KR20130089112A

KR20130089112A - 실데나필 시트레이트염을 포함하는 속효성 구강 필름 및 이의 제조방법

Info

Publication number: KR20130089112A
Application number: KR1020120010508A
Authority: KR
Inventors: 김창주; 이시범; 김종민; 정성은
Original assignee: 주식회사 드림파마
Priority date: 2012-02-01
Filing date: 2012-02-01
Publication date: 2013-08-09

Abstract

본 발명은 실데나필 시트레이트염을 포함하는 속효성 구강 필름 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 수용성 고분자와 적절한 가소제 및 감미제의 배합을 통해 쓴맛을 개선시키면서 동시에 구강 내에서의 빠른 용해를 통해 신속히 효과를 발휘할 수 있는 실데나필 시트레이트염을 포함하는 속효성 구강 필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다.

Description

실데나필 시트레이트염을 포함하는 속효성 구강 필름 및 이의 제조방법{Fast dissolving oral film comprising sildenafil citrate and a preparation method thereof}

실데나필(sildenafil)은 cGMP PDE5의 선택적 억제제로 발기부전의 치료에 사용되는 약제이며, 제제화시 신속한 흡수와 양호한 생물학적 이용률을 확보하기 위해 많은 연구들이 이루어졌다. 특히, 시트레이트염의 형태는 화이자사의 비아그라 정제로 시판되고 있으며 약효발현시간이 60분에서 90분이 소요되어 성 관계시 약효발현시간을 염두해 두어야 하는 불편함이 따른다.

이러한 불편함을 개선하기 위해 대한민국 특허공개 제2001-36527호는 발포정 등의 제제화를 통해 시트레이트염을 사용하려 하였으나 구강 내에서 용해시켜 먹을 수 없을 정도로 쓴맛을 가지는 단점을 가진다. 이에 따라 이러한 쓴맛을 개선시키기 위해 실데나필의 유리염기를 사용한 예가 대한민국 특허공개 제1999-88249호에 개시되었지만 쓴맛이 없는 대신 용해도가 극히 저조하여 용해되지 않은 채 소화관에 도달하여 흡수되지 못한 채 배설됨으로써 전체적인 생체이용률이 저조한 문제점을 가진다. 또한, 대한민국 특허공개 제2003-76051호에서는 실데나필 젖산염을 통해서 용해도를 개선하여 구강에서 빠르게 용해되어 약효가 신속히 발현될 수 있는 속효제형에 대한 조성물을 제공하였으나 생체이용률만 증가하였고 여전히 약효발현시간(T_max)이 45분으로 약효발현에 있어 큰 개선은 되지 않았다.

따라서, 이런 단점을 극복하고 쓴맛을 개선시키면서 동시에 구강 내에서의 빠른 용해를 통해 신속히 효과를 발휘할 수 있는 실데나필의 새로운 제형에 대한 개발이 절실한 실정이다.

이에 본 발명자들은 수용성 고분자와 적절한 가소제 및 감미제의 배합을 통해 쓴맛을 개선시키면서 동시에 구강 내에서의 빠른 용해를 통해 신속히 효과를 발휘할 수 있는 구강 필름 제형을 제조할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.

본 발명의 목적은 쓴맛을 개선시키면서 동시에 구강 내에서의 빠른 용해도를 나타내는 실데나필 시트레이트염을 포함하는 속효성 구강 필름을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 상기 속효성 구강 필름의 제조방법을 제공하는 것이다.

상기 과제를 해결하기 위해, 본 발명은 실데나필 시트레이트염, 수용성 고분자, 및 가소제를 포함하는 속효성 구강 필름을 제공한다.

본 발명에서 사용되는 용어 "실데나필 시트레이트염(sildenafil citrate)"은 cGMP PDE5의 선택적 억제제로 발기부전의 치료에 사용되는 약제인 실데나필의 시트레이트염을 의미한다. 구체적인 화합물명은 1-[4-에톡시-3-(6,7-디히드로-1-메틸-7-옥소-3-프로필-1H-피라졸로[4,3-d]피리미딘-5-일)페닐설포닐]-4-메틸피페라진이다.

종래 정제로 시판되는 실데나필 시트레이트염은 약효발현시간이 60분 이상 소요되는 단점이 있다. 이에 따라 최근 속효성을 나타낼 수 있는 구강 필름 제형의 실데나필 시트레이트염 제제가 개발되고 있다. 그러나, 기존의 구강 필름 제형의 실데나필 시트레이트염 제제는 구강 내에서 용해시켜 먹을 수 없을 정도로 쓴맛을 가지거나 쓴맛이 없는 대신 용해도가 극히 저조하여 용해되지 않은 채 소화관에 도달하여 흡수되지 못한 채 배설됨으로써 전체적인 생체이용률이 저조한 문제점을 가진다.

본 발명은 상기와 같은 약효발현시간, 쓴맛 등의 문제점을 동시에 해결하기 위하여 실데나필 시트레이트염을 주성분으로 한 쓴맛이 차폐된 구강 필름을 제조하여 입안에서 쉽게 용해되어 빠른 약효발현시간을 가지며 물 없이 먹기도 편하여 복용의 편리성 또한 높인 신규한 제형을 제공한다.

특히, 구강 필름 제형의 경우 입에서 물 없이 복용할 수 있어 복용이 간편한 특징을 가지며 수분에 안정하고 보관이 간편하여 발기부전치료제와 같이 약효가 신속하게 발현되어야 하는 약제에 적합한 특징을 가지고 있다. 그러나, 실데나필 시트레이트염을 구강 필름 제형으로 제제화하는 데에는 다음과 같은 문제점이 있다.

첫째, 구강필름의 크기가 제한적이나 유효성분의 양이 70mg(염포함) 이상으로 과량 함유되기 때문에 기타 첨가제의 성분이 적게 들어가야 하는 한계가 있다. 둘째, 첨가제가 적게 들어가면서 효과적인 맛 차폐가 필요하다. 마지막으로, 구강필름이 구강에서 잘 녹도록 수용성 고분자를 사용하는데, 이에 반해 유효성분의 물리적 특성이 친소수성이어서 수용성 고분자에서 석출이 발생하고 용매 선정이 어려운 문제점이 있다.

이러한 상기의 문제점을 동시에 해결하기 위하여 본 발명에서는 유효 성분으로서 실데나필 시트레이트염을 포함하고, 필름기제로서 수용성 고분자를 포함하며, 가소제를 포함하는 구강 필름을 제공한다.

본 발명에서, 실데나필 시트레이트염은 전체 필름 중에 1.0~60.0 중량%, 바람직하기로 20.0~60.0 중량%, 특히 바람직하기로 30.0~60.0 중량%의 양으로 포함된다.

본 발명에서는, 구강 내에서의 빠른 붕해를 위해 필름의 기제로서 수용성 고분자를 함유하는 것을 특징으로 하며, 여기서 수용성 고분자로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 폴리비닐알콜(PVA), 펙틴, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 폴리에틸렌옥사이드(PEO)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있다.

바람직하기로, 상기 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스일 수 있다. 또한, 바람직하기로 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 50 내지 4000 cp인 것을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하기로 점도가 50 cp인 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 점도가 4000 cp인 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 조합을 사용할 수 있다. 특히, 상기 50 cp인 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 점도가 4000 cp인 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 비율은 6 내지 8 중량부 : 2 내지 4 중량부인 것이 바람직하다. 고점도의 수용성 고분자는 구강 내에서 빠르게 붕해되고 고점도의 특성 때문에 필름의 제조가 용이하며 유효성분이 미각세포에 전달되는 것을 더디게 함으로써 맛 차폐에도 효과가 있어 더욱 바람직하다.

본 발명의 일 실시예에서는 50 cp 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 4000 cp 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 각각 6 : 4 중량부 및 8 : 2 중량부로 사용하여 필름을 제조한 후 이들 필름의 석출 양상을 조사함으로써 상기 필름에서 석출이 발생하지 않음을 확인하였다(실시예 8 및 9).

본 발명에서, 상기 수용성 고분자는 전체 필름 중에 3.0~98 중량%, 바람직하게는 3.0~50.0 중량%, 특히 바람직하게는 3.0~20.0 중량%의 양으로 포함된다.

바람직하기로, 상기 수용성 고분자는 실데나필 시트레이트염 30 내지 40 중량부에 대하여, 4 내지 6 중량부이다.

가소제는 필름에 유연성을 주어 제품성을 향상시키며 제품의 물리적인 손상에 있어서도 필름의 유지를 도와주고 구강에서의 붕해시간을 감소시키는데 도움을 주는 역할을 수행한다. 또한, 본 발명에서는 주성분의 석출을 방지하는데 있어서도 중요한 역할을 한다. 구체적인 예로서, 가소제로는 글리세린, 솔비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌글리콜 및 Brij 35로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하기로 글리세린 및 솔비톨의 조합을 사용할 수 있다. 바람직하기로, 상기 글리세린 및 솔비톨의 비율은 3 내지 5 중량부 : 7 내지 13 중량부이다. 본 발명에서, 솔비톨은 감미제이면서도 필름의 가소제 기능까지 있어 필름의 식감을 증가시키고 필름에 유연성까지 더해주어 필름의 유통중 파손 등을 보완해 주는 역할을 한다. 본 발명에서, 솔비톨은 필름의 전체 중량 중에 0.1~30.0 중량%, 바람직하기로 5.0~30.0 중량%, 특히 바람직하기로 10.0~30.0 중량%의 양으로 포함된다. 본 발명에서, 글리세린은 전체 필름 중에 0.1~20.0 중량%, 바람직하기로 3.0~20.0 중량%, 특히 바람직하기로 5.0~15.0 중량%의 양으로 포함된다.

바람직하기로, 상기 가소제는 실데나필 시트레이트염 30 내지 40 중량부에 대하여, 10 내지 18 중량부이다.

본 발명의 일 실시예에서는 가소제로서 글리세린과 솔비톨을 1 중량부 : 2.5 중량부의 비율로 조합하여 필름을 제조함으로써 가요성 및 맛이 동시에 증진된 필름을 제조할 수 있음을 확인하였다(실시예 19).

또한, 본 발명의 필름은 입안에서의 단맛, 용해성 및 촉감 등에 영향을 주는 감미제를 추가로 포함하는 것이 바람직하다.

상기 감미제로는 수크랄로오스, 스테비오사이드, 만니톨, 솔비톨 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하기로 수크랄로오스 및 스테비오사이드의 조합을 통해 첫 쓴맛은 수크랄로오스로, 뒤의 쓴맛은 스테비오사이드로 적절한 비율을 통해 전체적인 쓴맛을 차폐시킬 수 있다. 바람직하기로, 상기 수크랄로오스 및 스테비오사이드의 비율은 5 내지 8 중량부 : 1 내지 2 중량부이다.

바람직하기로, 상기 감미제는 실데나필 시트레이트염 30 내지 40 중량부에 대하여, 6 내지 10 중량부이다.

본 발명에서, 상기 필름은 2개의 층이 결합된 형태로 제공됨으로써 필름의 크기를 줄이면서 유효 약물인 실데나필 시트레이트염의 함량은 높일 수 있다.

본 발명의 구강 필름의 두께는 구강 내에 적용하기 때문에 0.005~2.000 ㎜, 바람직하기로 0.010~1.000 ㎜, 특히 바람직하기로 0.020~0.500 ㎜이다. 상기 두께를 벗어날 경우, 복용시의 이물감이 있을 수 있고 또한 가요성이 떨어질 수 있다.

본 발명의 필름제제는 속용성을 가진다. 본 발명에서 사용하는 용어 "속용성"이란 대한 약전 용출시험법 제2법(패들법)(시험조건: 회전수 50 rpm, 온도; 37±0.5℃, 시험액: 정제수, 시험액의 양: 900 ㎖)에 의해서 측정되는 용해 시간이 40초 이내인 것을 말한다. 바람직하게는, 본 발명의 구강 필름은 30초 이내의 용해 시간을 갖는다.

본 발명의 구강 필름의 크기는, 구강 내에서 사각형 필름으로서 적용하는 경우, 가로는 5~30 ㎜, 바람직하기로 8~25 ㎜, 특히 바람직하기로 10~25 ㎜이며, 세로는 10~40 ㎜, 바람직하기로 15~40 ㎜, 특히 바람직하기로 20~35 ㎜이다.

본 발명의 일 실시예에서는, 실데나필 시트레이트염 35 중량부에 대하여, 50 cp 히드록시프로필메틸셀룰로오스 4 중량부, 4000 cp 히드록시프로필메틸셀룰로오스 1 중량부, 글리세린 4 중량부, 솔비톨 9 중량부, 스크랄로오스 6.5 중량부 및 스테비오사이드 1.25 중량부를 사용하여 가요성 등의 물성이 우수하면서 동시에 맛 차폐가 효과적으로 이루어진 필름을 제조할 수 있음을 확인하였다(실시예 20).

또한, 본 발명은 하기 단계를 포함하는 속효성 구강 필름의 제조방법을 제공한다.

1) 실데나필 시트레이트염, 수용성 고분자, 및 가소제를 용매에 용해시키는 단계(단계 1);

2) 상기 용액을 필름 형태로 성형하는 단계(단계 2);

3) 상기 필름을 건조시키는 단계(단계 3); 및

4) 상기 건조된 필름을 2개의 층으로 결합시키는 단계(단계 4).

상기 단계 1은, 실데나필 시트레이트염, 수용성 고분자, 및 가소제를 용매에 용해시키는 단계로서, 실데나필 시트레이트염을 포함하는 액상의 필름 형성용 조성물을 제조하는 단계이다.

본 발명에서, 상기 단계 1)의 용매는 물, 에탄올 또는 이의 혼합물일 수 있으며, 바람직하기로 에탄올의 농도는 30~50%(v/v)이다.

또한, 바람직하기로 상기 단계 1)에서 감미제를 추가로 혼합할 수 있다.

상기 실데나필 시트레이트염, 수용성 고분자, 가소제 및 감미제의 종류 및 함량은 상기 속효성 구강 필름에서 설명한 바와 동일하다.

상기 단계 2는, 상기 용액을 필름 형태로 성형하는 단계로서, 상기 단계 1)에서 제조한 실데나필 시트레이트염을 포함하는 액상의 필름 형성용 조성물을 필름 형태로 성형하는 단계이다.

상기 성형은 필름 형성용 형틀에 도포하여 수행할 수 있으며, 필름 형성용 형틀로는 박리 가능한 백킹 필름을 사용할 수 있다.

상기 단계 3은, 상기 필름을 건조시키는 단계로서, 상기 단계 2)에서 필름 형태로 성형한 실데나필 시트레이트염을 포함하는 제형을 건조시켜 필름을 얻는 단계이다.

본 발명에서, 상기 건조는 자연 건조, 열풍 건조, 오븐 건조 등의 통상의 방법을 사용할 수 있다.

상기 단계 4는, 상기 건조된 필름을 2개의 층으로 결합시키는 단계로서, 유효 약물인 실데나필 시트레이트염의 함량을 높이고 필름의 크기를 줄이기 위하여 2개의 필름을 겹쳐 결합시키는 단계이다.

상기 단계 4)의 결합은 가열 압착을 통해 수행할 수 있다.

상기 필름은 2개의 층으로 결합시킨 후에 소정의 크기로 재단하여 제품화할 수 있다.

본 발명의 실시양태에서, 투약단위의 필름을 제조하기 위해, 실직적으로 균일한 제제를 형성하도록 용매 중에 실데나필 시트레이트염, 수용성 고분자, 가소제, 및 선택적으로 감미제, 착색제, 착향제 등을 첨가하여 용해시킴으로써 코팅 가능한 용액을 얻고, 이를 투약단위로 제조하기 위해 필름 형성을 위한 백킹필름 상에 펴 바르고, 용매를 제거하여 필름을 형성한 후, 형성한 필름을 형틀로부터 박리하여, 2개의 층으로 가열 압착시킨 다음, 소정의 크기로 재단하여, 본 발명의 구강 필름을 제조할 수 있다. 또한, 수용성 고분자, 가소제, 및 선택적으로 감미제, 착색제, 착향제 등은 가열원 및 계적 혼합 장치를 갖는 용기에서 순서에 상관없이 혼합될 수 있고, 상기 성분들은 용기에 첨가하는 도중 및 이후에 혼합되고, 유효량의 열이 혼합물의 실질적인 부분을 용융시키기 위해 가해질 수 있다.

본 발명은 수용성 고분자와 적절한 가소제 및 감미제의 배합을 통해 쓴맛을 개선시키면서 동시에 구강 내에서의 빠른 용해를 통해 신속히 효과를 발휘할 수 있는 실데나필 시트레이트염을 포함하는 속효성 구강 필름을 제공하는 효과가 있다.

도 1은 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도별 필름의 석출 양상을 조사한 결과를 보여주는 사진도이다.
도 2는 실시예 20의 구강 필름에 대하여 의약품임을 고지하지 않은 상태에서 맛 평가를 실시한 결과이다.
도 3은 실시예 20의 구강 필름에 대하여 의약품임을 고지하고 맛에 대한 재평가를 실시한 결과이다.
도 4는 본 발명의 필름을 2개의 층을 갖는 형태로 제조하는 방식을 간략히 도식화한 것이다.
도 5는 본 발명의 방법대로 제조된 실제 필름의 모습을 보여주는 사진도이다.

이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.

실시예 1~9: 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 점도별 필름 제조 및 평가

기본 필름기제인 히드록시프로필메틸셀룰로오스를 점도 등급에 따라 50cp와 4000cp를 일정 비율로 혼합하여 하기 표 1의 조성을 갖는 필름을 제조하였다.

구체적으로, 먼저 정제수 25 ㎖ 및 아세톤 25 ㎖에 실데나필 시트레이트염, 점도 50 cp의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 점도 4000 cp의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 아스파탐 및 글리세린을 녹여 용액을 제조하였다. 상기 용액을 백킹필름 상에 펴 바르고, 용매를 제거하여 필름을 형성한 후, 형성한 필름을 형틀로부터 박리하여 필름을 제조하였다.

성분(g)	실시예1	실시예2	실시예3	실시예4	실시예5	실시예6	실시예7	실시예8	실시예9
실데나필 시트레이트염	0.30	0.30	0.30	0.25	0.25	0.25	0.20	0.20	0.20
히드록시프로필메틸셀룰로오스 50cp	0.90	0.80	0.60	0.90	0.80	0.60	0.90	0.80	0.60
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000cp	0.10	0.20	0.40	0.10	0.20	0.40	0.10	0.20	0.40
글리세린	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3
아스파탐	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3	0.3

상기 각 필름의 석출 양상을 조사한 결과, 도 1과 같이 실시예 8과 9가 우수한 것으로 나타났다. 이는 필름기제의 점도증가에 의한 것으로 보였다. 이에 상기 석출이 발생하지 않은 실시예 8과 9에 대해 구강붕해속도 및 맛에 대한 평가를 별도로 실시하였다. 맛에 대한 평가기준은 표 2와 같았다. 그 결과를 하기 표 3에 나타내었다. 표 3의 결과는 표본 조사한 값을 평균화한 결과치이다.

아주나쁨	나쁨	보통	좋음	아주좋음
-2	-1	0	1	2

	맛 평가	구강붕해속도(초)
실시예8	1.2	27
실시예9	0.5	50

상기 표 3을 통해, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 50cp와 4000cp를 각각 8~6:2~4의 비율로 혼합한 실시예 8 및 9가 맛 평가에 있어서 0.5~1.2의 수준으로 약간 쓴 정도로 평가되었으며, 구강 붕해속도는 점도가 높은 만큼 평균 27~50초간 구강에 머무르는 것으로 평가되었다.

실시예 10~19: 가소제별 필름 제조 및 평가

필름의 가요성을 평가하기 위해서 하기 표 4의 조성을 갖는 필름을 제조하여 필름의 가요성 및 맛을 평가하였다.

구체적으로, 먼저 정제수 25 ㎖ 및 에탄올 25 ㎖에 실데나필 시트레이트염, 점도 50 cp의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 점도 4000 cp의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 및 각각의 가소제를 녹여 용액을 제조하였다. 상기 용액을 백킹필름 상에 펴 바르고, 용매를 제거하여 필름을 형성한 후, 형성한 필름을 형틀로부터 박리하여 필름을 제조하였다. 이후 상기 필름의 가요성 및 맛을 평가하였다.

성분 (g)	실시예10	실시예11	실시예12	실시예13	실시예14	실시예15	실시예16	실시예17	실시예18	실시예19
실데나필 시트레이트염	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	0.25	6.5
히드록시프로필메틸셀룰로오스 50cp	0.80	0.80	0.80	0.80	0.80	0.80	0.80	0.80	0.80	0.9
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000cp	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20	0.20	0.10
글리세린	0.2	0.4	0.6	0	0	0	0	0	0	1
Brij 35	0	0	0	0.2	0.4	0.6	0	0	0	0
프로필렌 글리콜	0	0	0	0	0	0	0.2	0.4	0.5	0
솔비톨	0	0	0	0	0	0	0	0	0	2.5

적당한 가요성을 가지는 가소제를 선별하기 위하여 글리세린, Brij 35, 프로필렌 글리콜 각각에 대하여 농도별로 필름 형성에 끼치는 영향을 알아보았다. 그 결과, Brij 35를 사용한 실시예 13~15는 어느 정도의 양호한 가요성을 보이지만 필름에 혼탁이 생겨 문제가 되었고 프로필렌 글리콜을 사용한 실시예 16~18의 다른 농도에서도 별다른 필름의 변화가 관찰되지 않았고 필름이 딱딱하여 부서지기 쉬운 상태였다. 반면, 글리세린을 사용한 실시예 10~12가 가장 적당한 가요성을 가지며 농도가 증가할수록 필름의 유연성이 증가함이 관찰되었다. 다만, 너무 과량 사용시 필름의 부착성이 심하여 조작이 힘들고 포장이 어려워짐을 감안하였을 때 실시예 11이 가장 좋은 필름의 유연성 및 부착성을 보임을 알 수 있었다.

그러나, 필름의 크기를 고려하여 필름기제 대비 주성분의 함량을 높여야 크기를 줄일 수 있기 때문에 글리세린만으로 필름의 가요성을 증가시키기에는 부족함이 있었다.

이에 따라, 감미제이면서 가소제의 역할을 동시에 할 수 있는 솔비톨을 글리세린과 조합하여 실시예 19의 필름을 제조한 다음, 글리세린을 단독으로 사용하였을 때와 비교하였다. 그 결과, 가요성 및 맛의 증진에 있어서 동시에 우수한 효과를 나타냄을 확인하였다.

실시예 20 및 비교예 1: 감미제를 달리한 필름 제조 및 평가

본 발명의 중요한 요소 중 하나는 구강에 투여할 수 있는 크기를 갖는 1회 용량의 필름을 만드는 것이기 때문에 필름의 기제와 더불어 감미제 또한 많은 양을 사용할 수 없다는 것이 문제이다. 따라서, 필름의 크기를 제한하고 그에 맞추어 효과적인 감미제를 스크리닝하기 위해 감미도가 강하면서 맛을 마스킹할 수 있는 감미제를 사용하였다. 이에 따라 초반에 감미도를 증진시키는 감미제의 종류로 아스파탐, 아세설팜 칼륨, 수크랄로오스 등을 사용하였고, 후반까지 지속적으로 감미도를 유지시키는 감미제의 종류로 글리실리진산 이나트륨, 토마팀, 스테비오사이드를 혼합하여 사용함으로써 전체적인 맛 차폐를 시도하였다.

구체적으로, 먼저 정제수 100 ㎖ 및 에탄올 50 ㎖에 실데나필 시트레이트염, 점도 50 cp의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 점도 4000 cp의 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 각각의 가소제 및 감미제를 녹여 용액을 제조하였다. 상기 용액을 백킹필름 상에 펴 바르고, 용매를 제거하여 필름을 형성한 후, 형성한 필름을 형틀로부터 박리하여 필름을 제조하였다.

그 결과, 하기 표 5에 나타낸 바와 같은 실시예 20의 조성대로 제조함으로써 비교예 1에 비해 월등히 좋은 식감과 감미를 지니고 전체적으로 쓴맛을 차폐할 수 있는 필름을 제조할 수 있었다. 이때, 실데나필 시트레이트염을 함유한 구강 필름의 두께는 120 ㎛였으며 크기는 가로 2.25 ㎝, 세로 3㎝으로 전체 면적은 8.25 ㎠인 사각형의 형태였다. 맛의 평가는 표본집단 15명을 대상으로 실시하였으며 그 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다. 도 2는 필름이 의약품임을 고지하지 않은 상태에서 맛 평가를 실시한 결과이고, 도 3은 상기 필름이 의약품임을 고지하고 맛에 대한 재평가를 실시한 결과이다. 도 3을 통해, 본 발명의 구강 필름이 의약품으로서 맛이 아주 맛있다가 21%, 약간 맛있다가 50%, 보통이 21%로서 치료목적인 의약품인 것을 감안하였을 때 맛 차폐가 긍정적으로 이루어졌음을 알 수 있다.

성분 (g)	비교예 1	실시예20
실데나필 시트레이트염	35	35
히드록시프로필메틸셀룰로오스 50cp	4	4
히드록시프로필메틸셀룰로오스 4000cp	1	1
글리세린	4	4
솔비톨	9	9
수크랄로오스	0	6.5
스테비오사이드	0	1.25

실시예 21: 필름의 크기 개선

실데나필 시트레이트염의 1회 복용량은 70 ㎎으로 필름으로 제조하기에는 그 양이 많아 필름의 크기가 커지거나 필름의 두께가 두꺼워지는 문제가 발생한다. 그렇기 때문에 필름의 크기를 줄이기 위해 기타 첨가제의 양을 줄이다 보면 맛 차폐나 필름의 가요성에 문제가 생긴다. 따라서, 하기와 같이 공정을 개선하고 새로운 형태의 필름을 제조하였다.

먼저, 필름의 석출에 대한 양상을 온도 및 용매의 건조시간에 따라 측정해 본 결과 용매의 건조시간이 짧으면 짧을수록 석출이 줄어드는 현상을 발견하였고 따라서 필름 형성용 틀에 최대한 얇게 캐스팅함으로써 석출을 최소화하여 주성분의 양을 증가시킬 수 있음을 알 수 있었다. 이에 따라, 본 실시예에서는 상기와 같이 제조된 얇은 필름을 도 4와 같이 형성용 필름에 붙여진 채로 두 개의 층을 마주보게 하고 가열할 수 있는 컴팩트 롤러에 넣어 압착 성형하여 2개의 층으로 구성된 필름을 제조하였다.

그 결과, 실데나필 시트레이트염으로써 8.48㎎/㎠를 로딩할 수 있었으며 이는 상용량 70㎎(실데나필 시트레이트염으로)일 때 총 면적으로 8.25㎠에 달하는 크기이며 이때의 두께는 100~120㎛였다(도 5).

상기와 같이 2개의 층으로 제조된 필름은 주성분의 함량을 높일 수 있어 주성분의 1일 복용량이 높아 필름 제형으로의 적용이 불가능했던 다양한 의약품에 적용이 가능함을 알 수 있다.

Claims

실데나필 시트레이트염, 수용성 고분자, 및 가소제를 포함하는 속효성 구강 필름.
제1항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(HPMC), 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스(CMC), 폴리비닐알콜(PVA), 펙틴, 폴리비닐피롤리돈(PVP), 히드록시프로필셀룰로오스(HPC) 및 폴리에틸렌옥사이드(PEO)으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 속효성 구강 필름.
제2항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스인 속효성 구강 필름.
제3항에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 50 내지 4000 cp인 속효성 구강 필름.
제4항에 있어서, 상기 히드록시프로필메틸셀룰로오스는 점도가 50 cp인 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 점도가 4000 cp인 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 조합인 속효성 구강 필름.
제5항에 있어서, 상기 50 cp인 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 점도가 4000 cp인 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 비율은 6 내지 8 중량부 : 2 내지 4 중량부인 속효성 구강 필름.
제1항에 있어서, 상기 수용성 고분자는 실데나필 시트레이트염 30 내지 40 중량부에 대하여, 4 내지 6 중량부인 속효성 구강 필름.
제1항에 있어서, 상기 가소제는 글리세린, 솔비톨, 프로필렌 글리콜, 폴리소르베이트 80, 폴리에틸렌글리콜 및 Brij 35로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 속효성 구강 필름.
제8항에 있어서, 상기 가소제는 글리세린 및 솔비톨의 조합인 속효성 구강 필름.
제9항에 있어서, 상기 글리세린 및 솔비톨의 비율은 3 내지 5 중량부 : 7 내지 13 중량부인 속효성 구강 필름.
제1항에 있어서, 상기 가소제는 실데나필 시트레이트염 30 내지 40 중량부에 대하여, 10 내지 18 중량부인 속효성 구강 필름.
제1항에 있어서, 상기 필름은 감미제를 추가로 포함하는 속효성 구강 필름.
제12항에 있어서, 상기 감미제는 수크랄로오스, 스테비오사이드, 만니톨, 솔비톨 및 아스파탐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상인 속효성 구강 필름.
제13항에 있어서, 상기 감미제는 수크랄로오스 및 스테비오사이드의 조합인 속효성 구강 필름.
제14항에 있어서, 상기 수크랄로오스 및 스테비오사이드의 비율은 5 내지 8 중량부 : 1 내지 2 중량부인 속효성 구강 필름.
제12항에 있어서, 상기 감미제는 실데나필 시트레이트염 30 내지 40 중량부에 대하여, 6 내지 10 중량부인 속효성 구강 필름.
제1항에 있어서, 상기 필름은 2개의 층이 결합된 형태인 속효성 구강 필름.
하기 단계를 포함하는 속효성 구강 필름의 제조방법:
실데나필 시트레이트염, 수용성 고분자, 및 가소제를 용매에 용해시키는 단계(단계 1);
상기 용액을 필름 형태로 성형하는 단계(단계 2);
상기 필름을 건조시키는 단계(단계 3); 및
상기 건조된 필름을 2개의 층으로 결합시키는 단계(단계 4).
제18항에 있어서, 상기 단계 1)의 용매는 물, 에탄올 또는 이의 혼합물인 속효성 구강 필름의 제조방법.
제18항에 있어서, 상기 단계 1)에서 감미제를 추가로 혼합하는 속효성 구강 필름의 제조방법.
제18항에 있어서, 상기 단계 4)의 결합은 가열 압착을 통해 수행하는 속효성 구강 필름의 제조방법.