KR102295596B1 - 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 B형 간염 치료제 약물성분인 엔테카비르를 포함하는 단층 혹은 다층 구조의 구강붕해 필름제형에 관한 것으로서, 구강내에서 물 없이 복용할 수 있는 엔테카비르 함유 단층 혹은 다층 구조의 엔테카비르 함유 구강붕해 필름제형을 개시한다.

Description

엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형{Oral disintegrating film composition containing entecavir}
본 발명은, 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형에 관한 것이다.
엔테카비르(Entecavir)는 B형 간염 치료제로 사용되는 항바이러스제이다. 엔테카비르는 1일 0.5mg 내지 1.0mg의 복용량으로 투약되며, 이러한 단위 복용을 위해 주로 정제와 시럽제의 형태로 시판되고 있다. 그러나, 상기 정제의 경우 매일 휴대하면서 약물을 복용하기 위해 적당량의 물과 함께 복용해야 하는 불편함이 있고, 시럽제의 경우 매일 휴대하면서 일정 용량(1회 10ml)을 덜어서 복용해야 하는 불편함이 있다. 또한, 이러한 제형들은 약물을 삼킬 때 인후 또는 식도의 불쾌감을 느낄 수가 있고, 노인 환자나 소아 환자의 경우 약물 복용양이 많을 경우 복용하기 매우 어려운 점이 있다. 특히, 상기 B형 간염 치료제는 매일 복용해야 하기에 항상 휴대를 해야 하고 공복시간에 복용해야 한다는 점에서, 치료제 복용 시 음용수의 사용 가능 여부에 따라 특정 시간 및 장소에 의한 복용이 제한될 수 있다는 문제점이 있다.
B형 간염 치료에 있어서, 치료제는 이를 꾸준히 복용하지 않을 경우 간섬유화 유발, 간경변 발생, 간암 발병으로 궁극적으로는 사망에 이르게 되는 위험성이 있으며, B형 간염의 치료를 위해 간염 치료제의 규칙적인 복용과 함께 5 내지 7년의 장기적인 치료를 필요로 한다. 따라서, B형 간염 치료제는 치료학적으로 유효한 양의 B형 간염 치료 성분을 함유하면서, 음용수의 사용 없이도 편리하게 복용할 수 있도록 구강 내에서 신속히 붕해될 수 있는 필름제형이 바람직하다. 특히, 오랜 기간 약물을 복용해야 하는 환자에게 있어서, B형 간염 치료제는 환자의 약물 복용 순응도를 높일 수 있는 필름제형인 것이 바람직하다.
종래, 필름제형에 관한 기술은 대한민국 특허출원 제 2011-0075179호 등에 개시되어 있으나, B형 간염 치료 약물을 함유하며 구강 붕해 필름제형으로 개발한 사례는 아직 없다.
본 발명은 B형 간염 치료 약물성분인 엔테카비르를 조성물 내에 포함하는 필름제형이면서, 구강 내에서 신속히 용해되는 B형 간염 치료용 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 제공하는 데 그 목적이 있다.
본 발명에 따른 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 활성성분으로 엔테카비르를 함유하는 엔테카비르 함유 필름제형을 특징으로 한다. 이때, 상기 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 단층 구조 또는 다층 구조로 형성될 수 있다.
또한, 상기 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 전체 중량 100중량%에 대하여 엔테카비르를 0.001∼30중량%로 포함되며, 보다 바람직하게는 0.1 ∼12중량%로 포함될 수 있다.
또한, 상기 엔테카비르 함유 필름제형은 필름형성제, 가소제, 감미제, 향미제, 맛차단제, 침분비 자극제, 계면활성제, 색소 및 항산화제에서 선택되는 적어도 2 개의 성분을 포함할 수 있다.
상기 필름형성제는 고분자 물질로서 풀루란, 전분, 변성 전분(전호화 전분), 젤라틴, 펙틴, 소디움 알지네이트, 말토덱스트린, 중합화된 로진, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시 프로필 셀룰로스, 히드록시 에틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 결정 셀룰로스, 소디움 카르복시 메틸 셀룰로스, 콜리코트, 유드라짓, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 히아론산, 히아론산 유도체, 키토산, 키토산 유도체, 잔탄검 및 카라게난으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하고, 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형의 전체 중량에 대하여 20~80중량%로 포함될 수 있다.
상기 가소제는 아세틸 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 시트레이트 에스터, 트리아세틴 및 트리에틸 시트레이트로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하고, 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형의 전체 중량에 대하여 0.1∼50중량%로 포함될 수 있다.
상기 감미제는 말티톨, 이소말토올리고당, 소르비톨, 크실리톨, 폴리올, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스, 프룩토스, 알리탐, 네오탐, 사카린 및 그 염, 아스파탐, 글리시리진, 스테비텐, 아세설팜케이, 소듐 사카라이드 및　 사이클러메이트로로 이루어진 군으로부터 선택되고, 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형의 전체 중량에 대하여 0.5∼20중량%로 포함될 수 있다.
상기 향미제 또는 맛차단제는 천연향료(과라나, 오렌지, 레몬, 페퍼민트, 신나몬, 멘톨, 페파민트 오일, 윈터그린 민트, 정향, 버터스카치, 메이플, 아프리코트, 복숭아향, 체리향, 아니스, 딸기향, 바닐린, 시트러스향, 리코리스향, 루트비어향, 가르데니아, 라즈베리향, 호두향 및 초코릿향 등)이나 합성향료로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하고, 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형의 전체 중량에 대하여 0.01∼20중량%로 포함될 수 있다.
상기 침분비 자극제는 시트르산, 시트르산 염, 젖산, 말산, 아스코르빈산, 주석산, 및 주석산염으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하고, 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형의 전체 중량에 대하여 1∼15중량%로 포함될 수 있다.
상기 계면활성제는 폴록사머, 소디움 라우릴설페이트, 염화 벤제토늄, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리소르베이트, 및 소르비탄 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하고, 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형의 전체 중량에 대하여 0.1∼5 중량%로 포함될 수 있다.
상기 색소는 천연색소 및 합성색소로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하고, 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형의 전체 중량에 대하여 0.001∼5중량%로 포함될 수 있다.
상기 항산화제는 아황산수소나트륨, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 나트륨 벤조에이트, 염화 벤잘코늄 및 염화 벤제토늄로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하고, 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형의 전체 중량에 대하여 0.01∼2중량%로 포함될 수 있다.
본 발명에 따른 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 B형 간염 치료제의 약물성분인 엔테카비르를 1일 복용량 함유하는 구강 붕해 필름제형으로 형성되어 휴대와 복용이 용이한 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따른 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 구강 내에서 구강내 수분만으로 신속히 용해되어 음용수 없이도 언제 어디서나 편리하게 복용할 수 있도록 하는 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따른 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 약물제형 특유의 맛이 개선되어 B형 간염 치료제 복용환자가 용이하게 복용할 수 있는 효과가 있다.
또한, 본 발명에 따른 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 표면에 홈, 돌기 또는 홀이 형성되어 복용 환자가 혀와 입 천정 사이에서 필름 제형을 마찰시켜 신속하게 용해시켜 복용이 가능한 효과도 있다.
본 발명자들은 필름형성제인 가식성 고분자가 함유된 혼합 용액을 사용하여 치료학적으로 유효한 양의 엔테카비르를 함유하고, 구강내에서 빠르게 용해되며, 약물로서 위화감이 개선된 필름제형을 제공하기 위해 이하와 같이 검토하였다.
상기 엔테카비르 함유 필름제형은 약리학적 효과, 구강내에서의 신속한 필름 용해 및 허용 가능한 사용감 등을 가져야 한다. 따라서, 상기 엔테카비르 함유 필름제형은,
(1) 필름제형 내에 약물의 1일 투여량 0.5mg 내지 1.0mg을 함유할 것,
(2) 필름제형은 구강내에서 5 내지 60초 사이에 붕해될 것, 및
(3) 가식성 필름 제형으로서 구강내에서 복용하기 용이한 관능 및 두께(바람직하게는 30㎛ 내지 1000㎛)의 필름제형으로 제조될 것 등의 조건을 만족하는 것이 바람직하다.
상기 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형에서, 필름은 가식필름(edible film), 스트립(strip), 구강용해 필름(orally dissolving film), 구강 붕해 필름(orally disintegrating film) 등으로 불리며, 경구 복용시 혀위, 구강점막, 설하 등 구강 내에서 급속하게 용해되거나 붕해되는 제형을 말한다. 본 발명에 따른 필름제형은 음용수 없이 복용 가능한 장점이 있다.
또한, 본 명세서에서 특정의 표현들은 하기에 나타내는 의미를 갖는다. "약물"은 치료학적 효과를 제공하는 약리학적으로 활성인 물질을 의미한다. "가식성"은 경구적으로 투여 가능하고, 제형학적으로 허용되는 것을 의미한다.
본 발명의 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 전체 100중량%에 대하여 엔테카비르가 0.001 내지 30중량%, 보다 바람직하게는 0.1 내지 12중량%, 더욱 바람직하게는 0.4 내지 5중량%를 포함하여 형성된다. 상기 엔테카비르는 필름제형의 면적 및 두께와 약물의 1일 투여량에 따라 혼합되는 중량%가 결정될 수 있다.
본 발명의 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 필름형성제와 함께 필요에 따라 가소제, 감미제, 향미제, 맛차단제, 침분비 자극제, 계면활성제, 색소, 및 항산화제등이 배합되어 형성될 수 있다. 보다 구체적으로는, 상기 엔테카비르 함유 필름제제는 필름형성제외에　가소제, 감미제, 향미제, 맛차단제, 침분비 자극제, 계면활성제, 색소 및 항산화제에서 선택되는 적어도 2 개의 성분을 포함하여 형성될 수 있다. 또한, 상기 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 혼합되는 모든 성분들의 원활한 혼합을 위하여, 증류수와 같은 용매가 소량으로 혼합될 수 있다.　
상기 필름형성제는 고분자 물질로서 플루란, 전분, 변성 전분(전호화 전분 등), 젤라틴, 펙틴, 소디움 알지네이트, 말토덱스트린, 중합화된 로진, 히드록시 프로필 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필 셀룰로스, 히드록시 에틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 결정 셀룰로스, 소디움 카르복시 메틸 셀룰로스, 콜리코트, 유드라짓, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 히아론산, 히아론산 유도체, 키토산, 키토산 유도체, 잔탄검 및 카라게난 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이들 고분자는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 고분자는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 100중량%에 대하여 20 내지 80중량%로 포함될 수 있다.
상기 필름제형에 유연성과 탄력을 부여하기 위해 사용되는 가소제로는 아세틸 트리에틸 시트레이트, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 글리세린, 시트레이트 에스터, 트리아세틴 및 트리에틸 시트레이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이들 가소제는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 가소제 중, 본 발명의 특성상 폴리에틸렌글리콜 또는 글리세린이 가장 바람직하게 사용될 수 있다. 상기 가소제는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 100중량%에 대하여 0.1 내지 50중량%로 포함될 수 있다.
상기 감미제는 말티톨, 이소말토올리고당, 소르비톨, 크실리톨, 폴리올, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스, 프룩토스, 알리탐, 네오탐, 사카린 및 그 염, 아스파탐, 글리시리진, 스테비텐, 아세설팜케이, 소듐 사카라이드 및　사이클러메이트로로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 감미제는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 감미제는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 100중량%에 대하여, 0.1 내지 50중량%로 포함될 수 있다.　
상기 향미제 또는 맛차단제로는 천연향료(과라나, 오렌지, 레몬, 페퍼민트, 신나몬, 멘톨, 페파민트오일, 윈터그린 민트, 정향, 버터스카치, 메이플, 아프리코트, 복숭아향, 체리향, 아니스, 딸기향, 바닐린, 시트러스향, 리코리스향, 루트비어향, 가르데니아, 라즈베리향, 호두향, 초코릿향 등) 및 합성향료로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 향미제 또는 맛차단제는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 향미제 또는 맛차단제는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 100중량%에 대하여, 0.01 내지 20중량%로 포함될 수 있다.
상기 침분비자극제로는 시트르산, 시트르산염, 젖산, 말산, 아스코르빈산, 주석산 및 주석산염으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 이들 침분비자극제는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 침분비자극제는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 100중량%에 대하여, 1 내지 15중량%로 포함될 수 있다.
상기 계면활성제는 폴록사머, 소디움 라우릴설페이트, 염화 벤제토늄, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리소르베이트, 및 소르비탄 에스테르로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 계면활성제는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 계면활성제는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 100중량%에 대하여, 0.1 내지 5중량%로 포함될 수 있다.
상기 색소로는 산화티타늄, 이산화실리콘, 산화아연을 포함하는 천연색소 및 합성색소로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 색소는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 색소는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 100중량%에 대하여, 0.001 내지 5중량%로 포함될 수 있다.
상기 항산화제는 아황산수소나트륨, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 나트륨 벤조에이트, 염화 벤잘코늄 및 염화 벤제토늄으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다. 상기 항산화제는 단독으로 사용해도 되고, 2종 이상을 조합하여 사용해도 된다. 상기 항산화제는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 100중량%에 대하여, 0.01 내지 2중량%로 포함될 수 있다.
상기 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 필름 형상으로 형성되며, 두께가 특별히 한정되지 않지만, 30 내지 1000㎛가 바람직하다. 상기 두께가 30㎛ 미만이면 필름제형의 강도가 저하되어 필름 형상을 유지하기 어렵고, 1000㎛를 초과하면 구강 내에서 붕해하는데 오랜 시간이 소요되므로 필름제형으로서 적절하지 않다.
또한, 상기 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형의 형태는 평면 형상이 직사각형, 정사각형, 원형, 타원형일 수 있으나, 이에 제한하지 않는다. 예를 들면, 상기 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 모서리가 둥근 사각형상으로 형성될 수 있다.
또한, 상기 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 필름제형의 표면에 홀, 홈 또는 돌기와 같은 요철 형상이 형성될 수 있다. 상기 요철 형상은 필름제형의 표면과 혀의 상면과의 마찰력을 증가시키게 된다. 따라서 상기 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 복용하는 복용 환자는 혀와 구강의 천정 사이에서 필름제형의 표면을 마찰시켜 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형이 보다 빠르게 붕해될 수 있도록 한다. 또한, 상기 요철 형상은 필름제형의 표면과 구강 내의 침 또는 수분과의 접촉 면적을 증가시켜 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형이 보다 빠르게 붕해되도록 한다. 상기 요철 형상은 필름제형의 표면이 압입하여 홈 또는 돌기 형상으로 형성되거나, 바늘과 같은 수단에 의하여 관통되어 홀 형상으로 형성될 수 있다.　
이하, 본 발명은 이하의 실시예를 통해 더욱 상세하게 설명한다. 그러나, 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
단층 구조의 필름제형 실시예
본 발명의 단층 구조의 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 약물함유층 단독의 단층 구조를 갖는 필름제형이다.
본 발명의 단층 구조의 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 이하와 같이 제조된다.
본 필름제형에서 약물성분인 엔테카비르는 정제수와 에탄올을 용매로 하여 교반기로 완전히 용해시키고, 가소제, 감미제, 맛차단제, 침분비자극제, 계면활성제, 색소, 항산화제 등을 첨가한 후에 다시 교반하여 완전히 용해 또는 분산시켰다. 이어서, 상기 용액을 호모게나이저를 이용하여 60분간 균질화 하였다. 여기에, 필름형성제인 고분자를 첨가하고 다시 동일한 호모게나이저를 이용하여 균질화하였다. 이어서, 여기에 향미제를 첨가한 후 교반기를 이용하여 혼합시켰다. 이어서, 상기 혼합액을 40 내지 50℃에서 진공조건 하에 필름 조제액내의 가스를 제거하고, 실온에서 냉각 공정을 거친 후, PP, PET, PE, 알루미늄-PP 필름 위에 30 내지 1000㎛의 두께로 도포하였다. 이어서, 80 내지 105℃에서 건조하여 엔테카비르를 함유하는 필름제형을 제조하였다.　
상기와 같이 제조된 필름제형은 이하의 방법으로 필름제형의 두께, 붕해시간, 쓴맛의 정도 등을 평가하였다.
(시험예)
(1) 두께 측정
본 발명에서 필름제형의 두께는 상기 필름제형의 건조가 끝난 후, 디지털 두께측정기(Mitutoyo, Japan)를 사용하여 측정되었으며, 측정범위는 0 내지 10mm이며, 측정기의 해상도는 0.01mm였다. 두께는 필름제형(4×4㎠)의 네 모서리와 가운데 다섯 곳을 측정하여 평균값으로 하였으며, 이하의 실시예에서 30 내지 1000㎛의 범위 내의 필름제형이 동일하게 사용되었다.
(2) 붕해 시간 측정
본 발명에서 필름제형의 in vitro 상의 붕해 시간은 필름제형의 건조가 끝난 후, 필름제형(2×2㎠)을 37℃에서 10mL 증류수에 넣고 붕해되는 시간을 스톱워치로 측정하였다. 붕해 시간은 상업적으로 환자가 불편함을 느끼지 않게 사용 가능한 7분을 목표로 하였다.
또한, 구강내의 붕해 시간을 측정하기 위해 피험자(n=6)의 구강내에서 필름(2×2㎠)이 붕해될 때까지 소요되는 붕해 시간을 측정하였다. 구강내 붕해 시간은 상업적으로 환자가 불편함을 느끼지 않게 사용 가능한 5 내지 60초를 목표로 하였다. 붕해 시간의 측정에 있어서 증류수에서의 7분은 구강내에서의 60초와 유사한 시간으로 평가되었다.
(3) 필름제형의 쓴맛 평가
본 발명에서 필름제형의 쓴맛 개선 정도는, 필름제형내에서 향료와 맛차단제의 배합율을 조정하여 제작한 필름제형의 건조가 끝난 후, 피험자(n=6)의 구강내에서 필름제형(2×2㎠)이 붕해될 때까지 머금은 다음, 쓴맛의 정도를 기록하여 평가하였다. 맛의 정확한 평가를 위해 피험자는 필름 제형의 복용 전에 음용수로 입안을 헹구었다.
상기 맛의 평가는 + 매우 쓴 맛, ++ 약간 쓴 맛, +++ 아주 약간 쓴맛, ++++ 맛이 없거나 차폐된 맛 등으로 평가되었다.
(4) 필름제형의 물리적 특성 측정방법
필름제형의 유연성은 시마즈 만능시험기(로드셀 100N)로 측정하였다. 유연성 측정 필름제형의 크기는 10×2.5㎠ 였으며, 필름제형을 5㎝ 거리의 두 클램프로 고정하였다. 필름제형은 50 mm/min의 속도로 당겨졌으며, 3회 반복하였다. 인장강도, 탄성률, 연신률(%)과 같은 필름제형의 물리적 성질이 측정되었다.
Figure 112014093675616-pat00001

(실시예 1 내지 8)
상기 필름제형의 제조방법에 따라, 표 1의 성분 및 조성으로 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 제조하였다.
성분명 중량비(%)
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8
엔테카비르 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
히프로멜로스 60 60 60 60 60 60 60 60
히드록시프로필
셀룰로스		 10 - - - _ _ _ _
소디움 카르복시
메틸 셀룰로스		 _ 10 _ - - _ _ _
변형전분 - _ 10 _ - - _ -
젤라틴 _ - - 10 _ _ _ _
펙틴 _ _ - - 10 _ - _
소디움 알지네이트 _ _ - - _ 10 _ _
콜리코트 _ _ _ _ _ _ 10 _
폴리비닐알코올 _ _ _ _ _ _ _ 10
말티톨 15 15 15 15 15 15 15 15
산화타탄 5 5 5 5 5 5 5 5
폴리에틸렌글리콜 9 9 9 9 9 9 9 9
합계 100 100 100 100 100 100 100 100
붕해시간(분) 4 6 5 5.5 5.5 5.5 6 5
맛 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
결과 : 약물성분 엔테카비르를 0.5 내지 1.0mg의 용량으로 함유한 구강 붕해 필름제형에서, 필름형성제 종류에 따라 붕해시간이 달라지는 것으로 확인되었다. 또한, 필름형성제 및 가소제는 맛에 영향을 주지 않음을 확인할 수 있었다.　
(실시예 9 내지 12)
상기 필름제형의 제조방법에 따라, 표 2의 성분 및 조성으로 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 제조하였다.
상기 필름형성제와 가소제 종류별로 붕해시간에 미치는 영향을 알아보기 위해, 상기 실시예 1 내지 8과 조성은 다르나 동일한 방법을 사용하여 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 표 2와 같이 제조하였다.　
성분명 중량비(%)
실시예9 실시예10 실시예11 실시예12 실시예13 실시예14 실시예15 실시예16
엔테카비르 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
히프로멜로스 60 60 60 60 60 60 60 60
히드록시프로필
셀룰로스		 - - - - - 10 10 10
히드록시 에틸
셀룰로스		 10 - - - - - - -
키토산 - 10 _ - - _ _ _
잔탄껌 - - 10 _ - - _ -
말토덱스트린 _ - - 10 _ _ _ _
히아론산 - - - - 10
아세틸트리에틸
시트레이트		 _ _ - - - 9 - _
트리아세틴 _ _ - - - - 9 _
트리에틸
시트레이트		 _ _ _ _ _ - - 9
말티톨 15 15 15 15 15 15 15 15
산화타탄 5 5 5 5 5 5 5 5
폴리에틸렌글리콜 9 9 9 9 9 - - -
합계 100 100 100 100 100 100 100 100
붕해시간(분) 5 5.5 5.5 6 6 5.5 6 6
맛 ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++ ++
결과 : 필름형성제와 가소제를 종류별로 변화시켜 상기의 방식으로 필름제형을 만들어 측정한 결과 붕해 시간에 변화가 발생함을 확인할 수 있었다. 다만, 필름형성제와 가소제 변경만으로는 맛에는 변화가 없음을 확인되었다.
(실시예 17 내지 24)
상기 필름제형의 제조방법에 따라, 표 3의 성분 및 조성으로 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 제조하였다.
필름제형에서 감미제가 붕해시간에 미치는 영향을 알아보기 위해, 실시예 17 내지 24와 조성은 다르나 동일한 방법을 사용하여, 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 표 3과 같이 제조하였다.
성분명 중량비(%)
실시예17 실시예18 실시예19 실시예20 실시예21 실시예22 실시예23 실시예24
엔테카비르 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
히프로멜로스 57 57 57 57 57 57 57 57
히드록시프로필
셀룰로스		 10 10 10 10 10 10 10 10
이소말토
올리고당		 3 - - - - - - -
소르비톨 - 3 _ - - _ _ _
만니톨 - - 3 _ - - _ -
수크로스 _ - - 3 _ _ _ _
덱스트로스 - - - - 3
프룩토스 _ _ - - - 3 - _
아세설팜 케이 _ _ - - - - 3 _
사카린 _ _ _ _ _ - - 3
말티톨 15 15 15 15 15 15 15 15
산화타탄 5 5 5 5 5 5 5 5
폴리에틸렌
글리콜		 9 9 9 9 9 9 9 9
합계 100 100 100 100 100 100 100 100
붕해시간(분) 5.5 5.5 5 6 6 6.5 6 4
맛 + + + + + + + +
결과: 필름제형의 붕해시간에서 감미제의 종류별로 약간의 차이만 발생하였다. 소르비톨과 덱스트로스를 사용하였을 때 붕해시간이 더 증가되는 것으로 나타났다.
(실시예 25 내지 29)
상기 필름제형의 제조방법에 따라, 표 4의 성분 및 조성으로 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 제조하였다.
필름제형에서 계면활성제가 붕해시간에 미치는 영향을 알아보기 위해, 실시예 25 내지 29와 조성은 다르나 동일한 방법을 사용하여, 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 표 4와 같이 제조하였다.
성분명 중량비(%)
실시예25 실시예26 실시예27 실시예28 실시예29
엔테카비르 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
히프로멜로스 57 57 57 57 57
히드록시프로필
셀룰로스		 10 10 10 10 10
폴록사머 3 - - - -
소디움라우릴
설페이트		 - 3 - - -
폴리옥시에틸렌
에스테르		 _ - 3 - -
폴리소르베이트 - - - 3 -
솔비탄 에스테르 _ _ - - 3
말티톨 15 15 15 15 15
산화타탄 5 5 5 5 5
폴리에틸렌글리콜 9 9 9 9 9
합계 100 100 100 100 100
붕해시간(분) 5 3.5 4 4.5 5
맛 ++ ++ ++ ++ ++
(실시예 30 내지 34)
상기의 실시예를 참조하여 필름제형의 조성을 붕해시간이 단축될 수 있도록 표 5와 같이 실험을 실시함. 붕해속도에 큰 영향을 미치는 곳으로 예측되는 필름형성제의 사용량과 가소제의 배합 비율을 조정하여 필름제형을 제조하였다.
성분명 중량비(%)
실시예30 실시예31 실시예32 실시예33 실시예34
엔테카비르 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
히프로멜로스 57 62 55 53 53
히드록시프로필
셀룰로스		 10 5 10 10 5
소디움라우릴
설페이트		 1 1 1 1 1
사카린 1 1 1 1 1
엘-멘톨 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
구연산 0.499 0.499 0.499 0.499 0.499
말티톨 15 15 15 15 15
산화타탄 5 5 5 5 5
폴리에틸렌글리콜 9 9 11 13 18
색소 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001
합계 100 100 100 100 100
붕해시간(분) 4 5 4 3.5 3
맛 + + + + +
결과: 필름형성제와 가소제의 배합 비율을 적절하게 조정함으로서 붕해속도가 단축된 결과를 알 수 있었다.　
다층 구조의 필름제형 실시예
　(실시예 35 내지 39)
본 발명의 다층 구조의 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 A층과 B층으로 형성되며, A층은 B층과 대비하여 상대적으로 연신율이 높고 경도가 낮은 층이며, B층은 상대적으로 연신율이 낮고 경도가 높은 층으로 형성된다.
본 발명의 다층 구조의 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 이하와 같이 제조된다. 연신률이 상대적으로 높은 즉, 경도가 낮은 층(A층)의 용액과 연신률이 상대적으로 낮은, 즉 경도가 높은 층(B층)의 용액을 각각 제조한 후 용액 도포 및 건조를 실시하여 A층 필름과 B층 필름을 각각 제조한다. 그리고 A층 필름의 한쪽 면에 B층 필름을 합체하여 다층의 필름제형을 제조할 수 있다. 또한, 상기 다층 구조의 필름제형은 합체된 필름(A층+B층)을 A층이 내측이 되도록 하여 반으로 접은 형태로 즉, 내측에 A층 필름이 위치하고, 그 양면에 B층 필름이 위치되도록 제조할 수 있다. 보다 구체적으로는 상기 필름제형은 B층 필름이 적어도 2개의 층으로 포함되는 경우에 B층 필름이 가장 외층인 상층과 하층에 위치하도록 형성되고 B층 필름 사이에 적어도 1개의 A층 필름이 위치하여 상부 또는 하부로 노출되지 않도록 형성된다. 상기 다층 구조의 필름제형은 A층 필름과 B층 필름이 각각 적어도 1개의 층으로 형성되며, 바람직하게는 B층 필름이 적어도 2개의 층으로 형성된다. 이 때 A층 필름과 B층 필름의 크기(면적)는 동일해도 되고 상이해도 된다.
또한, 상기 다층 구조의 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 A층과 B층에 모두 엔테카비르가 포함되어 형성된다. 상기 엔테카비르는 A층과 B층에 각각 동일한 함량으로 포함되며, 어느 하나의 층에 상대적으로 많은 함량으로 포함될 수 있다. 또한, 상기 엔테카비르는 한 층에만 포함되어 형성 될 수도 있다.
단층 구조의 필름제형은 단일층의 구조로 조제액에 잔존하는 기포 혹은 도포 후 건조 중에 휘발되는 수분이나 용매 등의 영향으로 건조된 필름제형에 기포가 남거나 발생할 경우 필름제형의 표면은 거칠고 상품성이 떨어지는 경우가 발생한다. 이럴 경우 기포나 입자가 발생하는 내부층 양면을 감싸줄 수 있는 외부층을 적용함으로서 내부층의 문제점을 해결할 수 있었다. 그리고 필름이 구강 내에서 신속하게 붕해 혹은 용해되기 위해서는 필름제형의 경도(Hardness)가 낮은 게 즉, 필름제형의 연신률이 높은 게 유리하다. 반대로 환자가 필름제형을 용이하게 취급하기에는 경도(Hardness)가 높은 게 편리하다. 즉, 연신률이 낮은게 편리하다. 따라서, 상기 필름 제형은 이러한 반대되는 물성이 요구된다. 단층 구조의 필름제형으로도 경도(Hardness) 혹은 연신률을 일정 수준까지는 조절할 수 있으나 매우 제한적이다. 그래서 본 발명에서는 낮은 경도(Hardness)의 필름층과 높은 경도(Hardness)의 필름층을 합체시켜 필름제형의 연신율과 경도를 조절하여 취급이 용이하고 구강 붕해가 신속하게 진행되도록 조절할 수 있다. (앞의 실시예가 단층 구조이므로 단층 구조의 문제점으로 기재하기보다는 다층 구조가 상대적으로 좋다는 취지로 기재하는 것이 바람직한 것으로 판단됩니다).
상기와 같이 제조된 필름제형은 이하의 방법으로 필름제형의 두께, 붕해시간, 쓴맛의 정도 등을 단층 구조의 필름제형의 경우와 동일하게 평가하였다.
중량비(%)
실시예35 실시예36 실시예37 실시예38 실시예39
A층 엔테카비르 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
히드록시프로필 셀룰로스 50 - - - -
히프로멜로스 - 50 - - -
히드록시메틸 셀룰로스 - - 50 - -
폴리비닐 피롤리돈 - - - 50 -
폴리비닐 알콜 - - - - 50
말티톨 40 40 40 40 40
사카린나트륨 8 8 8 8 8
합계 100 100 100 100 100
붕해시간(분) 2 4 5 7 7
연신률(%) 150 105 110 200 180
맛 + + + + +
결과: 필름형성제에 따라 필름제형의 붕해시간과 연신률에서 엔테카비르 함량이 전체중량의 2%일 때, 히드록시프로필 셀룰로스 결과에서 다른 필름형성제의 필름제형의 붕해시간, 연신률의 결과와 비교하였을 때 바람직한 결과를 보였다. 맛은 모두 동일했다. 결과에서 사카린나트륨을 사용하는 실시예 35의 필름제형이 붕해시간, 신장률, 맛에서 우수한 품질과 대량생산이 가능한 물성을 나타내었다.
　(실시예 40 내지 44)
상기 필름제형의 제조방법에 따라, 표 7의 성분 및 조성으로 엔테카비르 함유 필름제형을 제조하였다.
상기 감미제 종류별로 필름제형의 물성에 미치는 영향을 알아보기 위해, 상기 실시예 40 내지 44와 조성은 다르나 동일한 방법을 사용하여 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 표 7과 같이 제조하였다.　
　 중량비(%)
실시예40 실시예41 실시예42 실시예43 실시예44
A층 엔테카비르 2.0 2.0 2.0 2.0 2.0
히드록시프로필 셀룰로스 50 - - - -
말티톨 40 40 40 40 40
소르비톨 8 - - - -
만니톨 - 8 - - -
덱스트로스 - - 8 - -
아세설팜 케이 - - - 8 -
수크랄로스 - - - - 8
합계 100 100 100 100 100
붕해시간(분)　 4 4 5 4 4
연신률(%) 200 190 180 200 200
맛　 ++ ++ 　++ + 　+
결과 : 감미제를 종류별로 변화시켜 상기의 방식으로 필름제형을 만들어 측정한 결과이다. 실시예 35도 포함하여 비교한 결과 감미제 변화에 필름제형의 붕해시간, 연신률, 맛이 변화함을 확인할 수 있었다.
　　　　　　
(실시예 45 내지 48)
상기 필름제형의 제조방법에 따라, 표 8의 성분 및 조성으로 엔테카비르 함유 필름제형을 제조하였다.
상기 가소제 종류별로 필름제형의 물성에 미치는 영향을 알아보기 위해, 상기 실시예 45 내지 48과 조성은 다르나 동일한 방법을 사용하여 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 표 8과 같이 제조하였다.　
구강내 붕해속도를 개선시키고 대량생산의 작업성을 개선시키기 위해 다음과 같이 제조하여 검토하였다.
　 중량비(%)
실시예45 실시예46 실시예47 실시예48
A층 엔테카비르 2.0 2.0 2.0 2.0
히드록시프로필 셀룰로스 50 - - -
말티톨 38 38 38 38
사카린나트륨 8 8 8 8
아세틸트리에틸 시트레이트 2 - - -
트리아세틴 - 2 - -
트리에틸 시트레이트 - - 2 -
프로필렌글리콜 - - - 2
합계 100 100 100 100
붕해시간(분)　 3 3.5 3 3
연신률(%) 200 220 250 230
맛　 ++ ++ 　++ +
　　　　　　
결과 : 가소제를 종류별로 변화시켜 상기의 방식으로 필름제형을 만들어 측정한 결과이다. 가소제를 사용하지 않은 실시예 35도 포함하여 비교한 결과 감미제 변화에 필름제형의 붕해시간, 연신률, 맛이 변화함을 확인할 수 있었다.　
　(실시예 49 내지 53)
상기 필름제형의 제조방법에 따라, 표 9의 성분 및 조성으로 엔테카비르 함유 필름제형을 제조하였다.
상기 가소제 종류별로 필름제형의 물성에 미치는 영향을 알아보기 위해, 상기 실시예 49 내지 53과 조성은 다르나 동일한 방법을 사용하여 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 표 9와 같이 제조하였다.
구강내 붕해속도를 개선시키고 대량생산의 작업성을 개선시키기 위해 다음과 같이 제조하여 검토하였다.　
　 중량비(%)
실시예49 실시예50 실시예51 실시예52 실시예53
B층 엔테카비르 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
히프로멜로스 60.849 - - - -
히드록시프로필셀룰로스 - 60.849 - - -
폴리비닐 피롤리돈 - - 60.849 - -
폴리비닐 알콜 - - - 60.849 -
전분 - - - - 60.849
말티톨 20 20 20 20 20
폴리에틸렌글리콜 8 8 8 8 8
산화티탄 10 10 10 10 10
엘-멘톨 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
폴리소르베이트 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
구연산 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
색소 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001
합계 100 100 100 100 100
붕해시간(분)　 3 4 5 7 7
연신률(%) 100 140 210 230 190
맛　 + ++ 　++ ++ ++
　　　　　　　　
결과 : B층 필름에 대한 필름형성제를 종류별로 변화시켜 상기의 방식으로 필름제형을 만들어 측정한 결과이다. 필름형성제 변화에 따라 필름제형의 붕해시간, 연신률, 맛이 변화함을 확인할 수 있었다.　 B층 필름의 적합한 물성은 실시예 49 결과가 우수함을 알 수 있었다.
(실시예 54 내지 57)
상기 필름제형의 제조방법에 따라, 표 10의 성분 및 조성으로 엔테카비르 함유 필름제형을 제조하였다.
상기 가소제 종류별로 필름제형의 물성에 미치는 영향을 알아보기 위해, 상기 실시예 54 내지 57과 조성은 다르나 동일한 방법을 사용하여 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 표 10과 같이 제조하였다.　
구강내 붕해속도를 개선시키고 대량생산의 작업성을 개선시키기 위해 다음과 같이 제조하여 검토하였다.
　 중량비(%)
실시예54 실시예55 실시예56 실시예57
B층 엔테카비르 1.0 1.0 1.0 1.0
히프로멜로스 60.849 60.849 60.849 60.849
아세틸트리에틸 시트레이트 8 　 - -
트리아세틴 - 8 　 -
트리에틸 시트레이트 - - 8 　
프로필렌글리콜 - - - 8
말티톨 20 20 20 20
산화티탄 10 10 10 10
엘-멘톨 0.05 0.05 0.05 0.05
폴리소르베이트 0.05 0.05 0.05 0.05
구연산 0.05 0.05 0.05 0.05
색소 0.001 0.001 0.001 0.001
합계 100 100 100 100
붕해시간(분)　 5 5 5 4
연신률(%) 120 110 120 110
맛　 ++ ++ 　++ +
　　　　　　　　
결과 : B층 필름에 대한 가소제를 종류별로 변화시켜 상기의 방식으로 필름제형을 만들어 측정한 결과이다. 가소제 폴리에틸렌글리콜의 실시예 49를 포함하여 가소제 변화에 따라 필름제형의 붕해시간, 연신률, 맛 결과가 일부 변화함을 확인할 수 있었다.
(실시예 58 내지 62)
상기 필름제형의 제조방법에 따라, 표 11의 성분 및 조성으로 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 제조하였다.
상기 감미제 종류별로 필름제형의 물성에 미치는 영향을 알아보기 위해, 상기 실시예 58 내지 62과 조성은 다르나 동일한 방법을 사용하여 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 표 11과 같이 제조하였다.　
　구강내 붕해속도를 개선시키고 대량생산의 작업성을 개선시키기 위해 다음과 같이 제조하여 검토하였다.
　 중량비(%)
실시예58 실시예59 실시예60 실시예61 실시예62
B층 엔테카비르 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
히프로멜로스 60.849 60.849 60.849 60.849 60.849
폴리에틸렌글리콜 8 8 8 8 8
소르비톨 20 - - - -
만니톨 - 20 - - -
덱스트로스 - - 20 - -
아세설팜 케이 - - - 20 -
수크랄로스 - - - - 20
산화티탄 10 10 10 10 10
엘-멘톨 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
폴리소르베이트 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
구연산 0.05 0.05 0.05 0.05 0.05
색소 0.001 0.001 0.001 0.001 0.001
합계 100 100 100 100 100
붕해시간(분)　 5 5 5 4 4
연신률(%) 110 110 120 110 110
맛　 ++ ++ 　++ + +
결과 : B층 필름에 대한 감미제를 종류별로 변화시켜 상기의 방식으로 필름제형을 만들어 측정하였다. 감미제 말티톨 사용한 실시예 49를 포함하여 감미제 변화에 따른 필름제형의 붕해시간, 연신률, 맛 결과가 일부 변화함을 확인할 수 있었다.
(실시예 63 내지 65)
상기 필름제형의 제조방법에 따라, 표 12의 성분 및 조성으로 엔테카비르 함유 구강 분해 필름제형을 제조하였다.
상기 A층 필름과 B층 필름의 합지된 조성에서 B층 조성에서 필름형성제와 가소제를 변화시켜 합지필름 물성에 미치는 영향을 알아보기 위해, 상기 실시예 63 내지 65와 조성은 다르나 동일한 방법을 사용하여 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형을 표 12와 같이 제조하였다.　
구강내 신속하게 붕해되고 대량생산의 작업이 가능한 물성을 위해 다음과 같이 제조하여 검토하였다.
　 중량비(%)
실시예63 실시예64 실시예65
A층 엔테카비르 2.0 2.0 2.0
히드록시프로필 셀룰로스 50 50 50
말티톨 40 40 40
사카린나트륨 8 8 8
합계 100 100 100
B층 엔테카비르 1.0 1.0 1.0
히프로멜로스 65.849 60.849 55.849
폴리에틸렌글리콜 3 8 13
말티톨 20 20 20
산화티탄 10 10 10
엘-멘톨 0.05 0.05 0.05
폴리소르베이트 0.05 0.05 0.05
구연산 0.05 0.05 0.05
색소 0.001 0.001 0.001
합계 100 100 100
붕해시간(분)　 5 3 3
연신률(%) 100 100 110
맛　 + + 　+
결과: A층 필름과, B층 필름에 엔테카비르가 있고, 필름형성제와 가소제, 감미제 사용량을 실시예 63 내지 65 실시하여 필름제형의 붕해시간, 맛 등이 우수한 결과를 나타내었다.
상기 표 1 내지 표 12의 결과로부터, 본 발명에 따라 제조된 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형의 조성물은, 필름제형 전체 100중량%에 대해, 엔테카비르는 0.001 내지 30중량%, 보다 바람직하게는 0.2 내지 10중량% 를 함유하고, 히프로멜로스과 히드록시프로필 셀룰로스 등의 고분자 물질을 적절히 배합하여 시험관에서 실험하였을 때는 3분의 붕해속도를 나타내었으며, 기타 감미제, 향료 등을 사용함으로써 의약제형 특유의 이미 또는 이취가 개선된 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 조성물이다.

Claims (13)

  1. 엔테카비르를 활성 성분으로 함유하며 단층 구조로 형성되며,
    필름형성제, 가소제, 감미제, 향미제, 맛차단제, 침분비 자극제, 계면활성제, 색소 및 항산화제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 두 개의 성분을 포함하며,
    상기 가소제는 아세틸 트리에틸 시트레이트, 프로필렌글리콜, 시트레이트 에스터 및 트리아세틴으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하고, 0.001~20 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형.
  2. 　엔테카비르를 함유하며 다층 구조로 형성되는 것을 특징으로 하는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 엔테카비르를 0.1 ∼12중량%로 포함하는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형.
  4. 제 2 항에 있어서,
    상기 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형은 상대적으로 연신률이 높고 경도가 낮은 A층 필름과 상대적으로 연신률이 낮고 경도가 높은 B층 필름이 적층되어 형성되며,
    상기 A층 필름과 B층 필름은 각각 상기 엔테카비르를 함유하는 것을 특징으로 하는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형.
  5. 제 2 항에 있어서,
    상기 엔테카비르 함유 필름제형은 필름형성제, 가소제, 감미제, 향미제, 맛차단제, 침분비 자극제, 계면활성제, 색소 및 항산화제로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 두 개의 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형.
  6. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 필름의 필름형성제는 전분, 젤라틴, 펙틴, 소디움 알지네이트, 말토덱스트린, 중합화된 로진, 히드록시 메틸 셀룰로스, 메틸셀룰로스, 결정 셀룰로스, 소디움 카르복시 메틸 셀룰로스, 콜리코트, 유드라짓, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리비닐 알콜, 히알루론산, 키토산 및 잔탄검으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하고, 20~80중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형.
  7. 제 5 항에 있어서,
    상기 가소제는 아세틸 트리에틸 시트레이트, 프로필렌글리콜, 시트레이트 에스터 및 트리아세틴으로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하고, 0.001~20 중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형.
  8. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 감미제는 말티톨, 이소말토올리고당, 소르비톨, 크실리톨, 폴리올, 만니톨, 수크로스, 덱스트로스, 프룩토스, 알리탐, 네오탐, 사카린 및 그 염, 아스파탐, 글리시리진, 스테비텐, 아세설팜케이, 소듐 사카라이드, 및 사이클러메이트로 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하고, 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 100중량%에 대하여, 0.5 내지 20중량%로 포함하는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형.
  9. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 향미제 또는 맛차단제로는 천연향료(과라나, 오렌지, 레몬, 페퍼민트, 신나몬, 멘톨, 페파민트오일, 윈터그린 민트, 정향, 버터스카치, 메이플, 아프리코트, 복숭아향, 체리향, 아니스, 딸기향, 바닐린, 시트러스향, 리코리스향, 루트비어향, 가르데니아, 라즈베리향, 호두향, 초코릿향 등)이나 합성향료로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하고, 상기 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 100중량%에 대하여, 0.01 내지 20중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형.
  10. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 침분비자극제로는 시트르산, 시트르산염, 젖산, 말산, 아스코르빈산, 주석산 및 주석산염 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하고, 상기 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 100중량%에 대하여, 1 내지 15중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형.
  11. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 계면활성제는 폴록사머, 소디움 라우릴설페이트, 염화 벤제토늄, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리소르베이트, 및 소르비탄 에스테르로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하며, 상기 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 100중량%에 대하여, 0.1 내지 5중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형.　　
  12. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 색소로는 산화티탄, 이산화실리콘, 산화아연을 포함하는 합성 색소 및 천연색소로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하며, 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 100중량%에 대하여, 0.001 내지 5중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 엔테카비르 함유 구강붕해 필름제형.
  13. 제 1 항 또는 제 5 항에 있어서,
    상기 항산화제는 아황산수소나트륨, 메틸 파라벤, 프로필 파라벤, 나트륨 벤조에이트, 염화 벤잘코늄 및 염화 벤제토늄으로 이루어진 군으로부터 선택되는 적어도 하나의 물질을 포함하며, 상기 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형 100중량%에 대하여, 0.01 내지 2중량%로 포함하는 것을 특징으로 하는 엔테카비르 함유 구강 붕해 필름제형.
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