WO2015026054A1 - 분산성이 개선된 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형 및 이의 제조방법 - Google Patents

분산성이 개선된 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형 및 이의 제조방법 Download PDF

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sildenafil citrate
film formulation
formulation
sodium carbonate
film
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PCT/KR2014/005692
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남택수
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(주)우신메딕스
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Definitions

  • the present invention relates to a sildenafil citrate oral disintegrating film formulation and a method for preparing the same, and more particularly, to a sildenafil citrate oral disintegrating film formulation and a method for preparing the same, which mask the bitter taste of sildenafil citrate.
  • Sildenafil generally has the chemical name 1 [[3- (6,7-dihydro-1-methyl-7-oxo-3-propyl-1H-pyrazolo [4,3-d] pyrimidine-5- Yl) -4-ethoxyphenyl] sulfonyl] -4-methylpiperazine, acts as a selective inhibitor of cyclic guanosine 3'5'-monophosphate phosphodiesterase type 5 (cGMP PDE5) It is used to treat dysfunction.
  • Such sildenafil is commercially available in oral tablets in the form of citrate salts to ensure rapid absorption and good bioavailability during formulation (Viagra, Pfizer).
  • sildenafil citrate is a drug with a strong bitter taste, not only it may cause discomfort when taking it, but also inconvenience of having to take water again after taking the sildenafil citrate. Effective masking of the bitter taste of late is a top priority.
  • the present invention has been made to solve the above-mentioned problems in the prior art, the present inventors have studied the sildenafil citrate oral disintegrating film formulations and methods for preparing the same, while preventing the bitter taste of sildenafil citrate and improving dispersion stability. As a result, the combination of sweetener, masking agent and neutralizing agent effectively masked the bitter taste of sildenafil citrate, and confirmed that homogeneous dispersion is maintained when water and ethanol are mixed at a specific weight ratio, thereby completing the present invention.
  • the present invention includes sildenafil citrate, masking agent, sweetening agent, sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), sucrose ester, ethanol and water, wherein the ethanol and water is included in a weight ratio of 1: 3 It is an object to provide a sildenafil citrate oral disintegrating film formulation.
  • step (b) maintaining the mixed solution mixed by the step (a) at 45-50 ° C. for 1-3 hours;
  • step (f) drying the film-forming solution applied in step (e) using a drying means at 50-80 ° C. for 45 minutes ⁇ 1 hour to form a film formulation.
  • the present invention includes sildenafil citrate, masking agent, sweetening agent, sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), sucrose ester, ethanol and water, wherein the ethanol and water are included in a weight ratio of 1: 3 Sildenafil citrate oral disintegrating film formulations are provided.
  • the formulation is characterized in that it further comprises one or more additives selected from the group consisting of binders, plasticizers, flavoring agents (flavoring agents), coloring agents and surfactants.
  • the formulation is 14-16% by weight sildenafil citrate, 0.4-0.45% by weight shielding agent, 6.6-8.8% by weight binder, 2.7-2.9% plasticizer, flavoring agent 0.1-0.15 Wt%, coloring agent 0.4-0.65 wt%, sweetener 1.2-1.3 wt%, surfactant 0.15-0.25 wt%, sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) 2.5-2.9 wt%, sucrose ester 0.1- 0.15% by weight, ethanol 17-18% by weight and water 51-54% by weight.
  • the masking agent is characterized in that neohesperidine (neohesperidine).
  • the sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) is characterized in that neutralizing the sildenafil citrate to mask the bitter taste of the sildenafil citrate.
  • the binder is a mixture of polyvinylpyrrolidone (PVP) and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) in a weight ratio of 10: 1.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • the PVP is characterized in that PVP k-90.
  • sucrose ester is characterized in that it has a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) value of 3-11.
  • HLB hydrophilic-lipophilic balance
  • the present invention provides a method for preparing the sildenafil citrate oral disintegrating film formulation comprising the following steps:
  • step (b) maintaining the mixed solution mixed by the step (a) at 45-50 ° C. for 1-3 hours;
  • step (f) drying the film-forming solution applied in step (e) using a drying means at 50-80 ° C. for 45 minutes ⁇ 1 hour to form a film formulation.
  • (g) characterized in that it further comprises the step of packaging the film formulation in aluminum foil.
  • step (d) characterized in that it further comprises the step of sonicating the film-forming solution (sonicate).
  • the additive comprises a shielding agent, a binder, a plasticizer, a flavoring agent, a coloring agent, a sweetening agent, a surfactant, a sucrose ester, and ethanol. do.
  • the step (d) is characterized in that it is carried out under a vacuum (vacuum).
  • Sildenafil citrate oral disintegrating film formulation according to the present invention can be completely masked bitter taste of sildenafil citrate due to the combined action of sweetener, masking agent (neohesperidine) and sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), ethanol and water 1: It is possible to mix at 3 weight ratios so that the medicament is not homogeneously dispersed without delamination and the homogeneous dispersion is continuously maintained, and the homogeneous dispersibility can be further improved by adding sucrose ester.
  • the method for preparing the sildenafil citrate oral disintegrating film formulation according to the present invention is characterized in that CO 2 is liberated from sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) by first mixing the aqueous solution of sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) to the aqueous sildenafil citrate solution than other additives
  • the forming base can be made into a porous structure, which can significantly reduce the drying time in forming the film formulation.
  • FIG. 1 shows a schematic diagram of a method for preparing sildenafil citrate oral film formulation in Example 1.
  • Figure 2 shows the mixed state of the aqueous solution of sildenafil citrate and sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) in Example 1.
  • FIG. 6 shows the results of observing changes in each film forming solution after preparing the film forming solutions in which the weight ratio of ethanol and water is 1: 3 and 1: 1 in Example 2, respectively.
  • the present invention includes sildenafil citrate, masking agent, sweetening agent, sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), sucrose ester, ethanol and water, wherein the ethanol and water are included in a weight ratio of 1: 3 Sildenafil citrate oral disintegrating film formulations are provided. Furthermore, the sildenafil citrate oral disintegrating film formulation according to the present invention may further comprise one or more additives selected from the group consisting of binders, plasticizers, flavoring agents, coloring agents and surfactants.
  • sildenafil citrate oral disintegrating film formulation may be appropriately selected by those skilled in the art, but preferably sildenafil citrate 14-16% by weight, masking agent 0.4-0.45 wt%, 6.6-8.8 wt% binder, 2.7-2.9 wt% plasticizer, 0.1-0.15 wt% flavoring agent, 0.4-0.65 wt% coloring agent, 1.2-1.3 wt% sweetening agent, 0.15-0.25% surfactant, 2.5-2.9% sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), 0.1-0.15% sucrose ester, 17-18% ethanol and 51-54% water have.
  • the masking agent is to remove the bitter taste of sildenafil citrate, and preferably neohesperidine may be used, but is not limited thereto.
  • the binder functions as a polymer backbone in the oral disintegrating film formulation, and preferably, a mixture of polyvinylpyrrolidone (PVP) and hydroxypropylmethylcellulose (HPMC) may be used. More preferably, a mixture of PVP k-90 and HPMC in a weight ratio of 10: 1 may be used.
  • PVP polyvinylpyrrolidone
  • HPMC hydroxypropylmethylcellulose
  • the polymer backbone formed by this mixture of PVP k-90 and HPMC forms a homogeneous dispersion under water / ethanol, and the water / ethanol is completely entrapped with the active ingredients in the polymer backbone.
  • ethanol and water is preferably included in a weight ratio of 1: 3.
  • Sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) in the present invention masks the bitter taste of sildenafil citrate, and in the preparation of oral disintegrating film formulation, as a component for reducing the drying time, more specifically sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) is sildenafil citrate a partial neutralization by sildenafil by giving not only to mask the bitter taste of citrate as well, the (liberated) CO 2 to form a base (forming base) glass to glass the CO 2 made of a porous structure (porous structure), oral disintegrating film formulation prepared At the time of drying, the drying time can be significantly reduced.
  • sucrose ester is a component for improving homogeneous dispersion in oral disintegrating film formulation, and preferably sucrose ester having a hydrophilic-lipophilic balance (HLB) value of 3-11. sucrose ester), and more preferably Dub SE 11S.
  • HLB hydrophilic-lipophilic balance
  • the plasticizer is used to impart plasticity to the oral disintegrating film formulation
  • the type of plasticizer that can be used is not limited thereto, for example, sorbitol, maltitol, xylitol, glycerin, polyethylene glycol, propylene glycol, hydrogenated syrup. , Starch syrup, glycerin, triacetin, glycerol oleate, sucrose fatty acid ester, and medium chain fatty acid, and glycerin may be preferably used.
  • the sweetener is to increase the texture while masking the bitter taste of sildenafil citrate, but may be used as a sweetener, but is not limited thereto, malt sugar, high fructose, galactoligosaccharide, galactose, fructooligosaccharide, dextrin, All conventional sugars and sweeteners such as ionic syrup, malt syrup, lactose, glucose, sorbitol, mannitol, xylitol, inositol, aspartame, stevioside, acetal palm potassium and sodium saccharin can be used, and preferably xylitol can be used.
  • the flavoring agent is for imparting flavor upon ingestion of the oral disintegrating film formulation, but is not limited thereto.
  • Fruit flavor, peppermint flavor, and the like may be used, and orange flavor may be preferably used.
  • the colorant is to improve the appearance of the oral disintegrating film formulation, and the colorant may be used, but is not limited thereto, and may be a natural color, tar color, and the like. 1 can be used.
  • the surfactant may use all of the cationic, anionic, nonionic, and amphoteric surfactants that are acceptable in the formulation to ensure the stability and uniformity of the polymeric base, which is the main component of the oral disintegrating film formulation.
  • Tween 60 can be used.
  • the present invention provides a method for preparing the sildenafil citrate oral disintegrating film formulation comprising the following steps:
  • step (b) maintaining the mixed solution mixed by the step (a) at 45-50 ° C. for 1-3 hours;
  • step (f) drying the film-forming solution applied in step (e) using a drying means at 50-80 ° C. for 45 minutes ⁇ 1 hour to form a film formulation.
  • the method for preparing sildenafil citrate oral disintegrating film formulation according to the present invention may further comprise (g) wrapping the film formulation with aluminum foil.
  • step (a) an aqueous sildenafil citrate solution and an aqueous sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) solution are mixed.
  • aqueous sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) solution it is preferable to first mix the aqueous sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) solution with the sildenafil citrate aqueous solution, as compared to other additives, through which the CO 2 liberated from sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) is formed.
  • the drying time can be significantly reduced during the subsequent step (f).
  • step (b) the mixed solution mixed by step (a) is maintained at 45-50 ° C. for 1-3 hours, preferably at 45 ° C. for 3 hours to allow sufficient reaction to occur.
  • step (c) the mixed solution of step (b) is cooled at room temperature, and then mixed with homogeneous additives to form a film forming solution, wherein the additive is a shielding agent, a binder, a plasticizer, and a flavoring agent. , Coloring agents, sweeteners, surfactants, sucrose esters, and ethanol.
  • step (d) bubbles in the film forming solution formed by the step (c) are defoaming, and more specifically, it is preferably performed under vacuum, and after removing the bubbles, the film forming solution.
  • the step of sonicating may be further performed.
  • step (e) the film-forming solution degassed by step (d) is applied onto a substrate.
  • step (f) the film forming solution applied in step (e) is dried at 50-80 ° C. for 45 minutes-1 hour using a drying unit to form a film formulation.
  • step (g) the film formulation formed by step (f) is wrapped in aluminum foil.
  • the sildenafil citrate oral disintegrating film formulation was prepared according to the manufacturing method of the present invention, and a part thereof was wrapped in aluminum foil, and the color change after a long time was observed. While the unchanged part was changed in color, the part wrapped with aluminum foil was confirmed that there was no color change even after 56 days (see Example 1).
  • Sildenafil citrate oral film formulations were prepared by the preparation process according to the invention.
  • the specific content of the components included in the sildenafil citrate oral film formulation is shown in Table 1 below, and a schematic manufacturing step is shown in FIG. 1.
  • Table 1 SF-ODF-1305151 (Scale up): Optimized formula Material Name Rx1 % 100g batch Sildenafil citrate 15.24 15.239 Dub SE 11S 0.11 0.109 Orange Flavor 0.11 0.109 PVP k-90 6.51 6.510 HPMC k4M 0.65 0.651 Glycerin 2.82 2.821 Neohesperidine 0.43 0.434 Xylitol 1.30 1.302 Tween 60 0.22 0.217 Blue No. 1 (0.1% sol'n) 0.65 0.651 Ethanol (99.9%) 17.28 17.284 Water 41.00 41.003 Na 2 CO 3 2.82 2.821 Water 10.85 10.850 Total 100.00 100.000 30.00
  • sildenafil citrate and purified water were added to a 200 mL beaker and stirred to form an aqueous sildenafil citrate solution, followed by mixing an aqueous sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) solution.
  • the aqueous solution of sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) was added slowly (at least 10 minutes) to cause the dispersion of sildenafil citrate to stir (see FIGS. 2A and 2B).
  • ethanol, glycerin, and Tween 60 were mixed and stirred for 10 minutes.
  • Dub SE 11S, neohesperidine (neohesperidine) and xylitol (Xylitol) were mixed, PVP k-90 and HPMC were mixed and stirred for 10 minutes and soaked down.
  • Orange Flavor and Blue No. 1 was mixed and then stirred for 10 minutes using a homogenizer to obtain a film forming solution in a homogeneous dispersed state. Bubbles in the film-forming solution were removed under vacuum for 1 hour, resulting in a completely bubbled base, which was sonicated for 30 minutes.
  • the aluminum foil can be excellent packaging material.
  • the sildenafil citrate aqueous solution and the sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) aqueous solution were first mixed, and maintained at 45 ° C. for 3 hours, and then the shielding agent was added to the mixed solution.
  • a film forming solution was prepared by adding a flavoring agent, a colorant, a plasticizer, a sweetening agent, and a surfactant, and a control solution was prepared in the same manner as in addition to the control group.
  • Sildenafil citrate oral disintegrating film formulation according to the present invention can be completely masked bitter taste of sildenafil citrate due to the combined action of sweetener, masking agent (neohesperidine) and sodium carbonate (Na 2 CO 3 ), ethanol and water 1: It is possible to mix at 3 weight ratios so that the medicament is not homogeneously dispersed without delamination and the homogeneous dispersion is continuously maintained, and the homogeneous dispersibility can be further improved by adding sucrose ester.
  • the method for preparing the sildenafil citrate oral disintegrating film formulation according to the present invention is characterized in that CO 2 is liberated from sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) by first mixing the aqueous solution of sodium carbonate (Na 2 CO 3 ) to the aqueous sildenafil citrate solution than other additives It is possible to make the forming base into a porous structure, which can significantly reduce the drying time when forming the film formulation, which can be usefully used to prepare sildenafil citrate oral disintegrating film formulations. It is expected to be.

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Abstract

본 발명은 실데나필 스트르산의 쓴맛을 차폐하면서 분산성이 개선된 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형은 감미제, 차폐제(네오헤스페리딘) 및 탄산나트륨(Na2CO3)의 복합 작용으로 인하여 실데나필 시트레이트의 쓴맛이 완전히 차폐될 수 있으며, 에탄올과 물이 1:3 중량비로 혼합되어 층분리가 일어나지 않고 약제가 균질하게 분산될 뿐만 아니라 이러한 균질 분산 상태가 지속적으로 유지되는 것이 가능하고, 수크로오스 에스테르(sucrose ester)를 첨가하여 균질 분산성을 보다 향상시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형의 제조 방법은 다른 첨가제 보다 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 실데나필 시트레이트 수용액에 먼저 혼합함으로써 탄산나트륨(Na2CO3)으로부터 유리되는 CO2가 형성 베이스(forming base)를 다공성 구조(porous structure)로 만들어 줄 수 있고, 이로 인해 필름 제형 성형 시 건조 시간을 현저하게 줄일 수 있다.

Description

분산성이 개선된 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형 및 이의 제조방법
본 발명은 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 보다 구체적으로는 실데나필 시트레이트의 쓴맛을 차폐하면서 분산성이 개선된 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
일반적으로 실데나필(sildenafil)은 화학명이 1[[3-(6,7-디하이드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)-4-에톡시페닐]설포닐]-4-메틸피페라진이며, 사이클릭 구아노신 3'5'-모노포스페이트 포스포디에스터라제 제5형(cGMP PDE5)의 선택적 억제제로 작용하며 발기부전의 치료에 사용되고 있다. 이러한 실데나필은 제제화시 신속한 흡수와 양호한 생물학적 이용율을 확보하기 위해 시트레이트염의 형태로 사용하여 경구용 정제로 시판되고 있다(비아그라, 화이자사).
하지만, 실데나필 시트레이트는 쓴맛이 강한 약물이기 때문에, 복용시 불쾌감을 줄 수 있을 뿐만 아니라 복용 후 물을 재차 복용해야 하는 불편함이 있는바, 실데나필 시트레이트를 함유하는 약제를 조제함에 있어서, 실데나필 시트레이트의 쓴맛을 효과적으로 차폐하는 것이 최우선적인 과제라 할 수 있다.
이를 위해, 종래에는 실데나필 시트레이트 대신에 쓴맛이 없는 실데나필의 유리염기(free base)를 사용하거나(대한민국 특허공개 제1999-0088249 참조), 아스파탐과 같은 감미제 등을 사용하는 방법(대한민국 등록특허 제 10-0344198호 참조) 등을 사용하고 있다. 하지만, 전자의 경우에는 구강 내에서 쓴맛을 줄일 수는 있으나 용해도가 낮아 본래의 목적인 신속하고 양호한 생체이용율이 낮다는 문제점이 있으며, 후자의 경우에는 실데나필 시트레이트의 쓴맛을 완전히 차폐할 수 없는 문제점이 있다.
한편, 최근에는 발기부전 치료제의 사용되는 상황, 휴대성 등을 고려하여 기존의 정제, 캡슐제 등의 경구용 제형에서 필름 제형으로 적용하려는 연구가 이루어지고 있다. 이러한 필름 제형은 약을 삼키거나 먹기 힘든 환자들도 편리하게 복용할 수 있으며, 물 없이 경구로 투여가 가능하다는 장점이 있다. 하지만, 이러한 필름 제형은 활성 성분인 실데나필 시트레이트가 용해되지 않고 분산 또는 현탁되어 제조되는 것이 일반적인바, 필름 제형을 제조하기 위한 필름 제조액 내에서 활성 성분이 균질하게 분산되지 않고 층 분리가 일어나는 문제점이 있다.
상기에서 기재한 바와 같이, 쓴맛을 완전히 차폐하면서 분산성이 우수한 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형에 대한 개발이 필요한 실정이고, 이에 대한 연구가 이루어지고 있으나, 아직 미비한 실정이다.
본 발명은 상기와 같은 종래 기술상의 문제점을 해결하기 위해 안출된 것으로, 본 발명자들은 실데나필 시트레이트의 쓴맛을 차폐함과 동시에 분산 안정화가 향상된 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형 및 이의 제조 방법에 대하여 연구한 결과, 감미제, 차폐제 및 중화제를 병용하면 실데나필 시트레이트의 쓴맛을 효과적으로 차폐하고, 물과 에탄올을 특정 중량비로 혼합하면 균질 분산 상태가 유지됨을 확인하고, 이에 기초하여 본 발명을 완성하게 되었다.
이에, 본 발명은 실데나필 시트레이트, 차폐제, 감미제, 탄산나트륨(Na2CO3), 수크로오스 에스테르(sucrose ester), 에탄올 및 물을 포함하되, 상기 에탄올 및 물은 1:3의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형을 제공하는 것을 그 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 하기의 단계를 포함하는 상기 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형 제조방법을 제공하는 것을 또 다른 목적으로 한다:
(a) 실데나필 시트레이트 수용액과 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 혼합하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에 의해 혼합된 혼합액을 45-50℃에서 1-3시간 동안 유지시키는 단계;
(c) 상기 혼합액을 상온에서 식힌 후, 첨가제를 첨가하여 균질하게 혼합시켜 필름형성용 용액을 형성하는 단계;
(d) 상기 필름형성용 용액 내의 기포를 제거하는 단계(defoaming);
(e) 상기 필름형성용 용액을 기재(substrate) 상에 도포하는 단계; 및
(f) 상기 단계 (e)에 의해 도포된 상기 필름형성용 용액을 건조수단을 이용하여 50-80℃에서 45분-1시간 동안 건조시켜 필름 제형을 형성하는 단계.
그러나 본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 이상에서 언급한 과제에 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
본 발명은 실데나필 시트레이트, 차폐제, 감미제, 탄산나트륨(Na2CO3), 수크로오스 에스테르(sucrose ester), 에탄올 및 물을 포함하되, 상기 에탄올 및 물은 1:3의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형을 제공한다.
본 발명의 일 구현예로, 상기 제형은 결합제, 가소제, 착향제(flavoring agent), 착색제(coloring agent) 및 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 제형은 실데나필 시트레이트 14-16중량%, 차폐제 0.4-0.45중량%, 결합제 6.6-8.8중량%, 가소제 2.7-2.9중량%, 착향제(flavoring agent) 0.1-0.15중량%, 착색제(coloring agent) 0.4-0.65중량%, 감미제 1.2-1.3중량%, 계면활성제 0.15-0.25중량%, 탄산나트륨(Na2CO3) 2.5-2.9중량%, 수크로오스 에스테르(sucrose ester) 0.1-0.15중량%, 에탄올 17-18중량% 및 물 51-54중량%를 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 차폐제는 네오헤스페리딘(neohesperidine)인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 탄산나트륨(Na2CO3)은 상기 실데나필 시트레이트를 중화시켜 상기 실데나필 시트레이트의 쓴맛을 차폐하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)가 10:1의 중량비로 혼합된 혼합물인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 PVP는 PVP k-90인 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 수크로오스 에스테르(sucrose ester)는 3-11의 친수성-친지성 밸런스 (hydrophilic-lipophilic balance, HLB) 값을 갖는 것을 특징으로 한다.
본 발명은, 하기의 단계를 포함하는 상기 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형 제조방법을 제공한다:
(a) 실데나필 시트레이트 수용액과 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 혼합하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에 의해 혼합된 혼합액을 45-50℃에서 1-3시간 동안 유지시키는 단계;
(c) 상기 혼합액을 상온에서 식힌 후, 첨가제를 첨가하여 균질하게 혼합시켜 필름형성용 용액을 형성하는 단계;
(d) 상기 필름형성용 용액 내의 기포를 제거하는 단계(defoaming);
(e) 상기 필름형성용 용액을 기재(substrate) 상에 도포하는 단계; 및
(f) 상기 단계 (e)에 의해 도포된 상기 필름형성용 용액을 건조수단을 이용하여 50-80℃에서 45분-1시간 동안 건조시켜 필름 제형을 형성하는 단계.
본 발명의 일 구현예로, (g) 상기 필름 제형을 알루미늄 호일로 포장하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 다른 구현예로, 상기 (d) 단계 후 상기 필름형성용 용액을 초음파 처리(sonicate)하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 첨가제는 차폐제, 결합제, 가소제, 착향제(flavoring agent), 착색제(coloring agent), 감미제, 계면활성제, 수크로오스 에스테르(sucrose ester) 및 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 또 다른 구현예로, 상기 (d) 단계는 진공(vacuum) 하에서 수행되는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형은 감미제, 차폐제(네오헤스페리딘) 및 탄산나트륨(Na2CO3)의 복합 작용으로 인하여 실데나필 시트레이트의 쓴맛이 완전히 차폐될 수 있으며, 에탄올과 물이 1:3 중량비로 혼합되어 층분리가 일어나지 않고 약제가 균질하게 분산될 뿐만 아니라 이러한 균질 분산 상태가 지속적으로 유지되는 것이 가능하고, 수크로오스 에스테르(sucrose ester)를 첨가하여 균질 분산성을 보다 향상시킬 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형의 제조 방법은 다른 첨가제 보다 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 실데나필 시트레이트 수용액에 먼저 혼합함으로써 탄산나트륨(Na2CO3)으로부터 유리되는 CO2가 형성 베이스(forming base)를 다공성 구조(porous structure)로 만들어 줄 수 있고, 이로 인해 필름 제형 성형 시 건조 시간을 현저하게 줄일 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 실데나필 시트레이트 구강 필름 제형 제조 방법에 대한 개략적인 모식도를 나타난 것이다.
도 2는 실시예 1에서 실데나필 시트레이트 수용액과 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 혼합한 상태를 나타낸 것이다.
도 3 내지 도 5는 실시예 1에서 제조된 실데나필 시트레이트 구강 필름 제형의 일부만을 알루미늄 호일로 포장하여 56일 후, 알루미늄 호일로 포장한 부분과 포장하지 않은 부분의 색 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 실시예 2에서 에탄올과 물의 중량비가 1:3 및 1:1로 포함되는 각각의 필름형성용 용액을 제조하고, 5일 후의 각 필름형성용 용액의 변화를 관찰한 결과를 나타낸 것이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 실데나필 시트레이트, 차폐제, 감미제, 탄산나트륨(Na2CO3), 수크로오스 에스테르(sucrose ester), 에탄올 및 물을 포함하되, 상기 에탄올 및 물은 1:3의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형을 제공한다. 더욱이, 본 발명에 따른 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형은 결합제, 가소제, 착향제(flavoring agent), 착색제(coloring agent) 및 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 더 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형에 포함되는 각 성분은 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게 적절히 선택될 수 있지만, 바람직하게는 실데나필 시트레이트 14-16중량%, 차폐제 0.4-0.45중량%, 결합제 6.6-8.8중량%, 가소제 2.7-2.9중량%, 착향제(flavoring agent) 0.1-0.15중량%, 착색제(coloring agent) 0.4-0.65중량%, 감미제 1.2-1.3중량%, 계면활성제 0.15-0.25중량%, 탄산나트륨(Na2CO3) 2.5-2.9중량%, 수크로오스 에스테르(sucrose ester) 0.1-0.15중량%, 에탄올 17-18중량% 및 물 51-54중량%를 포함할 수 있다.
본 발명에서 차폐제는 실데나필 시트레이트의 쓴맛을 제거하기 위한 것으로서, 바람직하게는 네오헤스페리딘(neohesperidine)을 사용할 수 있으나, 이것으로 제한되는 것은 아니다.
본 발명에서 결합제는 구강 붕해 필름 제형에서 중합체 주쇄(polymer backbone)를 이루는 기능을 하는 것으로서, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)의 혼합물을 사용할 수 있으며, 보다 바람직하게는 PVP k-90 및 HPMC 가 10:1의 중량비로 혼합된 혼합물을 사용할 수 있다.
이러한 PVP k-90 및 HPMC의 혼합물로 인해 형성된 중합체 주쇄(polymer backbone)는 물/에탄올 하에서, 균질 분산을 형성하고, 물/에탄올은 상기 중합체 주쇄(polymer backbone) 내에 활성성분들이 완벽히 봉입(entrapped)될 수 있도록 하며, 이를 위해, 에탄올과 물은 1:3의 중량비로 포함되는 것이 바람직하다.
본 발명의 일실시예에서는 물과 에탄올 중량비에 따른 균질 분산성(homogeneous dispersion) 변화를 확인한 결과, 에탄올과 물의 중량비가 1:3으로 포함되는 경우, 시간이 경과하여도 층분리가 일어나지 않고 균질 분산된 상태가 그대로 유지되는 것을 확인하였다(실시예 2 참조).
본 발명에서 탄산나트륨(Na2CO3)은 실데나필 시트레이트의 쓴맛을 차폐하고, 구강 붕해 필름 제형의 제조 시, 건조 시간을 줄이기 위한 성분으로서, 보다 구체적으로 탄산나트륨(Na2CO3)은 실데나필 시트레이트를 부분중화시킴으로써 실데나필 시트레이트의 쓴맛을 차폐시킬 뿐만 아니라, CO2를 유리시켜 유리된(liberated) CO2가 형성 베이스(forming base)를 다공성 구조(porous structure)로 만들어 줌으로써, 구강 붕해 필름 제형 제조 시, 건조 시간을 현저하게 줄일 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에서는 탄산나트륨(Na2CO3) 첨가 순서에 따른 구강 붕해 필름 제형의 제조 시 건조 시간 변화를 확인한 결과, 탄산나트륨(Na2CO3)를 먼저 첨가한 경우, 그렇지 않은 경우에 비하여 건조 시간이 현저히 줄어드는 것을 확인하였다(실시예 3 참조).
본 발명에서 수크로오스 에스테르(sucrose ester)는 구강 붕해 필름 제형에서 균질 분산을 향상시키기 위한 성분으로서, 바람직하게는 3-11의 친수성-친지성 밸런스 (hydrophilic-lipophilic balance, HLB) 값을 갖는 수크로오스 에스테르(sucrose ester)를 사용하며, 보다 바람직하게는 Dub SE 11S를 사용할 수 있다.
본 발명에서 가소제는 구강 붕해 필름 제형에 가소성을 부여하기 위한 것으로서, 사용될 수 있는 가소제의 종류로는 이에 제한되지는 않으나, 예를 들어 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 글리세린, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 수첨물엿, 물엿, 글리세린, 트리아세틴, 글리세롤올레이트, 자당지방산 에스테르 및 중쇄 지방산으로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있으며, 바람직하게는 글리세린을 사용할 수 있다.
본 발명에서 감미제는 실데나필 시트레이트의 쓴맛을 차폐하면서 식감을 높이기 위한 것으로서, 사용될 수 있는 감미제의 종류로는 이에 제한되지는 않으나, 맥아당, 고과당, 갈락토올리고당, 갈락토오스, 프락토올리고당, 덱스트린, 이온물엿, 맥아엿, 유당, 포도당, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 이노시톨, 아스파탐, 스테비오사이드, 어세셜팜 칼륨, 사카린 나트륨 등 통상의 모든 당류 및 감미제를 사용할 수 있고, 바람직하게는 자일리톨을 사용할 수 있다.
본 발명에서 착향제는 구강 붕해 필름 제형의 섭취 시 향을 부여하기 위한 것으로서, 이에 제한되지는 않으나 과일향, 박하향 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 orange flavor를 사용할 수 있다.
본 발명에서 착색제는 구강 붕해 필름 제형의 외관을 향상시키기 위한 것으로서, 사용될 수 있는 착색제의 종류로는 이에 제한되지는 않으나, 천연색소, 타르색소 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 blue No. 1을 사용할 수 있다.
본 발명에서 계면활성제는 구강 붕해 필름 제형의 주 구성 성분인 고분자성 기제의 안정성과 균일성을 확보하기 위해 제형상 허용되는 양이온계, 음이온계, 비이온계, 양쪽성 계면활성제를 모두 사용할 수 있으며, 바람직하게는 Tween 60을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은, 하기의 단계를 포함하는 상기 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형 제조방법을 제공한다:
(a) 실데나필 시트레이트 수용액과 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 혼합하는 단계;
(b) 상기 (a) 단계에 의해 혼합된 혼합액을 45-50℃에서 1-3시간 동안 유지시키는 단계;
(c) 상기 혼합액을 상온에서 식힌 후, 첨가제를 첨가하여 균질하게 혼합시켜 필름형성용 용액을 형성하는 단계;
(d) 상기 필름형성용 용액 내의 기포를 제거하는 단계(defoaming);
(e) 상기 필름형성용 용액을 기재(substrate) 상에 도포하는 단계; 및
(f) 상기 단계 (e)에 의해 도포된 상기 필름형성용 용액을 건조수단을 이용하여 50-80℃에서 45분-1시간 동안 건조시켜 필름 제형을 형성하는 단계.
더욱이, 본 발명에 따른 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형 제조방법은 (g) 상기 필름 제형을 알루미늄 호일로 포장하는 단계를 더 포함할 수도 있다.
(a) 단계에서는, 실데나필 시트레이트 수용액과 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 혼합한다. 전술한 바와 같이, 다른 첨가제 보다 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 실데나필 시트레이트 수용액에 먼저 혼합하는 것이 바람직하며, 이를 통해 탄산나트륨(Na2CO3)으로부터 유리되는 CO2가 형성 베이스(forming base)를 다공성 구조(porous structure)로 만들어 줌으로써, 이후의 단계 (f) 수행 시, 건조 시간을 현저하게 줄일 수 있다.
(b) 단계에서는, 상기 (a) 단계에 의해 혼합된 혼합액을 45-50℃에서 1-3시간 동안 유지시키며, 바람직하게는 45℃에서 3시간 동안 유지시켜 충분한 반응이 일어나도록 한다.
(c) 단계에서는 상기 (b) 단계에 의한 혼합액을 상온에서 식힌 후, 첨가제를 첨가하여 균질하게 혼합시켜 필름형성용 용액을 형성하며, 이때 첨가제는 차폐제, 결합제, 가소제, 착향제(flavoring agent), 착색제(coloring agent), 감미제, 계면활성제, 수크로오스 에스테르(sucrose ester) 및 에탄올을 포함할 수 있다.
(d) 단계에서는 상기 (c) 단계에 의해 형성된 필름형성용 용액 내의 기포를 제거(defoaming)하며, 보다 구체적으로는 진공(vacuum) 하에서 수행되는 것이 바람직하며, 기포를 제거한 후 상기 필름형성용 용액을 초음파 처리(sonicate)하는 단계를 추가로 수행할 수도 있다.
(e) 단계에서는 상기 (d) 단계에 의해 탈포된 필름형성용 용액을 기재(substrate) 상에 도포한다.
(f) 단계에서는 상기 단계 (e)에 의해 도포된 필름형성용 용액을 건조수단을 이용하여 50-80℃에서 45분-1시간 동안 건조시켜 필름 제형을 형성한다.
(g) 단계에서는 상기 (f) 단계에 의해 형성된 필름 제형을 알루미늄 호일로 포장한다.
본 발명의 또 다른 실시예에서는 본 발명의 제조 방법에 따라 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형을 제조하고, 이의 일부를 알루미늄 호일로 포장하고, 장시간 경과 후의 색 변화를 관찰한 결과, 알루미늄 호일로 포장되지 않은 부분은 색깔이 변한 반면, 알루미늄 호일로 포장된 부분은 56일이 지난 후에도 색깔 변화가 전혀 없음을 확인하였다(실시예 1 참조).
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
[실시예]
실시예 1. 실데나필 시트레이트 구강 필름 제형 제조
본 발명에 따른 제조 방법에 의해 실데나필 시트레이트 구강 필름 제형을 제조하였다. 상기 실시예에서 실데나필 시트레이트 구강 필름 제형에 포함된 성분의 구체적인 함량은 하기의 표 1에 나타내었고, 개략적인 제조 단계는 도 1에 나타내었다.
표 1
SF-ODF-1305151(Scale up): Optimized formula
Material Name Rx1
% 100g batch
Sildenafil Citrate 15.24 15.239
Dub SE 11S 0.11 0.109
Orange Flavour 0.11 0.109
PVP k-90 6.51 6.510
HPMC k4M 0.65 0.651
Glycerin 2.82 2.821
Neohesperidine 0.43 0.434
Xylitol 1.30 1.302
Tween 60 0.22 0.217
Blue No. 1 ( 0.1% sol'n) 0.65 0.651
Ethanol (99.9%) 17.28 17.284
Water 41.00 41.003
Na2CO3 2.82 2.821
Water 10.85 10.850
Total 100.00 100.000
30.00
보다 구체적으로, 도 1에 나타낸 바와 같이, 200mL 비커(beaker)에 실데나필 시트레이트와 정제수를 넣고 교반하여 실데나필 시트레이트 수용액을 형성한 후, 여기에 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 혼합하였다. 이때, 실데나필 시트레이트의 분산이 일어나도록 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 천천히(10분 이상) 추가하면서 저어주었다(도 2의 (a) 및 (b)참조). 혼합액을 45℃에서 1시간 동안 유지시킨 후, 이를 상온에서 식히고, 에탄올, 글리세린 및 Tween 60을 혼합하여 10분간 교반하였다. 이후, Dub SE 11S, 네오헤스페리딘(neohesperidine) 및 자일리톨(Xylitol)을 혼합하고, PVP k-90과 HPMC를 혼합하여 교반한 후 10분간 유지하여 soak down 시켰다. 다음에 Orange Flavour와 Blue No. 1을 혼합한 후 균질기(homogenizer)를 사용하여 10분간 교반하여 균질 분산 상태인 필름형성용 용액을 얻었다. 진공(vacuum) 하에 1시간 동안 상기 필름형성용 용액 내의 기포를 제거하여, 그 결과 완전히 기포가 제거된 베이스(base)를 얻었고, 이를 30분간 초음파 처리하였다(sonicate). 이후, Knief (Meyer-Bar) coating Device(Model: KP-3000V with micrometer film applicator, Imoto 1117/200, S/N 122014)를 이용하여 필름을 형성하고, 건조 오븐을 이용하여 50℃에서 45분 동안 건조함으로써 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형(140mg)을 제조하였다.
상기 제조된 실데나필 시트레이트 구강 필름 제형의 붕해 시간, LOD 등의 특성을 분석하였고, 그 결과를 표 2에 나타내었다.
표 2
Test Parameter Tentative Specification Results
1. Description Blue to almost blue thin film. Complies
2. Identification Same RT for standard peak in HPLC chromatogram. (+) ive
3. Disintegration time Less than 3minutes (water) 17 sec
4. pH (1% suspension) - 5.66
5. LOD NMT 11% 6.01 %
6. Average wt. 139.2 ± 2 % 140 mg
7. Assay 95.0-105.0% of label claim. 101.19 %
추가적으로, 상기 제조된 실데나필 시트레이트 구강 필름 제형의 일부만을 알루미늄 호일로 포장하여 56일 후, 알루미늄 호일로 포장한 부분과 포장하지 않은 부분의 색 변화를 관찰하였고, 그 결과를 도 3 내지 도 5에 나타내었다.
도 3 내지 도 5에 나타낸 바와 같이, 알루미늄 호일로 포장되지 않은 부분은 색깔이 변한 반면, 알루미늄 호일로 포장된 부분은 56일이 지난 후에도 색깔 변화가 전혀 없음을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터, 알루미늄 호일이 우수한 포장재질이 될 수 있음을 알 수 있었다.
실시예 2. 물과 에탄올 중량비에 따른 균일 분산성 효과 검증
물과 에탄올 중량비에 따른 균질 분산성(homogeneous dispersion) 변화를 확인하기 위하여, 에탄올과 물의 중량비가 1:3 및 1:1로 포함되는 각각의 필름형성용 용액을 제조하였으며, 각각의 필름 형성용 용액의 함량은 하기 표 3 및 표 4에 나타내었다.
표 3
Material Name Rx1
Formula (mg) drying %
Sildenafil Citrate 70.23 14.02
Dub SE 5S 0.50 0.10
Orange Flavour 0.50 0.10
PVP k-90 40.00 7.99
HPMC 4.00 0.80
Glycerin 14.00 2.80
Neohesperidine 2.00 0.40
Xylitol 6.00 1.20
Tween 60 0.80 0.16
Blue No. 1 (0.1% sol'n) 0.002 0.40
Ethanol 0.00 17.36
Water 0.00 52.08
Na2CO3 13.00 2.60
Total 151.03 100.00
Solid content 30.00
표 4
Material Name Rx1
Formula (mg) drying %
Sildenafil Citrate 70.23 13.93
Dub SE 5S 0.50 0.10
Orange Flavour 0.50 0.10
PVP k-90 40.00 7.93
HPMC 4.00 0.79
Glycerin 15.00 2.98
Neohesperidine 2.00 0.40
Xylitol 6.00 1.19
Blue No. 1 (0.1% sol'n) 0.002 0.40
Ethanol 0.00 34.80
Water 0.00 34.80
Na2CO3 13.00 2.58
Total 151.23 100.00
Solid content 30.00
5일 후의 각 필름형성용 용액의 변화를 관찰하였고, 그 결과를 도 6에 나타내었다.
도 6에 나타낸 바와 같이, 에탄올과 물의 중량비가 1:3으로 포함된 필름형성용 용액의 경우에는 5일이 지나도 균질 분산된 상태가 그대로 유지된 반면(도 6의 (a) 참조), 에탄올과 물의 중량비가 1:1로 포함된 필름형성용 용액의 경우에는 균질 분산된 상태가 유지되지 못하고 층분리가 일어남을 확인할 수 있었다(도 6의 (b) 참조).
실시예 3. 탄산나트륨(Na 2 CO 3 ) 첨가 순서에 따른 건조 시간 비교 실험
탄산나트륨(Na2CO3) 첨가 순서에 따른 구강 붕해 필름 제형의 제조 시 건조 시간 변화를 확인하기 위하여 하기와 같이 실험을 진행하였다.
먼저, 각각 서로 다른 순서로 성분들을 첨가하면서 혼합하여 두 개의 필름형성용 용액을 제조하였으며, 제조된 각각의 필름형성용 용액의 구체적인 성분 함량 및 첨가 순서는 하기의 표 5에 나타내었다.
표 5
대조군(SF1304193) 실험군(SF-ODF-1305021)
첨가순서 성분 중량% 첨가순서 성분 중량%
1 Glycerin 2.98 1 Sildenafil Citrate 14.02
2 Water 40.30 2 Water 40.10
3 Ethanol 17.40 3 Na2CO3solution 2.60 g in 11.98 g of water
4 Dub SE 5S 0.10 4 Ethanol 17.36
5 Neohesperidine 0.40 5 Glycerin 2.80
6 Xylitol 1.19 6 Tween 60 0.16
7 PVP k-90 7.94 7 Dub SE 5S 0.10
8 HPMC 0.79 8 Xylitol 1.20
9 Sildenafil Citrate 13.93 9 Neohesperidine 0.40
10 Na2CO3solution 2.58 g in 11.90 g of water 10 PVP k-90 7.99
11 Orange Flavour 0.10 11 HPMC 0.80
12 Blue No. 1 (0.1% sol'n) 0.40 12 Orange Flavour 0.10
13 Tween 60 - 13 Blue No. 1 (0.1% sol'n) 0.40
Total 100 Total 100
즉, 표 5에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제조 방법(실험군)에 따라 실데나필 시트레이트 수용액과 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 먼저 혼합하고, 45℃에서 3시간 동안 유지시킨 후 상기 혼합액에 차폐제, 착향제, 착색제, 가소제, 감미제, 계면활성제 등을 첨가하여 필름형성용 용액을 제조하였고, 대조군도 첨가되는 순서와 함량 외의 조건은 모두 동일하게 하여 필름형성용 용액을 제조하였다.
각각의 필름형성용 용액을 기재(susbtrate) 상에 도포하고, LAB 24 건조 오븐을 사용하여 80℃ 또는 60℃에서 건조시키면서 소요되는 시간을 측정하였고, 그 결과를 표 6에 나타내었다.
표 6
구분 건조시간
60℃ 80℃
대조군(SF1304193) 2시간 1시간 23분
실험군(SF-ODF-1305021) 37분 27분
표 6에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 제조 방법에 따라 실데나필 시트레이트 수용액과 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 먼저 혼합하는 경우, 그렇지 않는 경우보다 필름 제형을 형성할 때, 건조 시간이 현저히 감소되는 것을 확인할 수 있었다.
상기 결과로부터, 탄산나트륨(Na2CO3)로부터 CO2가 유리되고, 유리된(liberated) CO2는 형성 베이스(forming base)를 다공성 구조(porous structure)로 만든다는 것을 알 수 있었다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다.
본 발명에 따른 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형은 감미제, 차폐제(네오헤스페리딘) 및 탄산나트륨(Na2CO3)의 복합 작용으로 인하여 실데나필 시트레이트의 쓴맛이 완전히 차폐될 수 있으며, 에탄올과 물이 1:3 중량비로 혼합되어 층분리가 일어나지 않고 약제가 균질하게 분산될 뿐만 아니라 이러한 균질 분산 상태가 지속적으로 유지되는 것이 가능하고, 수크로오스 에스테르(sucrose ester)를 첨가하여 균질 분산성을 보다 향상시킬 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형의 제조 방법은 다른 첨가제 보다 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 실데나필 시트레이트 수용액에 먼저 혼합함으로써 탄산나트륨(Na2CO3)으로부터 유리되는 CO2가 형성 베이스(forming base)를 다공성 구조(porous structure)로 만들어 줄 수 있고, 이로 인해 필름 제형 성형 시 건조 시간을 현저하게 줄일 수 있는바, 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형을 제조하는데 유용하게 이용될 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (13)

  1. 실데나필 시트레이트, 차폐제, 감미제, 탄산나트륨(Na2CO3), 수크로오스 에스테르(sucrose ester), 에탄올 및 물을 포함하되, 상기 에탄올 및 물은 1:3의 중량비로 포함되는 것을 특징으로 하는, 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형.
  2. 제1항에 있어서, 상기 제형은 결합제, 가소제, 착향제(flavoring agent), 착색제(coloring agent) 및 계면활성제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 첨가제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형.
  3. 제2항에 있어서, 상기 제형은 실데나필 시트레이트 14-16중량%, 차폐제 0.4-0.45중량%, 결합제 6.6-8.8중량%, 가소제 2.7-2.9중량%, 착향제(flavoring agent) 0.1-0.15중량%, 착색제(coloring agent) 0.4-0.65중량%, 감미제 1.2-1.3중량%, 계면활성제 0.15-0.25중량%, 탄산나트륨(Na2CO3) 2.5-2.9중량%, 수크로오스 에스테르(sucrose ester) 0.1-0.15중량%, 에탄올 17-18중량% 및 물 51-54중량%를 포함하는 것을 특징으로 하는, 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형.
  4. 제1항에 있어서, 상기 차폐제는 네오헤스페리딘(neohesperidine)인 것을 특징으로 하는, 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형.
  5. 제1항에 있어서, 상기 탄산나트륨(Na2CO3)은 상기 실데나필 시트레이트를 중화시켜 상기 실데나필 시트레이트의 쓴맛을 차폐하는 것을 특징으로 하는, 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형.
  6. 제2항에 있어서, 상기 결합제는 폴리비닐피롤리돈(PVP) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC)가 10:1의 중량비로 혼합된 혼합물인 것을 특징으로 하는, 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형.
  7. 제6항에 있어서, 상기 PVP는 PVP k-90인 것을 특징으로 하는, 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형.
  8. 제1항에 있어서, 상기 수크로오스 에스테르(sucrose ester)는 3-11의 친수성-친지성 밸런스 (hydrophilic-lipophilic balance, HLB) 값을 갖는 것을 특징으로 하는, 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형.
  9. 하기의 단계를 포함하는 제1항에 따른 실데나필 시트레이트 구강 붕해 필름 제형 제조방법:
    (a) 실데나필 시트레이트 수용액과 탄산나트륨(Na2CO3) 수용액을 혼합하는 단계;
    (b) 상기 (a) 단계에 의해 혼합된 혼합액을 45-50℃에서 1-3시간 동안 유지시키는 단계;
    (c) 상기 혼합액을 상온에서 식힌 후, 첨가제를 첨가하여 균질하게 혼합시켜 필름형성용 용액을 형성하는 단계;
    (d) 상기 필름형성용 용액 내의 기포를 제거하는 단계(defoaming);
    (e) 상기 필름형성용 용액을 기재(substrate) 상에 도포하는 단계; 및
    (f) 상기 단계 (e)에 의해 도포된 상기 필름형성용 용액을 건조수단을 이용하여 50-80℃에서 45분-1시간 동안 건조시켜 필름 제형을 형성하는 단계.
  10. 제9항에 있어서, (g) 상기 필름 제형을 알루미늄 호일로 포장하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  11. 제9항에 있어서, 상기 (d) 단계 후 상기 필름형성용 용액을 초음파 처리(sonicate)하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  12. 제9항에 있어서, 상기 첨가제는 차폐제, 결합제, 가소제, 착향제(flavoring agent), 착색제(coloring agent), 감미제, 계면활성제, 수크로오스 에스테르(sucrose ester) 및 에탄올을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
  13. 제9항에 있어서, 상기 (d) 단계는 진공(vacuum) 하에서 수행되는 것을 특징으로 하는, 제조방법.
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