CN112957348A - 包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种包含2‑氧代‑1‑吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂及其制备方法和应用。按质量百分比计，所述包含2‑氧代‑1‑吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂包括10％～80％的活性成分2‑氧代‑1‑吡咯烷衍生物、20％～90％的高水溶性成膜材料、0.5％～10％的增塑剂以及0.5％～5％的由稳定剂、矫味剂、遮光剂混合而成的混合物。该口腔速溶膜制剂具有口感良好、无需饮水、在口腔中可快速溶解、生物利用度高、使用方便的优点，克服了现有剂型临床用药的不便性的技术缺陷；而且本发明所提供的口腔速溶膜制剂制备工艺简便易行，成本较低，所涉及的药用辅料均来源广泛、易于购买，具有良好的社会效益和经济效益。
Description
技术领域
本发明涉及速溶膜制剂技术领域，尤其涉及一种包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂及其制备方法和应用。
背景技术
2-氧代-1-吡咯烷衍生物，例如布瓦西坦、塞曲西坦等，其中布瓦西坦通过SV2A高亲和作用和钠离子通道的抑制作用，显著提高了抗癫痫活性，具有良好的安全性和药动学性质，特别是中枢神经系统的良好的耐受性方面明显优于其他的抗癫痫药物。本品最先于2016年01月14日获EMA批准上市，而后于2016年02月18获FDA批准上市，商品名
用于治疗16岁及以上部分发作型的癫痫患者，辅助治疗伴随或不伴随继发全身性发作。
申请号为CN201410407641.9的发明专利公开了一种含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的延长释放制剂。所述延长释放制剂含有惰性核心，所述惰性核心被含有活性成分和至少一种赋形剂的第一层包被，该第一层被作为控释层的第二层包被，且所述活性成分是2-氧代-1-吡咯烷衍生物。
申请号为CN202010262862.7的发明专利公开了一种布瓦西坦控释制剂及其制备方法。所述的控释制剂为单室渗透泵控释制剂，由药物片芯、膜控包衣系统和释药孔组成，所述的药物片芯包括30％～60％重量份的布瓦西坦，所述的膜控包衣占总制剂的3～8(w/w，％)。
申请号为CN201510202995.4的发明专利公开了一种布瓦西坦口崩片及其制备方法。所述的口崩片按照重量份计的如下组分：布瓦西坦18-32份，具有快速崩解性能的崩解剂2-10份，亲水性填充剂30-75份，矫味剂1.45-4份，所述润滑剂为0.2-1.5份，所述助流剂为0.5-2.5份。
申请号为CN201610845343.0的发明专利公开了一种布瓦西坦口服溶液及其制备方法。所述的口服液包括布瓦西坦、柠檬酸钠、无水柠檬酸、对羟基苯甲酸甲酯、羧甲基纤维素钠、三氯蔗糖、山梨糖醇溶液、甘油、覆盆子味、纯净水。
但是，上述缓释/控释制剂存在起效慢、无水难以下咽等缺点，对于特定患者人群(如老年患者及少儿患者)用药困难，且由于可能出现的噎住/吸入而导致一定的安全风险。口崩片虽然解决了起效慢、无水难以下咽的缺点，但对于癫痫或症状性肌阵挛发作患者，仍存在噎住/吸入或机械性吐药现象，这极大的阻碍了药物的治疗效果和造成一定的用药风险。而口服溶剂剂型携带不方便，剂量不准确、稳定性较差，也一定程度上提高了医患的用药意愿，降低了其用药顺应性。
口腔速溶膜剂是将一定剂量的化学药品或中药提取物的有效成分载入膜材后制成薄膜片，置于舌上后无需饮水即可快速溶解、释放药物，能有效的避免上述剂型的临床药用缺陷。但是，现有技术中，口腔速溶膜剂在制备过程中存在随着活性成分的含量增大，力学性能下降，致使速溶膜的综合应用功能受限的技术缺陷，不能满足实际应用的需要。
有鉴于此，有必要设计一种改进的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂及其制备方法和应用，以解决上述问题。本发明根据NMPA于2020年12月公布的《化学药品改良型新药临床试验技术指导原则》对改良型新药应具备显著临床优势的相关要求，涉及了一种改进的含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，并提出了上述口腔速溶膜制剂的制备方法，解决了目前市售剂型存在的临床用药缺陷，其临床获益是明确的。
发明内容
本发明的目的在于提供一种包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂及其制备方法和应用。
为实现上述发明目的，本发明提供了一种包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂。按质量百分比计，所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂包括10％～80％的活性成分2-氧代-1-吡咯烷衍生物、20％～90％的高水溶性成膜材料和0.5％～10％的增塑剂；
所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂为由所述2-氧代-1-吡咯烷衍生物、高水溶性成膜材料和增塑剂之间通过相互作用复合而成的力学性能得到协同增强且在水介质中具备速溶性能的复合膜。
作为本发明的进一步改进，按质量百分比计，所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂还包括0.5％～5％的由稳定剂、矫味剂、遮光剂混合而成的混合物。
作为本发明的进一步改进，所述2-氧代-1-咯烷衍生物的结构式如下：
其中，R1是C1-10烷基或C2-6烯基，R2是C1-10烷基或C2-6烯基，X是-CONR4R5、-COOH、-COOR3或-CN，R3是C1-10烷基，R4是氢或C1-10烷基，R5是氢或C1-10烷基。
作为本发明的进一步改进，本文所用的术语“活性成分”定义为具有治疗效果的物质或药物。它还可以是具有治疗效果的物质的混合物。
存在于本发明提供的口腔速溶膜制剂中的活性成分2-氧代-1-吡咯烷衍生物的添加量可以视这些活性成分化合物所给予的患者和所治疗的疾病的不同而改变。
本发明提供的口腔速溶膜制剂是固体形式。
本文所用的术语“烷基”是表示具有直链(无支链)、支链或环状部分的饱和一价烃基或其组合。优选的烷基包含1-10个碳。更优选的烷基包含1-4个碳。任选地，烷基可以被15个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、酸、酰胺或氨基。优选的烷基是甲基、乙基、正丙基、三氟甲基和三氟乙基。
本文所用的术语“烯基”表示具有至少一个双键的未取代或取代的支链、无支链或环状烃基或其组合。优选的烯基包含2-6个碳。更优选的烯基包含2-4个碳。“烯基”部分可以任选地被1-5个取代基取代,所述取代基独立地选自卤素、羟基、烷氧基、酯、酰基、氰基、酰氧基、羧酸、酰胺或氨基。
本文所用的术语“卤素”表示氟、氯、溴或碘原子。
本文所用的术语“羟基”表示式-OH的基团。
本文所用的术语“烷氧基”表示式-ORa的基团，其中Ra是如上所定义的C1-4烷基。
本文所用的术语“酰基”表示式RbCO-的基团,其中Rb是如上所定义的C1-4烷基。
本文所用的术语“酯”表示式-COORc的基团，其中Rc是如上所定义的C1-4烷基。
本文所用的术语"氰基”表示式-CN的基团。
本文所用的术语“酰氧基”表示式-O-CORd的基团，其中Rd是如上所定义的C1-4烷基"或芳基。
本文所用的术语“芳基”表示通过除去一个氢而衍生自芳烃的有机基团，例如苯基。
本文所用的术语“羧酸”表示式-COOH的基团。
本文所用的术语“氨基”表示式-NH2、NHRe或NRfRe的基团，其中Rf和Re是说明书中如上所定义的烷基。
本文所用的术语“酰胺”意指式-CO-NH2、-CO-NHRg或-CO-NRgRh的基团，其中Rg和Rh是说明书中如上所定义的烷基。
本文所用的术语“磺酸酯基”表示式-O-SO2-Ri的基团，其中Ri是说明书中如上所定义的烷基或芳基。优选的磺酸酯基是甲磺酸酯基、对甲苯磺酸酯基或三氟甲磺酸酯。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，R1是H、C1-4烷基或C2-烯基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，R1是氢、正丙基或2,2-二氟乙烯基。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，R2是C1-4烧基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，R2是乙基。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，X是-CONR4R5、-COOH或-COOR3，其中R3是C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，X是-CONR4R5。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，X1是-CONR4R4或-COOR3，其中R3是C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，X1是COOR3，其中R3是C1-4烷基。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，X2是-CONR4R5或-COOR3，其中R3是C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，X2是COOR3，其中R3是C1-4烷基。
在一个具体的实施方案中，R3是甲基。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，R4是氢或C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，R4是氢。
在本发明第一个方面的一个实施方案中，R5是氢或C1-4烷基。在本发明第一个方面的另一个实施方案中，R5是氢。
优选R1是正丙基或2,2-二氟乙烯基；R2是乙基；X是-CONH2。
本发明的口腔速溶膜制剂包含至少一种活性成分，更优选活性成分选自布瓦西坦或者塞曲西坦。
作为本发明的进一步改进，所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂的拉伸强度和延展率随着活性成分2-氧代-1-咯烷衍生物含量的增加而增大；其拉伸强度达到44.5N；延展率达到23.1％；崩解时限达到35s及以下。
本文所用的术语“高水溶性成膜材料”被定义为一种能快速分散于液体介质中，当分散介质被除去后形成一层膜，这类物质就称为水溶性高分子成膜材料，其在膜剂中起药物载体的作用，是膜剂的成型剂。高水溶性成膜材料可以以单一化合物或化合物的混合物形式存在于口腔速溶膜制剂中。
所述高水溶性成膜材料包括聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、CMC-Na、聚氧乙烯、白芨胶、麦芽糊精、玉米淀粉或卡拉胶中的至少一种。
本发明优选的高水溶性成膜材料是聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。更优选的高水溶性成膜材料是羟丙基甲基纤维素。
其中，所述羟丙基甲基纤维素按质量百分比计占组合物总重的20.0％～90.0％，且优选30.0％～88.0％(w/w)，且更优选40.0％～85.0％(w/w)。
本文所用的术语“增塑剂”被定义为一种在制药工业上被广泛使用的高分子材料助剂，在口腔速溶膜剂中添加这增塑剂，可提高口腔速溶膜剂的机械性能。增塑剂可以以单一化合物或化合物的混合物形式存在于口腔速溶膜制剂中。
作为本发明的进一步改进，所述增塑剂包括山梨醇、聚山梨酯、木糖醇、麦芽糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油酸酯、脂肪酸中的任意一种或多种的组合。本发明优选的增塑剂是甘油、聚乙二醇、丙二醇。更优选的增塑剂是聚乙二醇。
其中，所述聚乙二醇按质量百分比计占组合物总重的0.5％～10.0％，且优选0.8％～8.0％(w/w)，且更优选1.5％～5.0％(w/w)。
作为本发明的进一步改进，所述稳定剂包括依地酸及其衍生物或盐、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、茶多酚、生育酚、丁基羟基茴香醚中的任意一种或多种的组合。本发明优选的稳定剂是茶多酚，其中所述茶多酚按质量百分比计占组合物总重的0.1％～5.0％。
作为本发明的进一步改进，所述矫味剂为三氯蔗糖、蔗糖、糖精钠、甜菊苷、阿斯帕坦、薄荷脑、樱桃香精、草莓香精、牛奶香精、巧克力香精、葡萄香精、甜橙香精、混合浆果香精中的任意一种或多种的组合。本发明优选的矫味剂是三氯蔗糖，其中所述三氯蔗糖质量百分比计占组合物总重的0.1％～2.0％。
作为本发明的进一步改进，所述遮光剂为二氧化钛，其中所述二氧化钛质量百分比计占组合物总重的0.01％～2.0％。
为实现上述发明目的，本发明还提供了一种上述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1，将预定量的高水溶性成膜材料分散至70～90℃的水中，搅拌溶解，得到高水溶性成膜材料溶液，然后冷却至室温备用；
S2，将预定比例的活性成分2-氧代-1-咯烷衍生物、增塑剂、稳定剂、矫味剂以及遮光剂加入至所述高水溶性成膜材料溶液中，搅拌3～8min；然后高速剪切均质处理，得到混合溶液；
S3，将步骤S2得到的混合溶液消泡处理后，再进行连续涂膜处理，涂布厚度为1.25mm，干燥后按2cm×4cm进行分割裁剪，得到由2-氧代-1-吡咯烷衍生物、高水溶性成膜材料和增塑剂之间发生相互作用复合而成的所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂。
作为本发明的进一步改进，所述高速剪切均质处理的步骤为：高速剪切的转速设定为5000～20000rpm，剪切均质时间为3～10min。
为实现上述发明目的，本发明还提供了一种上述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂在治疗癫痫、症状性肌阵挛发作领域中的应用。
本发明的有益效果是：
1、本发明提供的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，具有口感良好、无需饮水、在口腔中可快速溶解、生物利用度高、使用方便的优点，克服了现有剂型临床用药的不便性的技术缺陷；而且本发明所提供的口腔速溶膜制剂制备工艺简便易行，成本较低，所涉及的药用辅料均来源广泛、易于购买，具有良好的社会效益和经济效益。
2、本发明提供的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，崩解时限小于30秒，溶出较快，在水、0.1mol/L的盐酸溶液、pH4.5的醋酸盐缓冲溶液、pH6.8的磷酸盐缓冲溶液四种溶出介质中5分钟内均溶出完全，较现有技术制备的普通片剂具有更短的崩解时限和更快的溶出度；即，其在口腔中可快速溶解、生物利用度高；并且由于其能在舌上快速溶解，不必担心会噎住或吸入，亦不担心患者机械性吐药，极大的提高了病人用药顺应性与方便性，尤其适用于儿童用药和老年患者用药，降低了临床看护成本。
3、本发明提供的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，能够通过调控活性成分2-氧代-1-吡咯烷衍生物的添加量，来适用不同的症状和疾病状态，用以达到相应的效果。
4、本发明提供的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，通过2-氧代-1-吡咯烷衍生物、高水溶性成膜材料和增塑剂之间的相互作用复合而成的力学性能得到协同增强且在水介质中具备速溶性能的复合膜。且在该包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂中，2-氧代-1-吡咯烷衍生物除了发挥活性功能外，其还能够通过分子的形式与高水溶性成膜材料和增塑剂之间发生相互作用，其拉伸强度和延展率随着活性成分2-氧代-1-咯烷衍生物含量的增加而增大；其拉伸强度达到44.5N；延展率达到23.1％。
其作用机理在于：当2-氧代-1-咯烷衍生物与高水溶性成膜材料和增塑剂加水为溶媒时，在高速(5000～20000rpm)剪切的作用下，形成特殊的包合结构，且在一定浓度范围，随着2-氧代-1-咯烷衍生物用量增加，这种包合结构更为紧密，主要由于母核吡咯烷酮的N原子与酮基增强了成膜材料羟丙甲基纤维素分子间的氢键作用强度，从而展现出良好的机械强度。
附图说明
图1为本发明实施例3与对比例1提供的市售布瓦西坦片
在pH1.2稀盐酸溶液中的溶出曲线对比图。
图2为本发明实施例3与对比例1提供的市售布瓦西坦片
在pH4.5醋酸盐缓冲溶液中的溶出曲线对比图。
图3为本发明实施例3与对比例1提供的市售布瓦西坦片
在pH6.8磷酸盐缓冲溶液中的溶出曲线对比图。
图4为本发明实施例3与对比例1提供的市售布瓦西坦片
在水溶出介质中的溶出曲线对比图。
图5为本发明实施例5在pH1.2稀盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液、水中的溶出曲线图。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细描述。
在此，还需要说明的是，为了避免因不必要的细节而模糊了本发明，在附图中仅仅示出了与本发明的方案密切相关的结构和/或处理步骤，而省略了与本发明关系不大的其他细节。
另外，还需要说明的是，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
本发明还提供了一种包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂的制备方法，包括如下步骤：
S1，将预定量的高水溶性成膜材料分散至70～90℃的水中，搅拌溶解，得到高水溶性成膜材料溶液，然后冷却至室温备用；
S2，将预定比例的活性成分2-氧代-1-咯烷衍生物、增塑剂、稳定剂、矫味剂以及遮光剂加入至所述高水溶性成膜材料溶液中，搅拌3～8min；然后高速剪切均质处理，得到混合溶液；所述高速剪切均质处理的步骤为：高速剪切的转速设定为5000～20000rpm，剪切均质时间为3～10min；
S3，将步骤S2得到的混合溶液消泡处理后，再进行连续涂膜处理，涂布厚度为1.25mm，干燥后按2cm×4cm进行分割裁剪，得到由2-氧代-1-吡咯烷衍生物、高水溶性成膜材料和增塑剂之间发生相互作用复合而成的所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂。
本发明采用的口腔速溶膜制剂的性能评价具体方法如下：
1)机械性能：取1片成品膜剂，使用夹具将膜剂两端各夹住0.5cm，使拉力器在垂直状态下匀速拉伸直至膜剂断裂，记录过程中拉力所达到的峰值即为最大载荷，测量膜剂断裂时两夹具距离，照下式计算膜剂的延伸率：
2)
3)崩解时限：将滤纸用纯化水润湿后平铺于洁净的培养皿中，取1片成品膜剂放置于上述润湿的滤纸表面，观察并记录成品膜剂全部崩解融化所需要的时间。
4)溶出曲线：采用2015版中国药典0931第一法(篮法)测定了本发明制备的塞曲西坦口腔速溶膜在水、pH1.2稀盐酸、pH4.5醋酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液溶出介质中的溶出曲线；并比较了自制布瓦西坦口腔速溶膜与市售布瓦西坦片
在上述溶出介质中的溶出行为，溶出介质体积900mL，转速50rpm，取样时间点为5min、10min、15min、20min、30min、45min、60min，采用非模型依赖数学方法，用相似因子f2作为指标，定量评价了自制样品与市售的
溶出曲线的差异，f2的计算公式为：
式中，n为取样点数目，Rt和Tt，分别为在t时间点市售的
与自制口腔速溶膜制剂平均累积溶出百分率。若市售的
与自制口腔速溶膜制剂在15min的平均累积溶出百分率均大于85％，则二者相似，不需要计算f2；若二者有任何一种制剂在15min的平均累积溶出百分率均小于85％，则需按上式计算f2的值，f2的范围在0～100，f2大于50则二者相似，f2小于50则二者不相似。
实施例1
通过如下处方组成及配制比例，制备包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂。(单剂量总重：80mg，批量：1000片)
| 名称 | 用量(g) | 比例(w/w，％) |
| 布瓦西坦 | 10 | 12.5 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 66.3 | 82.875 |
| 聚乙二醇 | 2 | 2.5 |
| 茶多酚 | 1 | 1.25 |
| 三氯蔗糖 | 0.2 | 0.25 |
| 二氧化钛 | 0.5 | 0.625 |
| 纯化水 | 加水至1000mL | / |
该制备方法包括如下步骤：
S1，将高水溶性成膜材料分散至85℃的水中，搅拌溶解，得到高水溶性成膜材料溶液，然后冷却至室温备用；
S2，按上表中的配制比例，将活性成分2-氧代-1-咯烷衍生物、增塑剂聚乙二醇、稳定剂茶多酚、矫味剂三氯蔗糖以及遮光剂二氧化钛加入至所述高水溶性成膜材料溶液中，搅拌6min；然后高速剪切均质处理，得到混合溶液；所述高速剪切均质处理的步骤为：高速剪切的转速设定为20000rpm，剪切均质时间为6min；
S3，将步骤S2得到的混合溶液消泡处理后，再加入到连续式涂布机中进行连续涂膜处理，涂布厚度为1.25mm；干燥后按2cm×4cm进行分割裁剪得到由2-氧代-1-吡咯烷衍生物、高水溶性成膜材料和增塑剂之间发生相互作用复合而成的所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，膜厚度为(50±10)μm，膜表面光滑柔软，呈现出半透明薄膜的形态。
实施例2
通过如下配制比例，采用上述制备方法制备包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂。(单剂量总重：80mg，批量：1000片)
实施例3
通过如下配制比例，采用上述制备方法制备包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂。(单剂量总重：80mg，批量：1000片)
| 名称 | 用量(g) | 比例(w/w，％) |
| 布瓦西坦 | 30 | 37.5 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 45.9 | 57.375 |
| 聚乙二醇 | 2 | 2.5 |
| 茶多酚 | 1 | 1.25 |
| 三氯蔗糖 | 0.6 | 0.75 |
| 二氧化钛 | 0.5 | 0.625 |
| 纯化水 | 加水至1000mL | / |
实施例4
通过如下配制比例，采用上述制备方法制备包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂。(单剂量总重：80mg，批量：1000片)
| 名称 | 用量(g) | 比例(w/w，％) |
| 布瓦西坦 | 40 | 50 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 35.7 | 44.625 |
| 聚乙二醇 | 2 | 2.5 |
| 茶多酚 | 1 | 1.25 |
| 三氯蔗糖 | 0.8 | 1 |
| 二氧化钛 | 0.5 | 0.625 |
| 纯化水 | 加水至1000mL | / |
实施例5
通过如下配制比例，采用上述制备方法制备包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂。(单剂量总重：80mg，批量：1000片)
实施例6
通过如下配制比例，采用上述制备方法制备包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂。(单剂量总重：80mg，批量：1000片)
| 名称 | 用量(g) | 比例(w/w，％) |
| 塞曲西坦 | 40 | 50 |
| 羟丙基甲基纤维素 | 35.7 | 44.625 |
| 聚乙二醇 | 2 | 2.5 |
| 茶多酚 | 1 | 1.25 |
| 三氯蔗糖 | 0.8 | 1 |
| 二氧化钛 | 0.5 | 0.625 |
| 纯化水 | 加水至1000mL | / |
对比例1
对比例1采用市售布瓦西坦片
片剂。
性能测试：
按照实施例1至实施例6的配制比例，采用本发明提供的制备方法制备得到膜厚度(50±10)μm的口腔速溶膜制剂，测定实施例1至实施例6制得的口腔速溶膜制剂的外观、机械性能，并比较其与对比例1提供的市售市售布瓦西坦片
的崩解时限，结果如表1所示。
表1为实施例1-6制得的口腔速溶膜制剂与市售布瓦西坦片
的主要理化性质测定结果
由表1结果可知，实施例1-6制备的口腔速溶膜制剂的外观性状、拉伸强度和延展率良好，且各处方制备的口腔速溶膜制剂均能在60秒内完全崩解，而市售布瓦西坦片
在3分钟内仍未完全崩解。
且上述结果表明，所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂的拉伸强度和延展率随着活性成分2-氧代-1-咯烷衍生物含量的增加而增大。其作用机理在于：当2-氧代-1-咯烷衍生物与高水溶性成膜材料和增塑剂加水为溶媒时高速(5000～20000rpm)剪切的作用下，形成特殊的包合结构，且在一定浓度范围，随着2-氧代-1-咯烷衍生物用量增加，这种包合结构更为紧密，主要由于母核吡咯烷酮的N原子与酮基增强了成膜材料羟丙甲基纤维素分子间的氢键作用强度，从而展现出良好的机械强度。
溶出实验测试：
测试本发明制备的口腔速溶膜制剂的体外溶出度为并绘制溶出曲线。其中，图1～4为实施例3与对比例1提供的市售布瓦西坦片
在pH1.2稀盐酸溶液、pH4.5醋酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液、水溶出介质中的溶出曲线对比图。图5为实施例5在pH1.2稀盐酸溶液、pH4.0醋酸盐缓冲溶液、pH6.8磷酸盐缓冲溶液、水中的溶出曲线测定结果。
从图1～4可知，实施例3提供的布瓦西坦口腔速溶膜在上述四种溶出介质中的溶出行为与市售布瓦西坦片
相似，相似因子的评价结果见表2。
表2为实施例3制得的布瓦西坦口腔速溶膜与对比例1提供的市售
的相似因子的评价结果
由表2结果可知，实施例3制备的布瓦西坦口腔速溶膜的体外溶出行为与市售的
相似，表明本发明所制备的布瓦西坦口腔速溶膜在提高患者临床用药顺应性、降低了临床看护成本的同时保有与市售布瓦西坦片
相同的有效性。
从图5可知，实施例5提供的塞曲西坦口腔速溶膜在上述四种溶出介质中5min内均溶出85％以上，具备优异的速溶性能。
需要注意的是，本领域技术人员应当理解，本发明所述的活性成分2-氧代-1-咯烷衍生物还可以是除上述实施例提供的布瓦西坦以及塞曲西坦以外的其他衍生物，均能够达到上述功效；本发明所述的高水溶性成膜材料还可以是聚乙烯醇、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、CMC-Na、聚氧乙烯、白芨胶、麦芽糊精、玉米淀粉或卡拉胶中的至少一种或者多种的组合；本发明所述的所述增塑剂还可以是山梨醇、聚山梨酯、木糖醇、麦芽糖醇、甘油、丙二醇、甘油酸酯、脂肪酸中的任意一种或多种的组合；本发明所述的稳定剂还可以是依地酸及其衍生物或盐、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、生育酚、丁基羟基茴香醚中的任意一种或多种的组合；本发明所述的矫味剂还可以为蔗糖、糖精钠、甜菊苷、阿斯帕坦、薄荷脑、樱桃香精、草莓香精、牛奶香精、巧克力香精、葡萄香精、甜橙香精、混合浆果香精中的任意一种或多种的组合，并不限于上述实施例提供的种类，均能够制备出性能良好的口腔速溶膜制剂。
综上所述，本发明提供了一种包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂及其制备方法和应用。按质量百分比计，所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂包括10％～80％的活性成分2-氧代-1-吡咯烷衍生物、20％～90％的高水溶性成膜材料、0.5％～10％的增塑剂以及0.5％～5％的由稳定剂、矫味剂、遮光剂混合而成的混合物。该口腔速溶膜制剂具有口感良好、无需饮水、在口腔中可快速溶解、生物利用度高、使用方便的优点，克服了现有剂型临床用药的不便性的技术缺陷；而且本发明所提供的口腔速溶膜制剂制备工艺简便易行，成本较低，所涉及的药用辅料均来源广泛、易于购买，具有良好的社会效益和经济效益。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围。
Claims (11)
1.一种包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，其特征在于：按质量百分比计，所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂包括10％～80％的活性成分2-氧代-1-吡咯烷衍生物、20％～90％的高水溶性成膜材料和0.5％～10％的增塑剂；
所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂为由所述2-氧代-1-吡咯烷衍生物、高水溶性成膜材料和增塑剂之间通过相互作用复合而成的力学性能得到协同增强且在水介质中具备速溶性能的复合膜。
2.根据权利要求1所述的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，其特征在于：按质量百分比计，所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂还包括0.5％～5％的由稳定剂、矫味剂、遮光剂混合而成的混合物。
3.根据权利要求1所述的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，其特征在于：所述2-氧代-1-咯烷衍生物的结构式如下：
其中，R1是C1-10烷基或C2-6烯基，R2是C1-10烷基或C2-6烯基，X是-CONR4R5、-COOH、-COOR3或-CN，R3是C1-10烷基，R4是氢或C1-10烷基，R5是氢或C1-10烷基。
4.根据权利要求3所述的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，其特征在于：所述2-氧代-1-咯烷衍生物为布瓦西坦或者塞曲西坦。
5.根据权利要求1所述的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，其特征在于：所述高水溶性成膜材料包括但不限于为聚乙烯醇、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、CMC-Na、聚氧乙烯、白芨胶、麦芽糊精、玉米淀粉、卡拉胶中的一种或多种的组合。
6.根据权利要求1所述的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，其特征在于：所述增塑剂包括但不限于为山梨醇、聚山梨酯、木糖醇、麦芽糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、甘油酸酯、脂肪酸中的一种或多种的组合。
7.根据权利要求1所述的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，其特征在于：所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂的拉伸强度和延展率随着活性成分2-氧代-1-咯烷衍生物含量的增加而增大；其拉伸强度达到44.5N；延展率达到23.1％；崩解时限达到35s及以下。
8.根据权利要求2所述的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，其特征在于：所述稳定剂包括但不限于为依地酸及其衍生物或盐、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、茶多酚、生育酚、丁基羟基茴香醚中的一种或多种的组合；所述遮光剂为二氧化钛。
9.一种权利要求1至8中任一项权利要求所述的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂的制备方法，其特征在于：包括如下步骤：
S1，将预定量的高水溶性成膜材料分散至70～90℃的水中，搅拌溶解，得到高水溶性成膜材料溶液，然后冷却至室温备用；
S2，将预定比例的活性成分2-氧代-1-吡咯烷衍生物、增塑剂、稳定剂、矫味剂以及遮光剂加入至所述高水溶性成膜材料溶液中，搅拌3～8min；然后高速剪切均质处理，得到混合溶液；
S3，将步骤S2得到的混合溶液消泡处理后，再进行连续涂膜处理，干燥后分割裁剪，得到由2-氧代-1-吡咯烷衍生物、高水溶性成膜材料和增塑剂之间发生相互作用复合而成的所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂。
10.根据权利要求9所述的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂的制备方法，其特征在于：所述高速剪切均质处理的步骤为：高速剪切的转速设定为5000～20000rpm，剪切均质时间为3～10min。
11.一种权利要求1至8中任一项权利要求所述的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂，或者权利要求9至10所述的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂的制备方法制备得到的包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂的应用，其特征在于：所述包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口腔速溶膜制剂在治疗癫痫症、症状性肌阵挛发作领域中的应用。
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| CN106822053A (zh) * | 2015-12-07 | 2017-06-13 | 重庆润泽医药有限公司 | 一种左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂及其制备方法 |
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2021
- 2021-02-19 CN CN202110188494.0A patent/CN112957348A/zh active Pending
Patent Citations (1)
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| CN106822053A (zh) * | 2015-12-07 | 2017-06-13 | 重庆润泽医药有限公司 | 一种左旋奥拉西坦口腔速溶膜剂及其制备方法 |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 宋艳玲等: "西坦类药物研究进展", 《中国药业》 * |
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|---|---|---|---|---|
| CN113181143A (zh) * | 2021-05-08 | 2021-07-30 | 浙江歌文达生物医药科技有限公司 | 一种2-氧代-1-吡咯烷衍生物口溶膜及其制备方法和应用 |
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