结构式如下所示：
Figure BDA0002115691690000011
目前，上市的奥氮平制剂为其普通片剂，崩解片以及长效注射剂三种。其中，普通片必须先在胃中崩解才能开始释放药物，起效慢，随水服用，用药期间常因精神病患者的依从性差，出现藏药和吐药现象，影响疗效。口腔崩解片虽然在一定程度上解决了上述问题，但口腔崩解片为冻干片，制备工艺复杂，需要特殊设备，冻干工艺生产周期长，能耗大，存在外观不理想、易碎、易吸潮的缺点，大大影响奥氮平口服制剂的应用。对于其双羟萘酸注射液而言，虽然可以达到一次注射可维持一个月的效果，大大提高了精神分裂患者的用药依从性，但是在2013年6月，Zyprexa Relprevv(双羟萘酸奥氮平)肌内注射的患者中发生的2例不明原因死亡。说明长效注射液在制备和储存过程中的药品质量较难控制，一旦出现问题则难以挽救。综上，片剂和注射剂这两种剂型常常无法解决精神分裂患者顺应性低或风险高的问题。因此，对于精神分裂症患者应考虑使用其他更加易于服用且安全的剂型。
口腔速溶膜剂起效快、用药方便(患者服用时不需要水，可直接在口中达到溶解的效果)、外观新颖具有吸引力，是一种可以较好改善患者依从性的剂型。但口腔速溶膜剂采用的成膜材料一般都为亲水性高分子，但奥氮平在水中几乎不溶，难以均匀分散在亲水性溶液中，进而无法制得主药含量均一、溶出性能良好的口服速溶膜剂。专利CN 104546807 A使用明胶作为主要成膜材料能够明显增加奥氮平的载药量且在口腔中能够快速融化，但明胶作为具有蛋白质结构的天然高分子材料形成膜剂后较脆机械性质差，即使加入增溶剂也很难满足口服速溶膜剂的要求。专利CN 102920683 A中采用20％乙醇作为潜溶剂增加奥氮平在成膜材料中的溶解度，但乙醇作为易燃易爆的有机溶剂，会给工业大生产带来一些不安全因素。且现有技术还公开了先把奥氮平与高分子辅料制备成固体分散体、或将其制备成包合物、胶束等新剂型，后加入成膜材料及其他辅料制备奥氮平口服速溶膜剂，然而，其所采用的这些前处理方法均具有辅料价格高、工艺难度大、设备要求高等特点，进而增加了生产成本。
因此，对于难溶性主药，制备出含药均匀度高、溶出效果好、机械性能优、且工艺简单、环境污染小的口腔速溶膜制剂是此类剂型亟需解决的技术问题。
发明内容：
本发明的目的是提供一种含药量均一、溶出效果好、机械性能优、且工艺简单、环境污染小的奥氮平口腔速溶膜剂。且所述的口腔速溶膜剂的制备方法不受干燥过程的限制，操作简便易于实现，且成本低廉，可实现工业化生产。
本发明的奥氮平口腔速溶膜剂，包含如下重量百分比的组分：
Figure BDA0002115691690000021
所述奥氮平口服速溶膜剂中，所述增溶剂为二元酸，包括但不限于草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸等，且奥氮平与二元酸的摩尔比为1：0.5～1：4。奥氮平与二元酸的比例优选为1：1～1：3，最优选比例为1：2，二元酸优选为马来酸和苹果酸，更优选为苹果酸。
所述高分子成膜材料包括羟丙甲纤维素、聚氧化乙烯、聚环氧乙烷、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或几种组合。成膜材料优选为：羟丙甲基纤维素、聚乙烯醇。奥氮平与高分子成膜材料的质量比为1：0.5～1：12，优选为1:4～1:5；增塑剂与高分子材料的用量比为1:10～1:2，优选为1:2.5～1:5。
所述的增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、蓖麻油、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯类的一种或多种，优选丙二醇、甘油或聚乙二醇。
所述的其他辅料为崩解剂、唾液刺激剂、矫味剂或甜味剂中的一种或几种。
所述的甜味剂选自：蔗糖、甘露醇、木糖醇、葡聚糖、三氯庶糖或阿斯巴坦。
本发明的另一个目的在于提供一种制备含药量均匀工艺简单可行的奥氮平口腔速溶膜剂的方法，使得奥氮平分散在亲水性成膜材料的胶液中，烘干后制得含量均一的膜剂。该方法包括如下步骤：
(1)将高分子成膜材料与蒸馏水混合，室温或加热搅拌，使其溶解，得到高分子成膜材料的胶液；
(2)将奥氮平粉末与增溶剂直接加入到上述成膜材料胶液中，充分搅拌1-2h，然后得到刮涂用黄色澄清胶液；
(3)静置脱气后，将上述均匀胶液涂布于玻璃板或不锈钢板上；
(4)40～60℃下加热干燥，将膜剂从玻璃板或不锈钢板上剥离，切割成一定的尺寸后，密封包装即得。
本发明所提供的奥氮平口服速溶膜剂选用二元酸作为增溶剂，因其特有极性基团可有效降低奥氮平分子间的团聚几率，且与亲水性成膜材料具有强相互作用进一步起到增溶的作用；另外，二元酸在体内会在某些酶作用可代谢完全，不会对人体产生伤害。二元酸作为增溶剂与奥氮平直接加入到成膜材料溶液中，工艺流程简单，过程中飞粉现象少，且制备出的口服膜剂机械性质好，含药量均一，且在37℃模拟唾液中30秒内可全部溶解的膜剂。该膜剂释药迅速，口感良好；且制备工艺简单，过程中并未使用有机溶剂其环境污染小，适合于工业化大生产；奥氮平口腔速溶膜剂入口无需用水送服，在唾液作用下膜剂可在数秒内溶解，随唾液进入胃。相对于少儿人群、老年患者或吞服困难以及精神分裂患者的个体而言，奥氮平口腔速溶膜剂能改善其用药的依从性。
具体实施方式
以下结合具体实施例对本发明进行进一步说明。需要说明的是，本发明决不仅限于以下所述实施例。
实施例1
将2g羟丙甲纤维素加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀，然后冰浴使其溶解，将0.5g奥氮平与0.072g草酸(摩尔比1:0.5)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例2
将2g羟丙甲纤维素加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀，然后冰浴使其溶解，将0.5g奥氮平与0.095g琥珀酸(摩尔比1:0.5)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例3
将2g羟丙甲纤维素加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀，然后冰浴使其溶解，将0.5g奥氮平与0.093g富马酸(摩尔比1:0.5)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例4
将2g羟丙甲纤维素加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀，然后冰浴使其溶解，将0.5g奥氮平与0.093g马来酸(摩尔比1:0.5)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例5
将2g羟丙甲纤维素加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀，然后冰浴使其溶解，将0.5g奥氮平与0.107g苹果酸(摩尔比1:0.5)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例6
将2g聚乙烯醇加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀并溶解，将0.5g奥氮平与0.144g草酸(摩尔比1:1)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例7
将2g聚乙烯醇加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀并溶解，将0.5g奥氮平与0.189g琥珀酸(摩尔比1:1)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例8
将2g聚乙烯醇加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀并溶解，将0.5g奥氮平与0.186g富马酸(摩尔比1:1)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例9
将2g聚乙烯醇加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀并溶解，将0.5g奥氮平与0.186g马来酸(摩尔比1:1)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实例10
将1g聚乙烯醇加入到5mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶解得到胶液A；将1g聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物加入到5mL蒸馏水中，室温搅拌下使其充分溶解得到胶液B，并与胶液A进行混合；将0.5g奥氮平与0.186g马来酸(摩尔比1:1)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实例11
将1g羟丙甲纤维素加入到5mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀，然后冰浴使其溶解得到胶液A；将1g聚乙烯吡咯烷酮加入到5mL蒸馏水中，室温搅拌下使其充分溶解得到胶液B，并与胶液A进行混合；将0.5g奥氮平与0.186g马来酸(摩尔比1:1)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例12
将2g聚乙烯醇加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀并溶解，将0.5g奥氮平与0.215g苹果酸(摩尔比1:1)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例13
将2g聚乙烯吡咯烷酮加入到10mL蒸馏水中，室温搅拌下使其充分溶解，将0.5g奥氮平与0.215g苹果酸(摩尔比1:1)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例14
将1g聚乙烯醇加入到5mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶解得到胶液A；将1g聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物加入到5mL蒸馏水中，室温搅拌下使其充分溶解得到胶液B，并与胶液A进行混合；将0.5g奥氮平与0.215g苹果酸(摩尔比1:1)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例15
将2g聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物加入到10mL蒸馏水中，室温搅拌下使其充分溶解，将0.5g奥氮平与0.43g苹果酸(摩尔比1:2)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例16
将2g羟丙甲纤维素加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀，然后冰浴使其溶解，0.5g奥氮平与0.43g苹果酸(摩尔比1:2)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例17
将1g聚乙烯醇加入到5mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶解得到胶液A；将1gg聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物加入到5mL蒸馏水中，室温搅拌下使其充分溶解得到胶液B，并与胶液A进行混合；0.5g奥氮平与0.43g苹果酸(摩尔比1:2)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例18
将2g聚乙烯醇加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀并溶解，将0.5g奥氮平与0.645g苹果酸(摩尔比1:3)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例19
将2g羟丙甲纤维素加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀，然后冰浴使其溶解，将0.5g奥氮平与0.645g苹果酸(摩尔比1:3)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例20
将1g羟丙甲纤维素加入到5mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀，然后冰浴使其溶解得到胶液A；将1g聚乙烯吡咯烷酮加入到5mL蒸馏水中，室温搅拌下使其充分溶解得到胶液B，并与胶液A进行混合；将0.5g奥氮平与0.645g苹果酸(摩尔比1:3)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例21
将1g聚乙烯醇加入到5mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶解得到胶液A；将1g聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物加入到5mL蒸馏水中，室温搅拌下使其充分溶解得到胶液B，并与胶液A进行混合；将0.5g奥氮平与0.215g苹果酸(摩尔比1:1)加入到混合胶液中，同时加入甘油0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例22
将1g聚乙烯醇加入到5mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶解得到胶液A；将1g聚乙烯吡咯烷酮加入到5mL蒸馏水中，室温搅拌下使其充分溶解得到胶液B，并与胶液A进行混合；将0.5g奥氮平与0.215g苹果酸(摩尔比1:1)加入到混合胶液中，同时加入0.4g聚乙二醇400，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例23
将2g聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物加入到10mL蒸馏水中，室温搅拌下使其充分溶解，将0.5g奥氮平与0.645g苹果酸(摩尔比1:3)加入到混合胶液中，同时加入0.8g聚乙二醇400，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实施例24
将1g羟丙甲纤维素和1g聚乙烯醇加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀，而后冰浴使其溶解得到混合胶液；0.5g奥氮平与0.645g苹果酸(摩尔比1:3)加入到混合胶液中，同时加入甘油0.8g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实例25
将1g聚乙烯醇加入到5mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶解得到胶液A；将1g聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物加入到5mL蒸馏水中，室温搅拌下使其充分溶解得到胶液B，并与胶液A进行混合；将0.5g奥氮平与0.645g苹果酸(摩尔比1:3)加入到混合胶液中，同时加入甘油1g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实例26
将2g羟丙甲纤维素加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀，然后冰浴使其溶解，0.5g奥氮平与0.645g苹果酸(摩尔比1:3)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇1g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实例27
将0.25g聚乙烯醇加入到5mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶解得到胶液A；将0.25g聚乙烯吡咯烷酮加入到5mL蒸馏水中，室温搅拌下使其充分溶解得到胶液B，并与胶液A进行混合；将1.0g奥氮平与0.858g苹果酸(摩尔比1:2)加入到混合胶液中，同时加入0.4g聚乙二醇400，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实例28
将1g聚乙烯醇加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀并溶解，将0.5g奥氮平与0.43g苹果酸(摩尔比1:2)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实例29
将2.5g羟丙甲纤维素加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀，然后冰浴使其溶解，将0.5g奥氮平与0.43g苹果酸(摩尔比1:2)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实例30
将2g羟丙甲纤维素加入到5mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀，然后冰浴使其溶解得到胶液A；将2g聚乙烯吡咯烷酮加入到5mL蒸馏水中，室温搅拌下使其充分溶解得到胶液B，并与胶液A进行混合；将0.5g奥氮平与0.43g苹果酸(摩尔比1:2)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实例31
将3g聚乙烯醇加入到5mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶解得到胶液A；将3g聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物加入到5mL蒸馏水中，室温搅拌下使其充分溶解得到胶液B，并与胶液A进行混合；将0.5g奥氮平与0.43g苹果酸(摩尔比1:2)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实例32
将2g聚乙烯醇加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀并溶解，将0.5g奥氮平与0.215g苹果酸(摩尔比1:1)加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.2g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
实例33
将1g聚乙烯吡咯烷酮和1g聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物同时加入到10mL蒸馏水中，室温搅拌下得到混合胶液；将0.5g奥氮平与0.215g苹果酸(摩尔比1:1)加入到此成膜材料胶液中，同时加入0.2g聚乙二醇400，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
对比例：不含二元酸的奥氮平口服膜剂
将2g聚乙烯醇加入到10mL蒸馏水中，在75℃恒温磁力搅拌下使其充分溶胀并溶解，将0.5g奥氮平加入到此成膜材料胶液中，同时加入丙二醇0.4g，三氯蔗糖0.04g，室温搅拌2h制得均匀溶液，超声脱气后涂布于玻璃板上，50℃下烘干1h，切割即得。
将上述31个实施例及对比例制备得到的口腔速溶膜剂切割成含奥氮平含量为10mg/4cm2，进行崩解时间测定。取本品6片，分别用镊子夹住膜剂，在温度为37℃体积为10mL模拟唾液轻轻摇动，直至膜剂断裂或变形，记录所需时间。(模拟唾液配制方法如下：将2.38g Na2HPO4，0.19g KH2PO4，0.8g NaCl溶解于1000mL重蒸水即可)另有规定外，取供试品10片(个)，照各药品项下规定的方法：分别测定每片以标示量为100的相对含量，求其均值X和标准差S以及标示量与均值之差的绝对值A(A＝|100-X|)；如A+1.80S≤15.0，即供试品的含量均匀度符合规定。
为考察上述符合崩解时间和含量均匀度合格的奥氮平口腔速溶膜剂的机械性质，采用耐折度、抗张强度和断裂伸长率对膜剂的机械性质进行评价。(1)耐折度测定的具体操作方法：将口服速溶膜裁剪为4cm2的大小，沿着中线反复折叠，直到断裂，记录次数，即为耐折度。(2)抗张强度和断裂伸长率测定的具体操作：将样品裁成115mm×10mm，水平置于两个相距100mm的夹子间，以50mm/min的速度拉右侧夹子，待样品从中间断裂后，仪器自动记录样品断裂时所施加的最大力F即为抗张强度；此时，断裂伸长增加的长度与原长的比值即为断裂伸长率。
测试结果如下表所示：
Figure BDA0002115691690000101
Figure BDA0002115691690000111
从实例1-14的崩解和含量均匀度结果可以看出，与对比例相比，加入二元酸作为增溶剂能够明显降低膜剂的崩解时间，但仅有实例9-11(奥氮平与马来酸摩尔比为1:1)和实例12-14(奥氮平与苹果酸摩尔比为1:1)崩解时间均小于60s，满足本发明对崩解时间的要求，含量均匀度合格(A+1.80S≤15.0)。同时，与实例9-11相比，实例12-14的崩解效果及膜剂的机械性质更优。因此，本发明优选马来酸和苹果酸作为增溶剂，更优选为苹果酸。
由上表可知，制备过程中二元酸(苹果酸)的用量对奥氮平的崩解时间有很大影响。在较小的二元酸用量(奥氮平与二元酸摩尔比＜1：1)时，并未实现膜剂在60s内完全溶解的要求，而奥氮平与二元酸摩尔比≥1:1时，膜剂均满足本发明对崩解时间小于60s的要求。因此，结合以上数据，优选奥氮平与二元酸的摩尔比例为1:1～1:3。
同时，增塑剂用量小于成膜材料用量的20％(实例32、33)，无法满足耐折度大于20的要求。且随着二元酸用量的增加，机械性质有所下降，但增加增塑剂的用量(实施例23、24)机械性质有所提高，可满足本发明对机械性质的要求；选用甘油和聚乙二醇400作为增塑剂(实施例21、22)与选用丙二醇作为增塑剂(实施例12-14)对机械性能的影响并无显著性差异；此外，选用两种成膜材料质量比为1:1(实施例14、17、21、22)的机械性质良好，但与其他实施例相比并无显著性优势。
由上表可知，制备过程成膜材料的用量较少(成膜材料与奥氮平质量比＜1：3)时，即实例27，28的机械性质不符合要求(耐折度＜20)；而成膜材料用料较多(成膜材料与奥氮平质量比＞1：5)时，即实例30，31的崩解时间不符合要求(崩解时间＞60s)。因此，奥氮平与高分子成膜材料的质量比优选为1:4～1:5。
在机械性质优良的前提下，对上述实例12-26的溶出行为进行了考察，与自制对比例进行比较。以100mL模拟唾液为溶出介质，转速为50r/min，水浴温度37±1℃。将膜剂样品(4cm2)置于溶出杯的底部，自其接触溶出介质起计时开始，分别于不同时间点取样，采用高效液相色谱法测定，得到不同点的溶出数据。
实施例12-26以及对比例(不含二元酸)在不同时间点的溶出数据：
Figure BDA0002115691690000121
Figure BDA0002115691690000131
从表中可以看到，实例12-26在5min溶出度均达95％以上，符合本发明对溶出要求(5min≥80％)，且远远优于对比例(不含二元酸的奥氮平口服膜剂)，即加入二元酸作为增溶剂能够显著提高药物的溶出度，同时，奥氮平与二元酸用量(摩尔比＞1:1)时，溶出速率更快；由机械性质结果可知二元酸用量增加会降低膜剂的机械性质，增加增塑剂的用量可以解决这个问题，但相比于其他实例而言，增塑剂用量增加(实例23-26)一定程度上减慢了药物的释放速率，增塑剂用量大于高分子成膜材料质量的40％(实例25、26)无法满足本发明对溶出的要求。
综合以上结果，本发明优选马来酸和苹果酸作为增溶剂，且苹果酸更优；在奥氮平与苹果酸摩尔比为1:1～1:3，且奥氮平与高分子成膜材料的质量比优选为1:4～1:5，增塑剂用量范围应为成膜材料用量的20％～40％，可满足快速崩解、含量均匀度合格、溶出度高以及机械性质良好的要求。

Claims (7)

1.一种奥氮平口服速溶膜剂，其特征在于，包括奥氮平、增溶剂、高分子成膜材料、增塑剂、其它辅料，所述的增溶剂为草酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、苹果酸中的一种，奥氮平与增溶剂的摩尔比为1：1-1：3，奥氮平与高分子成膜材料的质量比为1：4～1：5；所述的膜剂包含奥氮平5～40％，高分子成膜材料20～60％，增溶剂5～40％，增塑剂5～30％，其他辅料0～15％，所述的其他辅料为崩解剂、唾液刺激剂、填充剂或着色剂中的一种或几种；所述的高分子成膜材料包括羟丙甲纤维素、乙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚氧化乙烯、聚环氧乙烷、聚乙烯基吡咯烷酮-醋酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、聚乙烯己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物中的一种或几种组合；增塑剂用量为成膜材料用量的20-40%。
2.如权利要求1所述的奥氮平口服速溶膜剂，其特征在于，所述的膜剂包含奥氮平10～30％，高分子成膜材料30～60％，增溶剂10～30％，增塑剂15～30％，其他辅料0～10％。
3.如权利要求1所述的奥氮平口服速溶膜剂，其特征在于，所述的增溶剂为马来酸或苹果酸。
4.根据权利要求1或2所述的奥氮平口服速溶膜剂，其特征在于，所述的增塑剂为甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、蓖麻油、乙酰单甘油酸酯、邻苯二甲酸酯类的一种或多种。
5.根据权利要求1或2所述的奥氮平口服速溶膜剂，其特征在于，所述的增塑剂为丙二醇、甘油或聚乙二醇。
6.根据权利要求1所述的奥氮平口服速溶膜剂，其特征在于，所述的口服速溶膜剂使用溶液浇铸法制备。
7.权利要求1所述的奥氮平口服速溶膜剂的制备方法，其特征在于，将高分子成膜材料溶于蒸馏水中，加入奥氮平、增溶剂、增塑剂以及其他辅料，室温搅拌1-2h，得到均匀溶液，超声脱气后，将药液涂布于玻璃板材料上，干燥，切割，即得。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN110755412A (zh) * 2019-12-17 2020-02-07 南京康川济医药科技有限公司 一种奥氮平口腔速溶膜及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN104546807A (zh) * 2015-01-21 2015-04-29 齐鲁制药有限公司 奥氮平口腔速溶膜剂

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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7927613B2 (en) * 2002-02-15 2011-04-19 University Of South Florida Pharmaceutical co-crystal compositions

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103083284A (zh) * 2013-02-06 2013-05-08 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 膜状制剂及其制备方法
CN104546807A (zh) * 2015-01-21 2015-04-29 齐鲁制药有限公司 奥氮平口腔速溶膜剂

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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Highly soluble olanzapinium maleate crystalline salts;Thakuria Ranjit et al.;《CRYSTENGCOMM》;20110107;第13卷(第6期);摘要，第1759页左栏第3段 *

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