JP7168133B1 - 経口フィルム製剤 - Google Patents
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Abstract
ルセオグリフロジンを含有し、速溶性と製剤安定性とが両立している経口フィルム製剤の提供。薬物層と非薬物層とを備える経口フィルム製剤であって、該薬物層は、(ａ)ルセオグリフロジン若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物；(ｂ)水溶性高分子；(ｃ)結晶セルロース；並びに(ｄ)粉末還元麦芽糖水アメ及びＤ－マンニトールを含有することを特徴とし、該非薬物層は、(ｅ)水溶性高分子を含有することを特徴とする、前記経口フィルム製剤。
Description
本発明は、ルセオグリフロジン若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物（以下、省略して、「ルセオグリフロジン」という）を含有する口腔内崩壊型の経口フィルム製剤（「口腔内崩壊フィルム剤」ともいう）に関する。更に詳しくは、本発明は、ルセオグリフロジンの速溶性と製剤安定性とが両立している口腔内崩壊型の経口フィルム製剤であって、口腔内に投与されると口腔内水分により速やかに溶解する製剤に関する。
従来、口腔内投与される剤形としては、錠剤、チュアブル錠、舌下錠、カプセル剤、丸剤、トローチ剤、液剤、口腔内粘膜貼付型製剤、口腔内崩壊型製剤等があり、このうち錠剤が最も広く利用されているが、カプセル剤、液剤等も広く利用されている。
近年、口腔内崩壊型の経口フィルム製剤は、薄膜で崩壊性が高く、携帯性に優れるという利点を有することから、高齢者や嚥下困難者を含め幅広い世代からニーズが高まり、研究されている。
しかしながら、口腔内崩壊型の経口フィルム製剤は、フィルムの成形性（強度、柔軟性）、溶解性、製剤安定性などを満たす必要があり、そのためには、有効成分毎に、フィルム基剤、崩壊剤、可塑剤などの他の成分との相互作用が問題となり、所望の口腔内崩壊型の経口フィルム製剤を得るのは、困難である。
近年、口腔内崩壊型の経口フィルム製剤は、薄膜で崩壊性が高く、携帯性に優れるという利点を有することから、高齢者や嚥下困難者を含め幅広い世代からニーズが高まり、研究されている。
しかしながら、口腔内崩壊型の経口フィルム製剤は、フィルムの成形性（強度、柔軟性）、溶解性、製剤安定性などを満たす必要があり、そのためには、有効成分毎に、フィルム基剤、崩壊剤、可塑剤などの他の成分との相互作用が問題となり、所望の口腔内崩壊型の経口フィルム製剤を得るのは、困難である。
口腔内崩壊型の経口フィルム製剤については、以下のようなものが知られている。
（１）活性成分と、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる水溶性高分子と、崩壊剤とを含む活性成分含有層と、メチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む活性成分非含有層とからなる経口フィルム製剤（特許文献１）、
（２）ダパグリフロジン、水溶性高分子、添加剤を含んでなる経口フィルム製剤（特許文献２）。
（１）活性成分と、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群より選ばれる水溶性高分子と、崩壊剤とを含む活性成分含有層と、メチルセルロース及び／又はヒドロキシプロピルメチルセルロースを含む活性成分非含有層とからなる経口フィルム製剤（特許文献１）、
（２）ダパグリフロジン、水溶性高分子、添加剤を含んでなる経口フィルム製剤（特許文献２）。
しかしながら、口腔内崩壊型の経口フィルム製剤に求められる上記好ましい特性を有するルセオグリフロジンの製剤の開示は未だない。
本発明の目的は、ルセオグリフロジンを含有し、速溶性と製剤安定性とが両立している新規な口腔内崩壊型の経口フィルム製剤を提供することである。
本発明者らが、ルセオグリフロジンの口腔内崩壊型の経口フィルム製剤を開発するにあたり、速溶性を向上させるために一部の崩壊剤を配合したところ、経口フィルム製剤の安定性が低下し、変色するという課題が見つかった。
本発明者らが、ルセオグリフロジンの口腔内崩壊型の経口フィルム製剤を開発するにあたり、速溶性を向上させるために一部の崩壊剤を配合したところ、経口フィルム製剤の安定性が低下し、変色するという課題が見つかった。
本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、ルセオグリフロジンの経口フィルム製剤に、崩壊剤として結晶セルロースを配合する場合に、粉末還元麦芽糖水アメ及びＤ－マンニトールを配合すると、速溶性と製剤安定性などの好ましい特性を有する口腔内崩壊型の経口フィルム製剤を提供できることを見出した。
すなわち、本発明の態様は、以下の通りである。
（１）本発明のひとつの態様としては、
薬物層と非薬物層とを備える経口フィルム製剤であって、
該薬物層は、
(ａ)ルセオグリフロジン若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物；
(ｂ)水溶性高分子；
(ｃ)結晶セルロース；並びに
(ｄ)粉末還元麦芽糖水アメ及びＤ－マンニトール
を含有することを特徴とし、
該非薬物層は、
(ｅ)水溶性高分子
を含有することを特徴とする、
前記経口フィルム製剤
を提供することである。
薬物層と非薬物層とを備える経口フィルム製剤であって、
該薬物層は、
(ａ)ルセオグリフロジン若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物；
(ｂ)水溶性高分子；
(ｃ)結晶セルロース；並びに
(ｄ)粉末還元麦芽糖水アメ及びＤ－マンニトール
を含有することを特徴とし、
該非薬物層は、
(ｅ)水溶性高分子
を含有することを特徴とする、
前記経口フィルム製剤
を提供することである。
（２）本発明の他の態様としては、
薬物層が含有する(ｂ)水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる１種以上の水溶性高分子であり、
非薬物層が含有する(ｅ)水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる１種以上の水溶性高分子である、
（１）に記載の経口フィルム製剤
を提供することである。
薬物層が含有する(ｂ)水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる１種以上の水溶性高分子であり、
非薬物層が含有する(ｅ)水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる１種以上の水溶性高分子である、
（１）に記載の経口フィルム製剤
を提供することである。
（３）本発明の他の態様としては、
薬物層が含有する(ｂ)水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースであり、
非薬物層が含有する(ｅ)水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、
（１）又は（２）に記載の経口フィルム製剤
を提供することである。
薬物層が含有する(ｂ)水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースであり、
非薬物層が含有する(ｅ)水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、
（１）又は（２）に記載の経口フィルム製剤
を提供することである。
（４）本発明の他の態様としては、
さらに、
ポリエチレングリコール及びクエン酸トリエチルからなる群から選ばれる１種以上の可塑剤
を含有することを特徴とする、
（１）～（３）のいずれかに記載の経口フィルム製剤
を提供することである。
（５）本発明の他の態様としては、
ポリエチレングリコールを含有しないことを特徴とする、
（１）～（３）のいずれかに記載の経口フィルム製剤
を提供することである。
さらに、
ポリエチレングリコール及びクエン酸トリエチルからなる群から選ばれる１種以上の可塑剤
を含有することを特徴とする、
（１）～（３）のいずれかに記載の経口フィルム製剤
を提供することである。
（５）本発明の他の態様としては、
ポリエチレングリコールを含有しないことを特徴とする、
（１）～（３）のいずれかに記載の経口フィルム製剤
を提供することである。
本発明により、ルセオグリフロジンを含有し、速溶性と製剤安定性とが両立している口腔内崩壊型の経口フィルム製剤を提供することが可能となった。
本発明の経口フィルム製剤（以下、「本発明製剤」と記載することもある。）は、後述の通り、有効成分であるルセオグリフロジンが高含量で配合されているにも関わらず、速溶性が損なわれておらず、そして、結晶セルロースを配合した場合の製剤安定性の課題が解決されている。
また、本発明製剤は、さらに可塑剤を配合することができ、その場合は、当然、成形性の面で有利である。
さらに、場合によっては、本発明製剤は、ポリエチレングリコールを配合しないことによって、製剤安定性をより高めることもできる。
本発明の経口フィルム製剤（以下、「本発明製剤」と記載することもある。）は、後述の通り、有効成分であるルセオグリフロジンが高含量で配合されているにも関わらず、速溶性が損なわれておらず、そして、結晶セルロースを配合した場合の製剤安定性の課題が解決されている。
また、本発明製剤は、さらに可塑剤を配合することができ、その場合は、当然、成形性の面で有利である。
さらに、場合によっては、本発明製剤は、ポリエチレングリコールを配合しないことによって、製剤安定性をより高めることもできる。
以下に、本発明製剤について詳細に説明するが、本発明は、例示されたものに限定されない。
本発明製剤は、薬物層と非薬物層とを備える。
本発明の薬物層は、ルセオグリフロジン若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物、水溶性高分子、結晶セルロース、粉末還元麦芽糖水アメ、及びＤ－マンニトールを、そして、必要に応じて、可塑剤や甘味剤等を含有する。また、非薬物層は、水溶性高分子を、そして、必要に応じて、可塑剤や甘味剤、着色剤等を含有する。
支持層となる非薬物層の存否による違いは、非薬物層を設けた場合、口腔内での高い崩壊性を有しつつ一定の強度を保ち易いという効果が得られる。更に製剤のブロッキング性を回避でき、製剤の視覚的価値を向上させ得ること等が挙げられる。
支持層となる非薬物層の存否による違いは、非薬物層を設けた場合、口腔内での高い崩壊性を有しつつ一定の強度を保ち易いという効果が得られる。更に製剤のブロッキング性を回避でき、製剤の視覚的価値を向上させ得ること等が挙げられる。
本発明製剤で用いられるルセオグリフロジンは、下記式［Ｉ］で表される化合物であり、ナトリウム－グルコース共輸送担体２（sodium-dependent
glucosecotransporter 2：ＳＧＬＴ２）を阻害する作用を有する。
glucosecotransporter 2：ＳＧＬＴ２）を阻害する作用を有する。
したがって、本発明製剤は、糖尿病、糖尿病関連疾患、糖尿病合併症の予防又は治療に用いることができる。
ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。本発明の医薬の対象疾患としては、１型糖尿病、２型糖尿病が好ましく、２型糖尿病がより好ましい。
「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等が挙げられる。
「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。
「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシス等）、高血糖高浸透圧性症候群、乳酸アシドーシス、低血糖、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染等）等が挙げられる。
「慢性合併症」には、細小血管症（糖尿病網膜症、糖尿病神経障害、糖尿病腎症）、大血管症（脳血管障害、虚血性心疾患、末梢動脈疾患）等が挙げられる。
本発明製剤は、他の糖尿病の予防又は治療薬と組み合わせて使用することができる。
ここで、「糖尿病」とは、１型糖尿病、２型糖尿病、特定の原因によるその他の型の糖尿病を包含する。本発明の医薬の対象疾患としては、１型糖尿病、２型糖尿病が好ましく、２型糖尿病がより好ましい。
「糖尿病関連疾患」とは、肥満、高インスリン血症、糖代謝異常、高脂質血症、高コレステロール血症、高トリグリセリド血症、脂質代謝異常、高血圧、うっ血性心不全、浮腫、高尿酸血症、痛風等が挙げられる。
「糖尿病合併症」は、急性合併症及び慢性合併症に分類される。
「急性合併症」には、高血糖（ケトアシドーシス等）、高血糖高浸透圧性症候群、乳酸アシドーシス、低血糖、感染症（皮膚、軟部組織、胆道系、呼吸系、尿路感染等）等が挙げられる。
「慢性合併症」には、細小血管症（糖尿病網膜症、糖尿病神経障害、糖尿病腎症）、大血管症（脳血管障害、虚血性心疾患、末梢動脈疾患）等が挙げられる。
本発明製剤は、他の糖尿病の予防又は治療薬と組み合わせて使用することができる。
なお、当該化合物を本発明製剤に用いる場合には、フリー体としても、その製薬学的に許容される塩としても、これらの水和物としても用いることができる。
ここで、当該化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物は、公知の方法（例えば、WO2006/073197に記載されている方法）によって製造することができる。
ここで、当該化合物若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物は、公知の方法（例えば、WO2006/073197に記載されている方法）によって製造することができる。
本発明製剤で用いられる水溶性高分子としては、製剤として許容しうるものでありかつ本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に制限はないが、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）、メチルセルロース（ＭＣ）、エチルセルロース（ＥＣ）、カルボキシメチルセルロースナトリウム（ＣＭＣ－Ｎａ）、ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、アルギン酸ナトリウム等を挙げることができる。
なお、本発明製剤において、上記の水溶性高分子は、単独で又は組み合わせて用いることができる。
なお、本発明製剤において、上記の水溶性高分子は、単独で又は組み合わせて用いることができる。
本発明製剤で用いられるヒドロキシプロピルセルロースは、製剤として許容しうるものでありかつ本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に制限はない。
ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルである。ヒドロキシプロポキシ基を５３．４～７７．５質量％含有する。ヒドロキシプロピルセルロースは、一般の高分子物質と同様に、その分子の重合度によって粘度が変わる。ヒドロキシプロピルセルロースの２質量％水溶液の動粘度が、２０℃において２～４０００ｍＰａ・sである、各種規格のヒドロキシプロピルセルロースが商業的に入手することが可能であり、例えば、下記のものが挙げられる。
・ＨＰＣ－ＳＳＬ（日本曹達株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：２．０～２．９ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約３００００）、
・ＨＰＣ－ＳＬ（日本曹達株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：３．０～５．９ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約７００００～１０００００）、
・ＨＰＣ－Ｌ（日本曹達株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：６．０～１０．０ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約１０００００～１６００００）
また、ヒドロキシプロピルセルロースは公知化合物であり、合成することも可能である。
ヒドロキシプロピルセルロースは、セルロースのヒドロキシプロピルエーテルである。ヒドロキシプロポキシ基を５３．４～７７．５質量％含有する。ヒドロキシプロピルセルロースは、一般の高分子物質と同様に、その分子の重合度によって粘度が変わる。ヒドロキシプロピルセルロースの２質量％水溶液の動粘度が、２０℃において２～４０００ｍＰａ・sである、各種規格のヒドロキシプロピルセルロースが商業的に入手することが可能であり、例えば、下記のものが挙げられる。
・ＨＰＣ－ＳＳＬ（日本曹達株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：２．０～２．９ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約３００００）、
・ＨＰＣ－ＳＬ（日本曹達株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：３．０～５．９ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約７００００～１０００００）、
・ＨＰＣ－Ｌ（日本曹達株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：６．０～１０．０ｍＰａ・ｓ、平均分子量：約１０００００～１６００００）
また、ヒドロキシプロピルセルロースは公知化合物であり、合成することも可能である。
本発明製剤で用いられるヒドロキシプロピルメチルセルロースは、製剤として許容しうるものでありかつ本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に制限はない。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、分子内にヒドロキシプロポキシ基とメトキシ基を有するセルロース誘導体であり、ヒドロキシプロポキシ基を４～３２質量％含有する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースも、一般の高分子物質と同様に、その分子の重合度によって粘度が変わる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの２質量％水溶液の動粘度が２０℃において１～１００，０００ｍＰａ・ｓである、各種規格のヒドロキシプロピルメチルセルロースを商業的に入手できる。各種規格のヒドロキシプロピルメチルセルロースが商業的に入手することが可能であり、例えば、下記のものが挙げられる。
・ＨＰＭＣ２９１０ ＴＣ－５Ｅ、ＴＣ－５ＥＷ（信越化学工業株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：２．５～３．５ｍＰａ・ｓ，平均分子量：１６，０００）
・ＨＰＭＣ２９１０ ＴＣ－５ＭＷ（信越化学工業株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：３．６～５．１ｍＰａ・ｓ，平均分子量：２２，０００）
・ＨＰＭＣ２９１０ ＴＣ－５Ｒ、ＴＣ－５ＲＷ、ＴＣ－５ＲＧ（信越化学工業株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：５．２～７．０ｍＰａ・ｓ、平均分子量：３５，６００）
・ＨＰＭＣ２９１０ ＴＣ－５Ｓ（信越化学工業株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：１２．５～１７．５ｍＰａ・ｓ，平均分子量：６０，０００）
・ＨＰＭＣ２２０８ ＳＢ－４（信越化学工業株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：３．２～４．８ｍＰａ・ｓ）
・ＨＰＭＣ２９０６ ６５ＳＨ－５０（信越化学工業株式会社製、２０℃における動粘度：４０～６０ｍＰａ・ｓ）
・ＨＰＭＣ２９１０ ６０ＳＨ－５０（信越化学工業株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：４０～６０ｍＰａ・ｓ）
また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは公知化合物であり、合成することも可能である。
ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、分子内にヒドロキシプロポキシ基とメトキシ基を有するセルロース誘導体であり、ヒドロキシプロポキシ基を４～３２質量％含有する。ヒドロキシプロピルメチルセルロースも、一般の高分子物質と同様に、その分子の重合度によって粘度が変わる。ヒドロキシプロピルメチルセルロースの２質量％水溶液の動粘度が２０℃において１～１００，０００ｍＰａ・ｓである、各種規格のヒドロキシプロピルメチルセルロースを商業的に入手できる。各種規格のヒドロキシプロピルメチルセルロースが商業的に入手することが可能であり、例えば、下記のものが挙げられる。
・ＨＰＭＣ２９１０ ＴＣ－５Ｅ、ＴＣ－５ＥＷ（信越化学工業株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：２．５～３．５ｍＰａ・ｓ，平均分子量：１６，０００）
・ＨＰＭＣ２９１０ ＴＣ－５ＭＷ（信越化学工業株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：３．６～５．１ｍＰａ・ｓ，平均分子量：２２，０００）
・ＨＰＭＣ２９１０ ＴＣ－５Ｒ、ＴＣ－５ＲＷ、ＴＣ－５ＲＧ（信越化学工業株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：５．２～７．０ｍＰａ・ｓ、平均分子量：３５，６００）
・ＨＰＭＣ２９１０ ＴＣ－５Ｓ（信越化学工業株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：１２．５～１７．５ｍＰａ・ｓ，平均分子量：６０，０００）
・ＨＰＭＣ２２０８ ＳＢ－４（信越化学工業株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：３．２～４．８ｍＰａ・ｓ）
・ＨＰＭＣ２９０６ ６５ＳＨ－５０（信越化学工業株式会社製、２０℃における動粘度：４０～６０ｍＰａ・ｓ）
・ＨＰＭＣ２９１０ ６０ＳＨ－５０（信越化学工業株式会社製、２０℃における２質量％水溶液の動粘度：４０～６０ｍＰａ・ｓ）
また、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは公知化合物であり、合成することも可能である。
本発明製剤で用いられる好ましい水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はこれらの組み合わせであり、
ここで、ひとつのより好ましい水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、
このとき、さらに好ましい水溶性高分子は、ＨＰＣ－ＳＳＬであり、
また、他のより好ましい水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
このとき、さらに好ましい水溶性高分子は、ＴＣ－５Ｒ（信越化学工業株式会社製）ある。
なお、薬物層に用いられる好ましい水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はこれらの組み合わせであり、より好ましい水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、さらに好ましい水溶性高分子は、ＨＰＣ－ＳＳＬである。
なお、非薬物層に用いられる好ましい水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はこれらの組み合わせであり、より好ましい水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、さらに好ましい水溶性高分子は、ＴＣ－５Ｒ（信越化学工業株式会社製）である。
ここで、ひとつのより好ましい水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、
このとき、さらに好ましい水溶性高分子は、ＨＰＣ－ＳＳＬであり、
また、他のより好ましい水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、
このとき、さらに好ましい水溶性高分子は、ＴＣ－５Ｒ（信越化学工業株式会社製）ある。
なお、薬物層に用いられる好ましい水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はこれらの組み合わせであり、より好ましい水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロースであり、さらに好ましい水溶性高分子は、ＨＰＣ－ＳＳＬである。
なお、非薬物層に用いられる好ましい水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルセルロース若しくはヒドロキシプロピルメチルセルロース、又はこれらの組み合わせであり、より好ましい水溶性高分子は、ヒドロキシプロピルメチルセルロースであり、さらに好ましい水溶性高分子は、ＴＣ－５Ｒ（信越化学工業株式会社製）である。
本発明製剤で用いられる結晶セルロースは、製剤として許容しうるものでありかつ本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に制限はない。
結晶セルロースは、α－セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。各種の結晶セルロースが商業的に入手することが可能であり、例えば、下記のものが挙げられる。
・セオラスＫＧ８０１、セオラスＰＨ－Ｆ２０ＪＰ（旭化成株式会社製）
・アビセルＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２、アビセルＰＨ３０１、アビセルＰＨ３０２、アビセルＲＣ－５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）（いずれもＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ製）
なお、本発明製剤において、上記の結晶セルロースは単独で又は組み合わせて用いることができる。
結晶セルロースは、α－セルロースを部分的に解重合して精製したものであればよい。また、微結晶セルロースと呼ばれているものも含まれる。各種の結晶セルロースが商業的に入手することが可能であり、例えば、下記のものが挙げられる。
・セオラスＫＧ８０１、セオラスＰＨ－Ｆ２０ＪＰ（旭化成株式会社製）
・アビセルＰＨ１０１、アビセルＰＨ１０２、アビセルＰＨ３０１、アビセルＰＨ３０２、アビセルＲＣ－５９１（結晶セルロース・カルメロースナトリウム）（いずれもＦＭＣ ＢｉｏＰｏｌｙｍｅｒ製）
なお、本発明製剤において、上記の結晶セルロースは単独で又は組み合わせて用いることができる。
本発明製剤で用いられるＤ－マンニトールは、製剤として許容しうるものでありかつ本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に制限はない。
Ｄ－マンニトールとしては、例えば、マンニットＰ、マンニットＳ、マリンクリスタル、マンニット微粉（三菱商事ライフサイエンス株式会社製）が挙げられる。
本発明製剤で用いられる「粉末還元麦芽糖水アメ」とは、デンプンに水を加えて加熱し、のり化したものに、アミラーゼを加えて加水分解し、精製したものを還元し、濃縮して得られた結晶を、粉末としたものである。主として、マルチトール、Ｄ－ソルビトール及びオリゴ糖からなる。本粉末還元麦芽糖水アメは、マルチトールを８８．５％以上含む。
本発明製剤で用いられる粉末還元麦芽糖水アメは、製剤として許容しうるものでありかつ本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に制限はない。
粉末還元麦芽糖水アメとしては、例えば、ＳＷＥＥＴＰＥＡＲＬ Ｐ（ロケットジャパン株式会社）、アマルティＭＲ，レシス（三菱商事ライフサイエンス株式会社製）が挙げられる。
Ｄ－マンニトールとしては、例えば、マンニットＰ、マンニットＳ、マリンクリスタル、マンニット微粉（三菱商事ライフサイエンス株式会社製）が挙げられる。
本発明製剤で用いられる「粉末還元麦芽糖水アメ」とは、デンプンに水を加えて加熱し、のり化したものに、アミラーゼを加えて加水分解し、精製したものを還元し、濃縮して得られた結晶を、粉末としたものである。主として、マルチトール、Ｄ－ソルビトール及びオリゴ糖からなる。本粉末還元麦芽糖水アメは、マルチトールを８８．５％以上含む。
本発明製剤で用いられる粉末還元麦芽糖水アメは、製剤として許容しうるものでありかつ本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に制限はない。
粉末還元麦芽糖水アメとしては、例えば、ＳＷＥＥＴＰＥＡＲＬ Ｐ（ロケットジャパン株式会社）、アマルティＭＲ，レシス（三菱商事ライフサイエンス株式会社製）が挙げられる。
本発明製剤で用いられる可塑剤としては、製剤として許容しうるものでありかつ本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に制限はない。
可塑剤としては、例えば、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル）、ポリエチレングリコール［例えば、マクロゴール４００（オキシエチレン単位の重合度ｎが７～９、以下、同様）、マクロゴール６００（ｎが１１～１３）、マクロゴール１５００（ｎが５～６と、ｎが２８～３６との等量混合物）、マクロゴール４０００（ｎが５９～８４）、マクロゴール６０００（ｎが１６５～２１０）］等が挙げられる。
なお、ポリエチレングリコールはマクロゴールとも呼ばれ、Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎは４以上）で示される化合物であり、分子量は、２００～９０００程度である。例えば、マクロゴール２００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等が知られている。「マクロゴール」の後に記載の数字は平均分子量を意味する。
なお、本発明製剤において、上記の可塑剤は、単独で又は組み合わせて用いることができる。
本発明製剤で用いられる好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル若しくはポリエチレングリコール、又はこれらの組み合わせであり、
ここで、ひとつのより好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチルであり、
また、他のより好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールであり、
このとき、さらに好ましい可塑剤は、マクロゴール４００やマクロゴール４０００であり、特に好ましい可塑剤は、マクロゴール４００である。
また、本発明製剤では、フィルム成形性に問題がなければ、ポリエチレングリコールを添加しないこともできる。本発明製剤の他の好ましい態様として、ポリエチレングリコールが添加されない態様も挙げられる。
ここで、フィルム成形性とは、フィルム自体が適当な強度及び柔軟性を有し、折り曲げに対しても割れにくいことをいう。具体的には、以下の試験例４に示される方法によって評価することができる。
可塑剤としては、例えば、グリセリン、ゴマ油、ソルビトール、ヒマシ油、プロピレングリコール、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレングリコール、ポリソルベート８０（ポリオキシエチレン(20)ソルビタンオレイン酸エステル）、ポリエチレングリコール［例えば、マクロゴール４００（オキシエチレン単位の重合度ｎが７～９、以下、同様）、マクロゴール６００（ｎが１１～１３）、マクロゴール１５００（ｎが５～６と、ｎが２８～３６との等量混合物）、マクロゴール４０００（ｎが５９～８４）、マクロゴール６０００（ｎが１６５～２１０）］等が挙げられる。
なお、ポリエチレングリコールはマクロゴールとも呼ばれ、Ｈ（ＯＣＨ２ＣＨ２）ｎＯＨ（ｎは４以上）で示される化合物であり、分子量は、２００～９０００程度である。例えば、マクロゴール２００、マクロゴール４００、マクロゴール６００、マクロゴール１５００、マクロゴール４０００、マクロゴール６０００等が知られている。「マクロゴール」の後に記載の数字は平均分子量を意味する。
なお、本発明製剤において、上記の可塑剤は、単独で又は組み合わせて用いることができる。
本発明製剤で用いられる好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチル若しくはポリエチレングリコール、又はこれらの組み合わせであり、
ここで、ひとつのより好ましい可塑剤は、クエン酸トリエチルであり、
また、他のより好ましい可塑剤は、ポリエチレングリコールであり、
このとき、さらに好ましい可塑剤は、マクロゴール４００やマクロゴール４０００であり、特に好ましい可塑剤は、マクロゴール４００である。
また、本発明製剤では、フィルム成形性に問題がなければ、ポリエチレングリコールを添加しないこともできる。本発明製剤の他の好ましい態様として、ポリエチレングリコールが添加されない態様も挙げられる。
ここで、フィルム成形性とは、フィルム自体が適当な強度及び柔軟性を有し、折り曲げに対しても割れにくいことをいう。具体的には、以下の試験例４に示される方法によって評価することができる。
また、本発明製剤には、必要に応じて、乳化剤、ｐＨ調整剤、甘味剤、矯味剤、香料、着色剤等を添加することもできる。これらは、製剤として許容しうるものでありかつ本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に制限はない。
また、これらは、薬物層若しくは非薬物層に、又はその両方に添加することができる。
また、これらは、薬物層若しくは非薬物層に、又はその両方に添加することができる。
乳化剤としては、例えば、アルキルベンゼンスルホン酸塩、カラギーナン、カルボキシビニルポリマー、グァーガム、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル、ステアリン酸、ラノリン、卵黄レシチン、セタノール、ソルビタン脂肪酸エステル、大豆レシチン、トリオレイン酸ソルビタン、ペクチン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、酒石酸、クエン酸、リン酸等及びそれらの製薬学的に許容される塩等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸及びその製薬学的に許容される塩（例えば、アルカリ金属塩）、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン及びその製薬学的に許容される塩（例えば、アルカリ金属塩）等が挙げられる。
なお、本発明製剤において、上記の甘味剤は、単独で又は組み合わせて用いることができる。
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びそれらの製薬学的に許容される塩等が挙げられる。
なお、本発明製剤において、上記の矯味剤は、単独で又は組み合わせて用いることができる。
香料としては、例えば、メントール、バニラ、オレンジ、ストロベリー、ラズベリー、チョコレート、グレープフルーツ、クランベリー、ウメ、コクトウ、ハーブ、コーヒー、紅茶、シナモン、ハチミツレモン等のフレーバー等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、カラメル、黒酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、タール色素、アルミニウムレーキ色素、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。
ｐＨ調整剤としては、例えば、酒石酸、クエン酸、リン酸等及びそれらの製薬学的に許容される塩等が挙げられる。
甘味剤としては、例えば、アスパルテーム、ステビア、スクラロース、グリチルリチン酸及びその製薬学的に許容される塩（例えば、アルカリ金属塩）、ソーマチン、アセスルファムカリウム、サッカリン及びその製薬学的に許容される塩（例えば、アルカリ金属塩）等が挙げられる。
なお、本発明製剤において、上記の甘味剤は、単独で又は組み合わせて用いることができる。
矯味剤としては、例えば、アスコルビン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸及びそれらの製薬学的に許容される塩等が挙げられる。
なお、本発明製剤において、上記の矯味剤は、単独で又は組み合わせて用いることができる。
香料としては、例えば、メントール、バニラ、オレンジ、ストロベリー、ラズベリー、チョコレート、グレープフルーツ、クランベリー、ウメ、コクトウ、ハーブ、コーヒー、紅茶、シナモン、ハチミツレモン等のフレーバー等が挙げられる。
着色剤としては、例えば、黄色三二酸化鉄、褐色酸化鉄、カラメル、黒酸化鉄、酸化チタン、三二酸化鉄、タール色素、アルミニウムレーキ色素、銅クロロフィリンナトリウム等が挙げられる。
本発明製剤において、有効成分であるルセオグリフロジン若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物の含有量（質量％）は、本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に限定はされないが、製剤全体に対して、好ましくは６～２０質量％であり、より好ましくは９～１３質量％であり、
ここで、ひとつのさらに好ましい含有量は９～１３質量％であり、
また、他のさらに好ましい含有量は９～１１質量％である。
ここで、ひとつのさらに好ましい含有量は９～１３質量％であり、
また、他のさらに好ましい含有量は９～１１質量％である。
本発明製剤において、水溶性高分子の含有量（質量％）は、本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に限定はされないが、製剤全体に対して、好ましくは５５～７４質量％であり、より好ましくは５８～７１質量％であり、
ここで、ひとつのさらに好ましい含有量は５８～６６質量％であり、
また、他のさらに好ましい含有量は６７～７１質量％である。
ここで、ひとつのさらに好ましい含有量は５８～６６質量％であり、
また、他のさらに好ましい含有量は６７～７１質量％である。
本発明製剤において、結晶セルロースの含有量（質量％）は、本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に限定はされないが、製剤全体に対して、好ましくは３～９質量％であり、より好ましくは４～８質量％であり、
ここで、ひとつのさらに好ましい含有量は５～８質量％であり、
また、他のさらに好ましい含有量は４～７質量％である。
ここで、ひとつのさらに好ましい含有量は５～８質量％であり、
また、他のさらに好ましい含有量は４～７質量％である。
本発明製剤において、粉末還元麦芽糖水アメ及びＤ－マンニトールの含有量（質量％）は、本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に限定はされないが、製剤全体に対して、好ましくは７～１７質量％であり、より好ましくは１０～１４質量％であり、
ここで、ひとつのさらに好ましい含有量は１１～１４質量％であり、
また、他のさらに好ましい含有量は１０～１３質量％である。
なお、粉末還元麦芽糖水アメとＤ－マンニトールの含有比（混合比）は、本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に限定はされないが、粉末還元麦芽糖水アメに対するＤ－マンニトールの含有比は、質量基準で、好ましくは１：０．５～１：１．５であり、より好ましくは１：０．８～１：１．２であり、さらに好ましくは１：１．０である。
ここで、粉末還元麦芽糖水アメ及びＤ－マンニトールにつき、製剤の製造及び保管における結晶析出のリスクを考慮すると、前述のように、１：０．８～１：１．２の含有比が好ましく、１：１．０の含有比がより好ましい。
ここで、ひとつのさらに好ましい含有量は１１～１４質量％であり、
また、他のさらに好ましい含有量は１０～１３質量％である。
なお、粉末還元麦芽糖水アメとＤ－マンニトールの含有比（混合比）は、本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に限定はされないが、粉末還元麦芽糖水アメに対するＤ－マンニトールの含有比は、質量基準で、好ましくは１：０．５～１：１．５であり、より好ましくは１：０．８～１：１．２であり、さらに好ましくは１：１．０である。
ここで、粉末還元麦芽糖水アメ及びＤ－マンニトールにつき、製剤の製造及び保管における結晶析出のリスクを考慮すると、前述のように、１：０．８～１：１．２の含有比が好ましく、１：１．０の含有比がより好ましい。
また、本発明製剤において、結晶セルロースに対する粉末還元麦芽糖水アメ及びＤ－マンニトールの含有比は、本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に限定はされないが、結晶セルロースに対して、質量基準で、好ましくは１：１．５～１：２．７であり、より好ましくは１：１．８～１：２．３であり、
ここで、ひとつのさらに好ましい含有比は１：１．９～１：２．０であり、
また、他のさらに好ましい含有比は１：１．８～１：２．３である。
ここで、ひとつのさらに好ましい含有比は１：１．９～１：２．０であり、
また、他のさらに好ましい含有比は１：１．８～１：２．３である。
本発明製剤において、可塑剤の含有量（質量％）は、本発明製剤の速溶性、製剤安定性、及び成形性に問題が生じなければ特に限定はされないが、製剤全体に対して、好ましくは０～９質量％であり、より好ましくは０～６質量％であり、
ここで、ひとつのさらに好ましい含有量は２～６質量％であり、
また、他のさらに好ましい含有量は０質量％、すなわち、可塑剤を含有しないことである。
ここで、ひとつのさらに好ましい含有量は２～６質量％であり、
また、他のさらに好ましい含有量は０質量％、すなわち、可塑剤を含有しないことである。
本発明製剤は、薬物層と非薬物層とを備える。このとき、薬物層の片面又は両面に非薬物層を設け、当該製剤は、二層又は三層であってもよい。
なお、本発明製剤は、単層構造の経口フィルム製剤とすることもできる。
なお、本発明製剤は、単層構造の経口フィルム製剤とすることもできる。
本発明製剤において、ヒドロキシプロピルセルロースは、水、エタノール及び水－エタノール混合溶媒において可溶性であり、広い範囲から可溶範囲を選択できるという長所がある。
一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、易水溶性の高分子物質であり、外気の湿度の影響を受け難く、経口フィルム製剤にした場合光沢があり、かつ酸化チタンや着色料と一緒に配合されても比較的強度が落ち難く、支持層として使用することができるという長所がある。
一方、ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、易水溶性の高分子物質であり、外気の湿度の影響を受け難く、経口フィルム製剤にした場合光沢があり、かつ酸化チタンや着色料と一緒に配合されても比較的強度が落ち難く、支持層として使用することができるという長所がある。
本発明製剤が口腔内で速やかに溶解し、有効成分の物理化学的性質により消化管吸収が行われ、薬物の作用が速やかに発現される。特に、水の飲用なしに服用しても口腔内で容易に溶解する。
したがって、本発明の経口フィルム製剤は、錠剤やカプセル剤といった従来の経口製剤と同等の薬理効果を期待でき、口腔内で速やかに溶解することで容易に服用できることから高齢者や小児にも安全に投与できるという利点を持つ。
したがって、本発明の経口フィルム製剤は、錠剤やカプセル剤といった従来の経口製剤と同等の薬理効果を期待でき、口腔内で速やかに溶解することで容易に服用できることから高齢者や小児にも安全に投与できるという利点を持つ。
本発明の経口フィルム製剤の形状は、適用対象の種類等に依存して変化する。例えば、矩形、丸形、楕円形等である。
本発明の経口フィルム製剤の形状は、適用対象の種類等に依存して変化するが、口腔内に矩形として適用する場合、好ましくは、短辺が１０ｍｍ～３２ｍｍ、長辺が１６ｍｍ～４４ｍｍであり、より好ましくは、短辺が１４ｍｍ～２８ｍｍ、長辺が２０ｍｍ～４０ｍｍであり、さらに好ましくは短径が１４ｍｍ、長径が２０ｍｍで１剤あたりにルセオグリフロジンが目標の含量になるよう、厚みを調整したものである。
なお、本発明の経口フィルム製剤は、前述の通り、単層であっても、薬物層と非薬物層とを備える複数層であってもよい。好ましくは、厚さが０．０４～０．２ｍｍであり、より好ましくは、厚さが０．０５～０．１４ｍｍであり、さらに好ましくは、厚さが０．０８～０．１ｍｍであり、特に好ましくは、厚さが０．０８ｍｍである。
本発明の経口フィルム製剤の形状は、適用対象の種類等に依存して変化するが、口腔内に矩形として適用する場合、好ましくは、短辺が１０ｍｍ～３２ｍｍ、長辺が１６ｍｍ～４４ｍｍであり、より好ましくは、短辺が１４ｍｍ～２８ｍｍ、長辺が２０ｍｍ～４０ｍｍであり、さらに好ましくは短径が１４ｍｍ、長径が２０ｍｍで１剤あたりにルセオグリフロジンが目標の含量になるよう、厚みを調整したものである。
なお、本発明の経口フィルム製剤は、前述の通り、単層であっても、薬物層と非薬物層とを備える複数層であってもよい。好ましくは、厚さが０．０４～０．２ｍｍであり、より好ましくは、厚さが０．０５～０．１４ｍｍであり、さらに好ましくは、厚さが０．０８～０．１ｍｍであり、特に好ましくは、厚さが０．０８ｍｍである。
本発明の経口フィルム製剤は、一般的には口腔内へ適用される。
本発明製剤の経口フィルム製剤は、経口フィルム製剤の一般的な製造法により製造することができる。
単層製剤を製造する場合は、ルセオグリフロジン及び添加剤を適量の溶媒（水－エタノール混合溶媒）に加え、攪拌溶解、或いは分散させ、薬物層調製液を製する。次に、この薬物層調製液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延・乾燥して得られた薬物層を所定の大きさに切断して得ることができる（溶液成膜法）。
なお、乾燥の方法は、好ましくは、通風であり、乾燥温度は、好ましくは、３０～９０℃であり、より好ましくは、４０～７０℃である。
なお、乾燥の方法は、好ましくは、通風であり、乾燥温度は、好ましくは、３０～９０℃であり、より好ましくは、４０～７０℃である。
薬物層の両側に非薬物層を有する経口フィルム製剤は、ルセオグリフロジン及び添加剤を適量の溶媒（水－エタノール混合溶媒）に加え、攪拌溶解、或いは分散させ、薬物層調製液を製する。同様に、添加剤を適量の溶媒（水－エタノール混合溶媒）に加え、攪拌溶解、或いは分散させ、非薬物層調製液を製する。
次に、非薬物層調製液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延・乾燥して適切な厚さのフィルムとする。その上に薬物層調製液を、展延・乾燥し、二層フィルムを製する。２つの二層のフィルムについて、薬物層同士を貼り合わせ三層のフィルムとすることで当該経口フィルム製剤を得ることができる（溶液成膜法）。
なお、乾燥の方法は、好ましくは、通風であり、乾燥温度は、好ましくは、３０～９０℃であり、より好ましくは、４０～７０℃である。
また、薬物層同士を貼り合わせ三層のフィルムを製造する場合、一対の圧着ロールの間に通すが、このとき、品温は、好ましくは、５０～１８０℃であり、より好ましくは、５０～８０℃であり、圧力は、好ましくは、０．０５～２．５ＭＰａであり、より好ましくは、０．１～０．７ＭＰａである。
次に、非薬物層調製液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延・乾燥して適切な厚さのフィルムとする。その上に薬物層調製液を、展延・乾燥し、二層フィルムを製する。２つの二層のフィルムについて、薬物層同士を貼り合わせ三層のフィルムとすることで当該経口フィルム製剤を得ることができる（溶液成膜法）。
なお、乾燥の方法は、好ましくは、通風であり、乾燥温度は、好ましくは、３０～９０℃であり、より好ましくは、４０～７０℃である。
また、薬物層同士を貼り合わせ三層のフィルムを製造する場合、一対の圧着ロールの間に通すが、このとき、品温は、好ましくは、５０～１８０℃であり、より好ましくは、５０～８０℃であり、圧力は、好ましくは、０．０５～２．５ＭＰａであり、より好ましくは、０．１～０．７ＭＰａである。
なお、本発明製剤は速溶性を有する。速溶性とは、日局溶出試験法第２法（パドル法）（試験条件：回転数５０ｒｐｍ、温度：３７±０．５℃、試験液：精製水、試験液の量：９００ｍｌ）にしたがい、１５分後時点で８５％以上の溶出率があることをいう。
以下の実施例により本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
なお、本実施例等で使用した材料は以下のとおりである。
・ヒドロキシプロピルセルロース：ＨＰＣ－ＳＳＬ（日本曹達株式会社製）
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース：ＴＣ－５Ｒ（信越化学工業株式会社製）
・結晶セルロース：セオラスＰＨ－Ｆ２０ＪＰ（旭化成株式会社製）
・粉末還元麦芽糖水アメ：レシス（三菱商事ライフサイエンス株式会社製）
・Ｄ－マンニトール：マンニットＰ（三菱商事ライフサイエンス株式会社製）
・ポリエチレングリコール：マクロゴール４００（日油株式会社製）
なお、本実施例等で使用した材料は以下のとおりである。
・ヒドロキシプロピルセルロース：ＨＰＣ－ＳＳＬ（日本曹達株式会社製）
・ヒドロキシプロピルメチルセルロース：ＴＣ－５Ｒ（信越化学工業株式会社製）
・結晶セルロース：セオラスＰＨ－Ｆ２０ＪＰ（旭化成株式会社製）
・粉末還元麦芽糖水アメ：レシス（三菱商事ライフサイエンス株式会社製）
・Ｄ－マンニトール：マンニットＰ（三菱商事ライフサイエンス株式会社製）
・ポリエチレングリコール：マクロゴール４００（日油株式会社製）
実施例１
表１－１に記載の処方に従い、ルセオグリフロジン水和物及び添加する成分を適量の溶媒（水－エタノール混合溶媒）に加え、攪拌溶解、或いは分散させ、薬物層調製液を製した。
また、同様に、非薬物層調製液を製した。
次に、非薬物層調製液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延・乾燥して適切な厚さのフィルムとした。その上に薬物層調製液を、展延・乾燥し、二層フィルムを製した。
２つのフィルムについて、薬物層同士を貼り合わせ三層のフィルムにすることで当該経口フィルム製剤を得た。
なお、当該経口フィルム製剤の厚さは、０．０５～０．１４ｍｍになるよう調整した。
表１－１に記載の処方に従い、ルセオグリフロジン水和物及び添加する成分を適量の溶媒（水－エタノール混合溶媒）に加え、攪拌溶解、或いは分散させ、薬物層調製液を製した。
また、同様に、非薬物層調製液を製した。
次に、非薬物層調製液をポリエステル等の剥離フィルム上に展延・乾燥して適切な厚さのフィルムとした。その上に薬物層調製液を、展延・乾燥し、二層フィルムを製した。
２つのフィルムについて、薬物層同士を貼り合わせ三層のフィルムにすることで当該経口フィルム製剤を得た。
なお、当該経口フィルム製剤の厚さは、０．０５～０．１４ｍｍになるよう調整した。
比較例１
表１－１に記載の処方に従い、前述の実施例１に記載の方法又はこれに準じる方法にて当該経口フィルム製剤を得た。
表１－１に記載の処方に従い、前述の実施例１に記載の方法又はこれに準じる方法にて当該経口フィルム製剤を得た。
実施例及び比較例の処方を、以下の表１に示す。なお、これら実施例２～１４及び比較例２～５に記載の処方の経口フィルム製剤は、上記の実施例１若しくは比較例１に記載の方法又はこれらに準じる方法にて製した。
（試験例１）
実施例の経口フィルム製剤の溶出性の評価
速溶性の評価として、各経口フィルム製剤の溶出性を、それぞれ下記の手順にしたがい評価した。結果を表１に併記する。なお、結果につき、１５分で８５％以上の溶出性を示した場合を「○」、示さなかった場合を「×」とした。
日局溶出試験法第２法（パドル法）にしたがい、パドル回転数50回転、試験液として水で試験を実施し、ＨＰＬＣ法により定量した。
実施例の経口フィルム製剤の溶出性の評価
速溶性の評価として、各経口フィルム製剤の溶出性を、それぞれ下記の手順にしたがい評価した。結果を表１に併記する。なお、結果につき、１５分で８５％以上の溶出性を示した場合を「○」、示さなかった場合を「×」とした。
日局溶出試験法第２法（パドル法）にしたがい、パドル回転数50回転、試験液として水で試験を実施し、ＨＰＬＣ法により定量した。
表１の結果は、実施例として開示した本発明製剤が、前述の速溶性における条件（１５分で８５％以上の溶出率）を満たしていることを示している。
評価を行った製剤の溶出は、１５分で８５％以上であることが望ましい。
評価を行った製剤の溶出は、１５分で８５％以上であることが望ましい。
（試験例２）
実施例の経口フィルム製剤の製剤安定性（色変）の評価
各経口フィルム製剤の製剤安定性（色変）を、それぞれ下記の手順にしたがい評価した。結果を表１に併記する。
保存条件
条件１．
温度：６０℃
保存期間：試験開始時、１週間、３週間
条件２．
温湿度：４０℃７５％ＲＨ
保存期間：試験開始時、１か月、２か月、３か月
包装形態
アルミ包装
安定性（色変）の評価
目視にて経口フィルム製剤の色を確認する。
実施例の経口フィルム製剤の製剤安定性（色変）の評価
各経口フィルム製剤の製剤安定性（色変）を、それぞれ下記の手順にしたがい評価した。結果を表１に併記する。
保存条件
条件１．
温度：６０℃
保存期間：試験開始時、１週間、３週間
条件２．
温湿度：４０℃７５％ＲＨ
保存期間：試験開始時、１か月、２か月、３か月
包装形態
アルミ包装
安定性（色変）の評価
目視にて経口フィルム製剤の色を確認する。
表１の結果は、実施例として開示した本発明製剤が、製剤安定性（色変）において、問題ない性質を有していることを示している。
（試験例３）
実施例の経口フィルム製剤の製剤安定性（類縁物質生成）の評価
各経口フィルム製剤の製剤安定性（類縁物質生成）は、それぞれ下記の手順にしたがい評価した。
４０℃７５％ＲＨで２か月保管後の、製剤中のルセオグリフロジンの類縁物質の生成量をＨＰＬＣ法により測定した。
実施例の経口フィルム製剤の製剤安定性（類縁物質生成）の評価
各経口フィルム製剤の製剤安定性（類縁物質生成）は、それぞれ下記の手順にしたがい評価した。
４０℃７５％ＲＨで２か月保管後の、製剤中のルセオグリフロジンの類縁物質の生成量をＨＰＬＣ法により測定した。
結果、実施例１１及び実施例１３の４０℃７５％ＲＨ２か月保存サンプルの類縁物質の生成の総量は、それぞれ、０．３０％及び０．１７％であった。実施例１３は、実施例１１に比べて、生成する類縁物質の量が少なかった。
前述の表１の結果は、本発明製剤が、製剤安定性（色変）と速溶性とを両立していることを示している。
なお、比較例１に記載の結果は、当該処方では、速溶の性質を有さないことを示している。
また、比較例２に記載の結果は、比較例１に記載の処方に結晶セルロースの配合により、製剤安定性（色変）の課題が生じたことを示している。さらに、比較例３に記載の結果は、比較例１に記載の処方にＤ－マンニトールの配合によっても、製剤安定性（色変）の課題が生じたことを示している。
そして、比較例４及び５に記載の結果は、結晶セルロース及び粉末還元麦芽糖水アメの配合によっても、製剤安定性（色変）の課題が生じたことを示している。しかしながら、実施例１をはじめとする実施例の結果は、結晶セルロース及び粉末還元麦芽糖水アメに加え、Ｄ－マンニトールの配合によって、驚くべきことに、製剤安定性（色変）の課題が解決したことを示している。なお、上述の通り、比較例３に記載の処方におけるＤ－マンニトールの配合では、製剤安定性（色変）の課題が生じている。
また、比較例２に記載の結果は、比較例１に記載の処方に結晶セルロースの配合により、製剤安定性（色変）の課題が生じたことを示している。さらに、比較例３に記載の結果は、比較例１に記載の処方にＤ－マンニトールの配合によっても、製剤安定性（色変）の課題が生じたことを示している。
そして、比較例４及び５に記載の結果は、結晶セルロース及び粉末還元麦芽糖水アメの配合によっても、製剤安定性（色変）の課題が生じたことを示している。しかしながら、実施例１をはじめとする実施例の結果は、結晶セルロース及び粉末還元麦芽糖水アメに加え、Ｄ－マンニトールの配合によって、驚くべきことに、製剤安定性（色変）の課題が解決したことを示している。なお、上述の通り、比較例３に記載の処方におけるＤ－マンニトールの配合では、製剤安定性（色変）の課題が生じている。
（試験例４）
実施例の経口フィルム製剤の成形性の評価
各経口フィルム製剤の成形性は、それぞれ下記の手順にしたがい評価した。
折り曲げ試験により評価した。具体的には、フィルム製剤を手動で１８０°まで折り曲げ、手を離した後のフィルム製剤の状態を下記の基準にしたがい評価した。
○：折り曲げた後、割れなかった。
×：折り曲げた後、割れた。
なお、表１に実施例として開示した本発明製剤は、いずれも、折り曲げた後、割れず（評価結果：〇）、成形性に問題を有さなかった。
実施例の経口フィルム製剤の成形性の評価
各経口フィルム製剤の成形性は、それぞれ下記の手順にしたがい評価した。
折り曲げ試験により評価した。具体的には、フィルム製剤を手動で１８０°まで折り曲げ、手を離した後のフィルム製剤の状態を下記の基準にしたがい評価した。
○：折り曲げた後、割れなかった。
×：折り曲げた後、割れた。
なお、表１に実施例として開示した本発明製剤は、いずれも、折り曲げた後、割れず（評価結果：〇）、成形性に問題を有さなかった。
本発明によって、ルセオグリフロジンを含有し、速溶性と製剤安定性とが両立している経口フィルム製剤が提供可能となった。本経口フィルム製剤は、口腔内で速やかに溶解することで容易に服用できることから高齢者や小児にも安全に投与できるものである。
Claims (4)
- 薬物層と非薬物層とを備える経口フィルム製剤であって、
該薬物層は、
(ａ)ルセオグリフロジン若しくはその製薬学的に許容される塩、又はそれらの水和物；
(ｂ)水溶性高分子；
(ｃ)結晶セルロース；並びに
(ｄ)粉末還元麦芽糖水アメ及びＤ－マンニトール
を含有することを特徴とし、
該非薬物層は、
(ｅ)水溶性高分子
を含有することを特徴とする、
前記経口フィルム製剤。 - 薬物層が含有する(ｂ)水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる１種以上の水溶性高分子であり、
非薬物層が含有する(ｅ)水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースからなる群から選ばれる１種以上の水溶性高分子である、
請求項１に記載の経口フィルム製剤。 - 薬物層が含有する(ｂ)水溶性高分子がヒドロキシプロピルセルロースであり、
非薬物層が含有する(ｅ)水溶性高分子がヒドロキシプロピルメチルセルロースである、
請求項１又は２に記載の経口フィルム製剤。 - さらに、
ポリエチレングリコール及びクエン酸トリエチルからなる群から選ばれる１種以上の可塑剤
を含有することを特徴とする、
請求項１～３のいずれか１項に記載の経口フィルム製剤。
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|---|---|---|---|---|
| WO2024024185A1 (ja) * | 2022-07-26 | 2024-02-01 | Ｎｉｓｓｈａ株式会社 | 可食性フィルム及びその製造方法 |
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| JP2013253038A (ja) * | 2012-06-07 | 2013-12-19 | Otsuka Pharmaceut Co Ltd | 口腔内溶解型フィルム製剤 |
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| CN106606488A (zh) * | 2015-10-22 | 2017-05-03 | 天津市汉康医药生物技术有限公司 | 一种鲁格列净药物组合物及其制备方法 |
| CN106727445A (zh) * | 2016-12-21 | 2017-05-31 | 河北科技大学 | 一种达格列净口腔膜剂及其制备方法 |
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|---|---|---|---|---|
| JP2011246428A (ja) * | 2010-05-26 | 2011-12-08 | Nisshin Seiyaku Kk | 口腔内崩壊型医薬品及びその製造方法 |
-
2022
- 2022-02-18 WO PCT/JP2022/006666 patent/WO2022176981A1/ja active Application Filing
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| JPWO2022176981A1 (ja) | 2022-08-25 |
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