CN114432272B - 口溶膜、消旋卡多曲口溶膜剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种口溶膜、消旋卡多曲口溶膜剂及其制备方法，所述口溶膜，包括聚乙烯醇和羟丙基淀粉，PVA和羟丙基淀粉的重量百分比为5:1～6:1，羟丙基淀粉的取代度为2～7％。所述消旋卡多曲口溶膜剂，包括如下重量百分比的组份：消旋卡多曲45～55％，口溶膜38～48％，甜味剂1～3％，香精0.5～2％，其他辅料0～8％。本发明克服了现有技术中消旋卡多曲制剂溶解性差、剂量不准确、载药量低的缺陷，给药方便、质量稳定，无需用水送服，制得的载药量约50％的膜不仅强度和韧性较好，又可迅速溶化，起效快。
Description
技术领域
本发明涉及一种口溶膜以及消旋卡多曲口溶膜剂。
背景技术
腹泻是一种常见的疾病，严重危害人类健康和生活质量，各年龄段的人都可能遭遇，尤以婴儿、学龄前儿童和老年人发病率及病死率较高。引起腹泻最常见的原因是肠道感染，病毒在侵入患者的肠道后，会导致患者出现发热、呕吐和腹泻等症状，严重的可能出现电解质紊乱和脱水，甚至危及生命。
目前临床上主要采用口服补盐液和抑制肠道蠕动来治疗腹泻。口服补盐液可以补充水和电解质，防止脱水，但不能抑制肠道分泌，起效慢。抗蠕动药是阿片类衍生物，通过抑制肠蠕动而起作用，延长肠内容物的滞留时间，但也不能抑制水和电解质的过度分泌，而且会引起便秘，副作用较多。以上治疗方法在短时间内控制症状的效果均不佳。
消旋卡多曲是一种具有较高的特异性抗分泌作用的抗腹泻药，由法国的Bioproject公司开发创制，于1993年首先在法国以商品名Tiorfan上市，剂型为胶囊，并在1997年在国际市场上市，用于治疗成人急性腹泻。2001年又增加了儿童腹泻适应症。消旋卡多曲是一种外消旋体形式的化合物，可选择性抑制外周脑啡肽酶，保护内源性脑啡肽免受降解，延长消化道内源性脑啡肽的生理活性，减少水和电解质的过度分泌，起效快。因其不能穿过血脑屏障，不影响中枢神经系统的脑啡肽酶活性，故没有中枢毒性，而且它仅在出现过度分泌时才表现出抗腹泻作用，不影响胃肠道的正常蠕动以及肠道基础分泌。没有通常抗腹泻药普遍存在的副作用，是目前为止最佳的抗腹泻药物。
目前市面上包含消旋卡多曲的剂型有胶囊、片剂、散剂和口腔崩解片，其中口腔崩解片6mg规格、散剂(商品名：Hidrasec)10mg和30mg规格适用于儿童。关于消旋卡多曲及其药用盐的剂型专利有很多，例如含有卡多曲的快速崩解片剂(CN1506043A)、消旋卡多曲颗粒及其生产工艺(CN102166197A)、消旋卡多曲颗粒及其制备方法(CN103565750A)、一种含有消旋卡多曲的干混悬剂及其制备方法(CN101103960A)、一种消旋卡多曲脂质体固体制剂(CN102133186A)、一种消旋卡多曲口腔速溶膜及其制备方法(CN 105919982A)、Dry powderformulation comprising racecadotril(EP1294372B1)、New form of administrationof racecadotril(EP2018158B1)、Racecadotril and pharmaceutical compositionsthereof(EP2749270A1)、New form of administration of enkephalinase inhibitor(EP2462922A1)等。
众所周知，在考虑儿科患者用药的剂型时，确保患者依从性尤其重要。儿童可能经常在吞咽片剂或胶囊制剂时遇到困难，有卡住喉咙的风险，因此提供一种容易施用于儿童，且含量均匀的剂型尤为重要。散剂和颗粒剂起效迅速，但在倒出时可能会粘袋，而且消旋卡多曲是疏水性物质，在冲泡时，颗粒可能会漂浮或沉降，因此不会向患者给药全部剂量。比较而言，膜剂的剂量更加准确。膜剂作为一种新型药物制剂，特别适用于儿童、老年人和因消化道疾病等致使吞咽困难的患者，还特别适用于出差旅行等不方便取得水的患者，而采用的口溶膜是否能够与特定的活性成分配伍，如本发明涉及的消旋卡多曲配伍，并获得预期的效果，所采用的口溶膜种类的选择将直接影响治疗效果。
欧洲专利EP2749270A1公开了一种包含消旋卡多曲的口腔崩解片，通过湿法制粒方法用丙烯酸类聚合物或纤维素聚合物包衣来掩盖味道。
中国专利CN105919982A公开了一种消旋卡多曲口腔速溶膜及其制备方法，其制剂崩解迅速，用环糊精作为掩味剂，结合甜味剂和苦味抑制剂有效掩盖消旋卡多曲的苦味，显著改善制剂的口感。但其载药量低，优选的处方中消旋卡多曲占比5-10％，可能无法达到消旋卡多曲用药单剂量要求。而且由于分子中存在硫，消旋卡多曲有难闻的气味，处方中并未对其气味进行掩盖，影响患者顺应性。
中国专利CN102133186A公开了一种消旋卡多曲脂质体固体制剂，通过将消旋卡多曲溶解制成脂质体，再和其他辅料制成固体制剂，提高了消旋卡多曲的溶解性，从而提高了其生物利用度，但其工艺特别复杂，制备过程中物料损失多，成本较高。
发明内容
本发明的目的是公开一种口溶膜、消旋卡多曲口溶膜剂及其制备方法，以克服现有简单存在的缺陷，满足临床应用的需要。
所述的口溶膜，包括高分子成膜材料，所述的高分子成膜材料为聚乙烯醇(PVA)和羟丙基淀粉，所述的羟丙基淀粉的取代度为2～7％，优选3～5％，PVA和羟丙基淀粉的重量百分比为5:1～6:1；
优选的，所述的口溶膜还包括甜味剂、香精和其他医药领域常规的辅料。
本发明所述的消旋卡多曲口溶膜剂，包括如下重量百分比的组份：
各个组份的百分比之和为100％；
所述的甜味剂为本领域常规的，优选的为三氯蔗糖、木糖醇、麦芽糖醇、甜菊素、糖精钠、阿斯巴坦、安赛蜜和甜蜜素中的一种或多种；
所述的香精可为本领域常规，如甜杏香精、甜橙香精、草莓香蕉、柠檬香精、薄荷香精或菠萝香精的一种或多种；
所述其他辅料可为本领域常规辅料，如抗氧剂、增塑剂和着色剂的一种或多种。
所述的抗氧剂如BHT、BHA、EDTA、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠的一种或多种；
所述的增塑剂如聚乙二醇(PEG)、丙三醇、三醋酸甘油酯、枸橼酸三乙酯或吐温80的一种或多种；
所述的着色剂如二氧化钛或食用色素的一种或多种；
消旋卡多曲的粒径为5～100μm，优选20～60μm。
所述的消旋卡多曲口溶膜的制备方法，包括下述步骤：
将各个组份加水混合，获得浆料，涂布制膜；干燥、分切，即可获得产品；
其中，所述含有所述高分子成膜材料的水料浆中，所述高分子成膜材料的重量浓度优选为10％～40％，更优选为13％～30％。
本发明中，所述浆料中，水的用量可为本领域常规，一般是以能够制成有一定粘稠度且流动性好的溶液为准。
本发明中，所述的浆料一般为均匀的浆液。所述浆料在进行涂布制膜前，一般进行静置消泡。
本发明中，所述涂布制膜的方式可为本领域常规，例如可采用本领域常规涂膜机进行涂布后，干燥、分切。
所述涂布制膜过程中，铺膜厚度可为0.3～0.5mm，例如0.4mm。所述工艺干燥的温度可为60～95℃。所述涂布制膜过程中，涂膜速度可为40～150cm/min，例如50cm/min。
本发明克服了现有技术中消旋卡多曲制剂溶解性差、剂量不准确、载药量低的缺陷，给药方便、质量稳定，无需用水送服，膜剂迅速溶化，起效快。
首先，由于消旋卡多曲的水溶性较差，不能完全溶解于高分子成膜材料的水溶液中，因此以固体颗粒的形式均匀、混悬分散在浆液中。如果消旋卡多曲原料的粒径较大，在膜中结块或可见明显颗粒，会影响膜的外观；但如果原料的粒径太小，在配料时形成大量粉尘，无法准确称量。
其次，消旋卡多曲易水解，在酸性及碱性条件下均不稳定。我们通过对羟丙甲纤维素(HPMC)、羟丙基纤维素(HPC)、聚乙烯醇(PVA)、普鲁兰多糖(PU)和聚氧乙烯(PEO)等高分子成膜材料与药物的辅料相容性试验发现，消旋卡多曲在PVA膜和PU膜中的稳定性优于HPMC膜、HPC膜和PEO膜。
最重要的是，消旋卡多曲的剂量较大，为每片膜中含主药30mg。口溶膜应大小、厚度适宜，太厚则不易快速溶化，会影响服用顺应性，因此每片膜剂的重量一般在60mg以下。消旋卡多曲口溶膜的剂量为30mg，因此需要载药量达到约50％。而口溶膜载药量通常为1～25％，载药量越高，膜的强度和韧性越差。且消旋卡多曲的溶解度较小，以固体颗粒的形式分散在成膜材料中，进一步降低了膜的强度和韧性。所以增加膜的载药量是研究的难点和重点。我们对成膜材料的最大载药量进行了研究，发现PVA和PU的载药量比HPMC、HPC等其他成膜材料大，PVA和PU的载药量可以达到50％(w/w)左右。但PU膜较脆，在长期放置过程中易失水而破碎，在处方中增加甘油等增塑剂，仍不能有效改善其性能。而PVA制得的膜强度和韧性较好，因此选择PVA作为主要的成膜材料。
为了提高儿童用药的顺应性，口溶膜在口腔中应能迅速溶化，我们对膜的溶化时间进行测定发现，PVA膜的溶化时间较长，需要约2min。发明人经过大量实验发现，将PVA与取代度为2～7％的羟丙基淀粉配合使用时，制得的载药量约50％的膜不仅强度和韧性较好，又可迅速溶化。其中，PVA和羟丙基淀粉的比例为5:1～6:1。羟丙基淀粉的比例过大，膜的强度和韧性变差；羟丙基淀粉的比例过小，膜的溶化时间延长。羟丙基淀粉随着取代度的增大，淀粉分子中羟丙基数量增加，使得羟丙基淀粉的成膜性能提高，溶化减慢。因此，羟丙基淀粉的取代度2～7％为佳，优选3～5％，取代度过大，膜的溶化时间延长；取代度过小，影响膜的强度和韧性。
此外在处方中还加入了甜味剂改善消旋卡多曲的苦味，加入香精掩盖药物的气味，进一步提高儿科患者用药依从性。
综上所诉，本发明克服了现有技术中消旋卡多曲制剂溶解性差、剂量不准确、载药量低的缺陷，给药方便、质量稳定，无需用水送服，制得的载药量约50％的膜不仅强度和韧性较好，又可迅速溶化，起效快。
附图说明
图1为溶出曲线。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例和对比例中所采用的原料和辅料均为常规市售可得。
效果实施例中稳定性考察、相容性实验、溶出曲线的测试等均按照药典规定中实验条件和检测方法进行。
以下实施例中，BHT的化学名称为二丁基羟基甲苯，BHA的化学名称为丁基羟基茴香醚。
实施例1
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将37.9g PVA和7g羟丙基淀粉溶解于水中，配成质量浓度约为15％的水料浆。
2、将消旋卡多曲(粒径为38±12μm)、甜菊素、甜杏香精、BHT、二氧化钛加入上述水料浆中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.45mm，干燥温度为65℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按30mg/片的规格进行分切包装。
实施例2
处方：
| 原辅料名称 | 重量百分比％ |
| 消旋卡多曲 | 45 |
| 聚乙烯醇 | 40 |
| 羟丙基淀粉(取代度3.5) | 8 |
| 甜菊素 | 3 |
| 甜橙香精 | 2 |
| 二氧化钛 | 1.5 |
| EDTA | 0.5 |
| 合计 | 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将40g PVA和8g羟丙基淀粉溶解于水中，配成质量浓度约为15％的水料浆。
2、将消旋卡多曲(粒径29±11μm)、甜菊素、甜橙香精、EDTA、二氧化钛加入上述水料浆中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.45mm，干燥温度为90℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为130cm/min。
4、按30mg/片的规格进行分切包装。
实施例3
处方：
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将38.9g PVA和7g羟丙基淀粉溶解于水中，配成质量浓度约为15％的水料浆。
2、将消旋卡多曲(粒径29±11μm)、三氯蔗糖、甜杏香精、枸橼酸、二氧化钛加入上述水料浆中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.45mm，干燥温度为80℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为100cm/min。
4、按30mg/片的规格进行分切包装。
实施例4
处方：
| 原辅料名称 | 重量百分比％ |
| 消旋卡多曲 | 52 |
| 聚乙烯醇 | 35.9 |
| 羟丙基淀粉(取代度3.5) | 7 |
| 阿斯巴坦 | 2 |
| 草莓香精 | 2 |
| 二氧化钛 | 1 |
| BHT | 0.1 |
| 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将35.9g PVA和7g羟丙基淀粉溶解于水中，配成质量浓度约为15％的水料浆。
2、将消旋卡多曲(粒径45±14μm)、阿斯巴坦、草莓香精、BHT、二氧化钛加入上述水料浆中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.45mm，干燥温度为65℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按30mg/片的规格进行分切包装。
实施例5
处方：
| 原辅料名称 | 重量百分比％ |
| 消旋卡多曲 | 55 |
| 聚乙烯醇 | 36 |
| 羟丙基淀粉(取代度3.5) | 6 |
| 安赛蜜 | 1 |
| 甜杏香精 | 0.5 |
| 二氧化钛 | 1 |
| BHA | 0.5 |
| 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将36g PVA和6g羟丙基淀粉溶解于水中，配成质量浓度约为15％的水料浆。
2、将消旋卡多曲(粒径45±14μm)、安赛蜜、甜杏香精、BHA、二氧化钛加入上述水料浆中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.45mm，干燥温度为70℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为60cm/min。
4、按30mg/片的规格进行分切包装。
对比实施例1
处方：
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将37.9g PVA和7g羟丙基淀粉溶解于水中，配成质量浓度约为15％的水料浆。
2、将消旋卡多曲(粒径38±12μm)、甜菊素、甜杏香精、BHT、二氧化钛加入上述水料浆中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.45mm，干燥温度为65℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按30mg/片的规格进行分切包装。
对比实施例2
处方：
| 原辅料名称 | 重量百分比％ |
| 消旋卡多曲 | 50 |
| 聚乙烯醇 | 37.9 |
| 羟丙基淀粉(取代度7.9) | 7 |
| 甜菊素 | 2 |
| 甜杏香精 | 2 |
| 二氧化钛 | 1 |
| BHT | 0.1 |
| 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将37.9g PVA和7g羟丙基淀粉溶解于水中，配成质量浓度约为15％的水料浆。
2、将消旋卡多曲(粒径38±12μm)、甜菊素、甜杏香精、BHT、二氧化钛加入上述水料浆中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.45mm，干燥温度为65℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按30mg/片的规格进行分切包装。
对比实施例3
处方：
| 原辅料名称 | 重量百分比％ |
| 消旋卡多曲 | 50 |
| 聚乙烯醇 | 36.9 |
| 羟丙基淀粉(取代度3.5) | 8 |
| 甜菊素 | 2 |
| 甜杏香精 | 2 |
| 二氧化钛 | 1 |
| BHT | 0.1 |
| 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将36.9g PVA和8g羟丙基淀粉溶解于水中，配成质量浓度约为15％的水料浆。
2、将消旋卡多曲(粒径38±12μm)、甜菊素、甜杏香精、BHT、二氧化钛加入上述水料浆中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.45mm，干燥温度为65℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为50cm/min。
4、按30mg/片的规格进行分切包装。
对比实施例4
处方：
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将38.9g PVA和6g羟丙基淀粉溶解于水中，配成质量浓度约为15％的水料浆。
2、将消旋卡多曲(粒径38±12μm)、甜菊素、甜杏香精、BHT、二氧化钛加入上述水料浆中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.45mm，干燥温度为80℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为100cm/min。
4、按30mg/片的规格进行分切包装。
对比实施例5
处方：
| 原辅料名称 | 重量百分比％ |
| 消旋卡多曲 | 50 |
| 聚乙烯醇 | 44.9 |
| 甜菊素 | 2 |
| 甜杏香精 | 2 |
| 二氧化钛 | 1 |
| BHT | 0.1 |
| 100 |
制备工艺：
1、制备成膜材料的水浆料：将44.9g PVA溶解于水中，配成质量浓度约为15％的水料浆。
2、将消旋卡多曲(粒径38±12μm)、甜菊素、甜杏香精、BHT、二氧化钛加入上述水料浆中，搅拌均匀。
3、静置消泡，在铺膜厚度为0.45mm，干燥温度为80℃的条件下涂膜，涂布制膜的速度为100cm/min5。
4、按30mg/片的规格进行分切包装。
效果实施例1原辅料相容性试验
高分子成膜材料等辅料与药物按一定重量比混合后，加纯化水研磨均匀，铺膜、干燥，置60℃条件下放置10天，于第5天和第10天取样，考察有关物质的变化，结果见表1。表1结果表明，成膜材料影响药物的稳定性，60℃条件下放置，有关物质明显增加，以PVA作为成膜材料时，消旋卡多曲稳定性较好。
表1主辅料相容性试验结果
效果实施例2载药量实验
以HPMC、HPC、PVA和PU分别作为成膜材料，加入2％甜菊素、2％甜杏香精和1％二氧化钛，再加入不同比例的消旋卡多曲(见表2)，制备消旋卡多曲膜剂，观察不同载药量的膜的强度和韧性能否满足使用的需要。结果显示，当消旋卡多比例增加到45％时，HPMC膜和HPC膜均很脆，易碎；当消旋卡多比例增加到60％时，PVA膜和PU膜均无法从衬布上剥离。因此，HPMC和HPC的最大载药量约40％，PVA和PU的最大载药量可以达到50％。其中，PVA制得的膜强度和韧性更好。
表2载药量研究
效果实施例3拉伸强度和断裂伸长率
取本品一片，剪成哑铃状，固定在智能薄膜拉力试验机的上、下两夹具间，以30mm/min的速度移动上夹具，测定拉伸强度、断裂伸长率，结果见表3。试验结果显示，在处方相同的条件下，羟丙基淀粉取代度1.5～7.9范围内，随着羟丙基淀粉取代度增大，膜的拉伸强度和伸长率增大；羟丙基淀粉取代度1.5(对比实施例1)的膜，成型性差，易碎裂，拉伸强度和伸长率测定时误差较大，无法测得准确数据。PVA和羟丙基淀粉的比例大于5:1时，膜的强度和韧性较好；PVA和羟丙基淀粉的比例小于5:1时(对比实施例3)，成膜性能差，易碎裂掉边。
表3拉伸强度和断裂伸长率
效果实施例4溶化时间
取本品6片，各剪取成1cm×1cm大小的薄膜，分别用两层筛孔内径为2.0mm的不锈钢丝夹，照崩解时限检查法片剂项下的方法(中国药典2015年版四部通则0921)检查，观察并记录膜剂全部溶化、并通过筛网的时间，结果见表4。试验结果表明，PVA和羟丙基淀粉的比例为5:1～6:1，羟丙基淀粉的取代度在2.3～6.8％范围内时，膜的性能较好，溶化较快，均在30s左右完全溶化并通过筛网。羟丙基淀粉取代度过大或羟丙基淀粉的比例过小，均使膜的溶化时间明显延长。
表4溶化时间
效果实施例5溶出曲线
取实施例1中的处方2和实施例2～5的膜(规格30mg)各6片，照溶出度测定法(中国药典2015年版四部通则0931第二法)，以0.5％SDS水溶液1000ml为溶剂，转速为每分钟50转，依法操作，经1、3、5、10、15和30min时，各取溶液1ml滤过，精密量取续滤液20uL，照高效液相色谱法测定；计算出不同时间的溶出量，溶出曲线见图1。图1的结果表明，本发明的消旋卡多曲口溶膜，溶出迅速，10min溶出达80％以上。
Claims (7)
1.一种消旋卡多曲口溶膜，其特征在于，包括如下重量百分比的组份：
各个组份的百分比之和为100％；
所述口溶膜包括高分子成膜材料，所述的高分子成膜材料为聚乙烯醇(PVA)和羟丙基淀粉，PVA和羟丙基淀粉的重量百分比为5∶1～6∶1；
所述的口溶膜，所述的羟丙基淀粉的取代度为2～7％。
2.根据权利要求1所述的消旋卡多曲口溶膜，其特征在于，所述的羟丙基淀粉的取代度为3～5％。
3.根据权利要求1所述的消旋卡多曲口溶膜，其特征在于，所述的甜味剂为三氯蔗糖、木糖醇、麦芽糖醇、甜叶菊苷、糖精钠、阿斯巴坦、安赛蜜和甜蜜素中的一种或多种；所述的香精为甜杏香精、甜橙香精、草莓香蕉、柠檬香精、薄荷香精或菠萝香精中的一种或多种；所述其他辅料为抗氧剂、增塑剂和着色剂的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的消旋卡多曲口溶膜，其特征在于，所述的消旋卡多曲的粒径为5～100μm。
5.根据权利要求4所述的消旋卡多曲口溶膜，其特征在于，所述的消旋卡多曲的粒径为20～60μm。
6.一种如权利要求1-5任一项所述的消旋卡多曲口溶膜的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：将各个组份加水混合，获得浆料，涂布制膜；干燥、分切，即可获得产品。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述高分子成膜材料的重量浓度为10％～40％；所述涂布制膜过程中，铺膜厚度为0.3～0.5mm，干燥的温度为60～95℃，所述涂布制膜过程中，涂膜速度可40～150cm/min。
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