JP7211706B2 - 口腔粘膜へのアポモルフィンの投与によるパーキンソン病の治療方法 - Google Patents
口腔粘膜へのアポモルフィンの投与によるパーキンソン病の治療方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP7211706B2 JP7211706B2 JP2017555387A JP2017555387A JP7211706B2 JP 7211706 B2 JP7211706 B2 JP 7211706B2 JP 2017555387 A JP2017555387 A JP 2017555387A JP 2017555387 A JP2017555387 A JP 2017555387A JP 7211706 B2 JP7211706 B2 JP 7211706B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- apomorphine
- film
- unit dosage
- dosage form
- pharmaceutical unit
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
- A61K31/473—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. acridines, phenanthridines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/02—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
(a)アポモルフィンの酸付加塩を含有するアポモルフィン粒子を含む第1の部分及びpH中和剤を含有する第2の部分を有するフィルムを用意するステップ、並びに
(b)フィルムを対象の口腔粘膜に(例えば、舌下に)投与するステップ
を含み、
フィルムは、対象への投与後に平均で、
(i)30分以内に少なくとも2.64ng/mLのアポモルフィン血漿濃度、及び
(ii)10ng/mL未満(例えば、9ng/mL未満、8ng/mL未満、7ng/mL未満、6ng/mL未満、5ng/mL未満、又は4.7ng/mL未満)の前記対象のアポモルフィンCmax
を生じるのに十分な量のアポモルフィンの酸付加塩を含有する、方法を特徴とする。
(a)舌下投与のアポモルフィンへの応答において低い取込み、中位の取込み、又は高い取込みを有すると用量調節によって確認された対象を用意するステップ、及び
(b)
(1)対象が、舌下投与のアポモルフィンへの応答において低い取込みを有すると確認された対象である場合、アポモルフィンの酸付加塩10±2.5mg、12.5±2.5mg、又は15±2.5mgを含有する治療用量を対象に舌下投与するステップ、
(2)対象が、舌下投与のアポモルフィンへの応答において中位の取込みを有すると確認された対象である場合、アポモルフィンの酸付加塩15.0±2.5mg、20.0±2.5mg、又は25.0±2.5mgを含有する治療用量を対象に舌下投与するステップ、又は
(3)対象が、舌下投与のアポモルフィンへの応答において高い取込みを有すると確認された対象である場合、アポモルフィンの酸付加塩30.0±5.0mg、35.0±5.0mg、又は40.0±5.0mgを含有する治療用量を対象に舌下投与するステップ
を含み、ここで、治療用量は、アポモルフィンの酸付加塩を含有するアポモルフィン粒子を含む第1の部分及びpH中和剤を含有する第2の部分を有するフィルムの形態で投与される。舌下投与のアポモルフィンへの応答において低い取込みを有すると確認された対象に投与される治療用量は、舌下投与のアポモルフィンへの応答において中位の取込みを有すると確認された対象に投与される治療用量よりも大きい。また、舌下投与のアポモルフィンへの応答において中位の取込みを有すると確認された対象に投与される治療用量は、舌下投与のアポモルフィンへの応答において高い取込みを有すると確認された対象に投与される治療用量よりも大きい。
i) (1) 10±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
ii) (1) 10±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
iii) (1) 10±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
iv) (1) 10±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
v) (1) 10±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
vi) (1) 10±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
vii) (1) 10±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
vii) (1) 10±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
ix) (1) 10±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
x) (1) 12±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xi) (1) 12±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xii) (1) 12±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xiii) (1) 12±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xiv) (1) 12±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xv) (1) 12±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xvi) (1) 12±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xvii) (1) 12±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xviii) (1) 15±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xix) (1) 15±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xx) (1) 15±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xxi) (1) 15±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xxii) (1) 15±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xxiii) (1) 15±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xxiv) (1) 15±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xxv) (1) 15±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xxvi) (1) 15±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;又は
xxvii) (1) 15±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
を取り、但し(3)の値>(2)の値>(1)の値である。
用語「約」とは、本明細書において、記載されている値の±10%である数をいう。
本発明は、対象においてパーキンソン病を治療する(例えば、パーキンソン病を有する対象において運動性低下又は「オフ」エピソードを治療する)方法を特徴とする。本発明の方法は対象の口腔粘膜(例えば、舌下)に、アポモルフィン又はその酸付加塩を含有する粒子を含む第1の部分及びpH中和剤を含有する第2の部分を有する、経口アポモルフィンフィルムを投与することを含む。フィルムを投与する前に、対象は、口腔粘膜を介した(例えば、舌下取込み)アポモルフィンについて、低い取込み、中位の取込み、又は高い取込みを有すると確認することができた。本発明の方法に従って投与されたフィルムは、アポモルフィンの少なくとも最低有効濃度(すなわち、少なくとも2.64ng/mL)を生じるのに十分なアポモルフィン含量を有する、異なる濃度の所定の複数用量から選択することができる。本明細書に記載の医薬単位投与剤形の全ての実施形態が、本発明の方法に従って使用することができる。
アポモルフィンの少なくとも最低有効濃度は、本発明の一部の方法に従って、対象に経口アポモルフィンフィルムを投与して30分以内に達成することができる。本発明の方法に従ってフィルムを投与後に、30ng/mL未満(例えば、20ng/mL未満、10ng/mL未満、7ng/mL又は5ng/mL未満)のアポモルフィンCmaxを生じるのが好ましい。例えば、アポモルフィンCmaxは、2.64ng/mLから30ng/mLまで(例えば、2.64ng/mLから20ng/mLまで、2.64ng/mLから10ng/mLまで、又は2.64ng/mLから5ng/mLまで)の範囲とすることができる。本発明の方法に従って投与されたアポモルフィンフィルムについてTmaxは、10分から1時間まで(例えば、20分から1時間まで、又は20分から50分まで)の範囲にあることが、好ましい。
本発明の医薬単位投与剤形(pharmaceutical unit dosage form)は、第1の部分及び第2の部分を含有するフィルムである。フィルムは柔軟であり得る。本発明の医薬単位投与剤形は、アポモルフィンの酸付加塩及び薬学的に許容される賦形剤、例えば薬学的に許容されるポリマー、浸透促進剤、デンプン加水分解物、酸化防止剤、可塑剤、香味剤、及び着色剤を含有してよい。単一の薬学的に許容される賦形剤への参照には、記載されている種の範囲内の薬学的に許容される賦形剤の混合物が含まれる。
薬学的に許容されるポリマーを使用して、本発明の医薬単位投与剤形の靭性を制御することができる。特に、60kDa以上である重量平均分子量(Mw)を有する薬学的に許容される高分子量ポリマーを少なくとも20%(w/w)含有する本発明の医薬単位投与剤形が、望ましい度合いの靭性(例えば、少なくとも100g×mm又は少なくとも150g×mm)を示すことができる。医薬単位投与剤形は、60kDa以上(例えば、60kDaから1,000kDAまで)である重量平均分子量(Mw)を有する薬学的に許容される高分子量ポリマーを20%(w/w)以上(例えば、20%(w/w)から50%(w/w)まで、20%(w/w)から40%(w/w)まで、又は20%(w/w)から30%(w/w)まで)含有することができる。
本発明の医薬単位投与剤形は、可塑剤を含んでもよい。可塑剤は、一般的に、本発明の単位投与剤形の感触、柔らかさ、柔軟性(非湿潤状態での)を改質させることになる。可塑剤の例としては、限定するものではないが、グリセロール、プロピレングリコール、脂肪酸エステル、例えばオレイン酸グリセリル、多価アルコール、ソルビタンエステル、クエン酸エステル、ポリエチレングリコール(例えば、PEG 400)、ポリビニルアルコール、ポリビニルメチルエーテル、トリアセチン、マンニトール、キシリトール、及びソルビトールが挙げられる。一部の実施形態では、可塑剤はグリセロールである。本発明の医薬単位投与剤形は、0%(w/w)超及び8.5%(w/w)以下の(例えば、4%(w/w)から8%(w/w)までの範囲の)量の可塑剤を含有してもよい。一部の実施形態では、医薬単位投与剤形は、可塑剤を5%(w/w)未満(例えば、4%(w/w)から5%(w/w)までの可塑剤)含有する。医薬単位投与剤形に可塑剤を8.5%(w/w)未満含ませることにより、本発明の医薬単位投与剤形の靭性が改善される。しかし、一部の可塑剤は本発明の医薬単位投与剤形の柔軟性のために存在する場合もある。
本発明の医薬単位投与剤形は浸透促進剤を含有してもよい。例えば、本発明の一部の医薬単位投与剤形では、第2の部分は浸透促進剤を含有する。本発明のある特定の医薬単位投与剤形では、第1の部分は浸透促進剤を含有しなくてもよい。本発明の医薬単位投与剤形は浸透促進剤を10%(w/w)未満(例えば、0.001%(w/w)から10%(w/w)まで)含有してもよい。
pH中和剤は、例えば、塩基性ポリマーから形成されているフィルムであってよい。本発明の単位投与剤形で使用することができるポリアミンとしては、アクリル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、アクリル酸ジメチルアミノプロピル、メタクリル酸ジメチルアミノプロピル、又は他の類似のアミノ官能化アクリレートのホモポリマー及びコポリマー、キトサン又は実質的に塩基性形態の部分的に加水分解されたキチン、ポリエチレンイミン、ポリリシン、ポリビニルイミダゾール、又はポリビニルアミンのホモポリマー及びコポリマーが挙げられる。ある特定の実施形態では、ポリアミンは、Eudragit E100である。
甘味剤、香味剤及び/又は着臭剤を本発明の単位投与剤形に添加して、これらの口当たりを良くすることができる。少なくとも1種の香味剤又は着臭剤組成物を使用することができる。効果的な任意の香味又は匂いをつけることができる。香味剤は、天然のもの、人工的なもの、又はそれらの混合物であってよい。香味剤は、活性成分の望ましくない味覚を低減させる助けとなる香味を与える。一実施形態では、香味剤は、ミント、メントール、ハニーレモン、オレンジ、レモンライム、グレープ、クランベリー、バニラベリー、風船ガム、又はチェリーの香味をもたらすことができる。香味剤は、天然又は合成甘味剤、例えば、スクロース、Magnasweet(商標)、スクラロース、キシリトール、サッカリンナトリウム、シクラメート、アスパルテーム、アセスルファム、及びそれらの塩であってよい。一部の実施形態では、甘味剤はスクラロースである。
本発明の医薬単位投与剤形は、アポモルフィンの酸付加塩を含む。アポモルフィンの酸付加塩において使用することができる酸の例としては、有機酸、例えば酢酸、乳酸、パモン酸、マレイン酸、クエン酸、リンゴ酸、アスコルビン酸、コハク酸、安息香酸、パルミチン酸、スベリン酸、サリチル酸、酒石酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、又はトリフルオロ酢酸;ポリマー酸、例えばタンニン酸、カルボキシメチルセルロース、又はアルギン酸;及び無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、又はリン酸が挙げられる。一部の実施形態では、アポモルフィンの酸付加塩は塩酸アポモルフィンである。本発明の医薬単位投与剤形は、アポモルフィンの酸付加塩を2mgから60mgまで(例えば、アポモルフィンの酸付加塩を8mgから45mgまで)含有することができる。ある特定の例示的医薬単位投与剤形は、アポモルフィンの酸付加塩10.0±2.0mg、12.5±2.5mg、15.0±2.5mg、17.5±2.5mg、20.0±5.0mg、25.0±5.0mg、30.0±10.0mg、30.0±5.0mg、35.0±10.0mg、又は35.0±5.0mgを含有することができる。第1の部分は、乾燥した第1の部分の重量に対して、アポモルフィンの酸付加塩を20%(w/w)から60%(w/w)まで(例えば、30%(w/w)から60%(w/w)まで又は40%(w/w)から60%(w/w)まで)含有することができる。特に、フィルムは50±10%(w/w)(例えば、54±10%(w/w))のアポモルフィンの酸付加塩を含有することができる。アポモルフィンの酸付加塩が高含量であるにもかかわらず、本発明の医薬単位投与剤形は本明細書に記載の靭性を示すことができる。本発明の医薬単位投与剤形の望ましい靭性は、例えば、本明細書に記載のとおり、達成し得る。
[実施例1]
2層のアポモルフィンフィルム
固溶体層の調製:
メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム、プロピレングリコール、崩壊剤、及びスクラロースを水に添加し、混合物を撹拌する。次に、アセトン及びメタノールを該溶液に添加し、混合物を撹拌する。塩酸アポモルフィンを、撹拌しながら該混合物に添加し、澄んだ溶液を形成する。次に、多糖を撹拌しながらゆっくりと添加する。得られた混合物を真空下に置き、気泡を除去し、不活性の支持体上に均一層として成型し、次に、炉中で乾燥し、塩酸アポモルフィンの固溶体を含むフィルムを生成する。
エチルセルロース、ポリ(エチレンオキシド)、及びヒドロキシプロピルセルロースを溶媒(例えば、水/アセトン)に溶解し、溶液を形成する。
2つの層を、層の間に溶媒(例えば、エタノール)の噴霧を適用することにより互いに積層し、次に炉中で乾燥し、最終的な2層フィルムを形成する。得られた乾燥2層フィルムは、(i)速放性固溶体の塩酸アポモルフィン及び徐放性の塩酸アポモルフィン粒子を含有する第1の層並びに(ii)緩衝剤(例えば、ピリドキシンなどの有機塩基)を含有する第2の層を含む。
3層アポモルフィンフィルム
速放性固溶体の塩酸アポモルフィンを含有する第1の層、及び徐放性の塩酸アポモルフィン粒子を含有する第2の層を、実施例1に記載されるように調製する。
エチルセルロース、ポリ(エチレンオキシド)、及びヒドロキシプロピルセルロースを無水エタノールに溶解し、溶液を形成する。得られた溶液に、pH調整剤(すなわち、ピリドキシン)を添加する。
3つの層を、対となる層のそれぞれの間にエタノールの噴霧を適用することにより互いに積層し、所望されるようにそれらを組み立て、次に炉中で乾燥して、最終的な3層フィルムを形成し得る。得られた乾燥3層フィルムは、(i)速放性固溶体の塩酸アポモルフィンを含有する第1の層、(ii)徐放性の塩酸アポモルフィン粒子を含有する第2の層、及び(iii)pH中和剤を含有する第3の層を含む。
アポモルフィン粒子で被覆した単一層のアポモルフィンフィルム
速放性固溶体の塩酸アポモルフィンを含有する第1の層を、実施例1に記載されるように調製する。得られた乾燥フィルムは、速放性固溶体の塩酸アポモルフィンで作製された単一の接着層を含む。フィルムの表面を粒子状塩酸アポモルフィンで被覆する。
2層のアポモルフィンフィルム
フィルムA~Mの塩酸アポモルフィン層を、高分子量ポリマー(例えば、Natrosol 250G又はNatrosol 250Lなどのヒドロキシエチルセルロース)及び、任意選択で、低分子量ポリマー(例えば、Methocel E5などのヒプロメロース;又はNisso SSL HPCなどのヒドロキシプロピルセルロース)を、均一で、澄んでおり、粘稠性の液体が生成されるまで、撹拌しながら水に添加することにより調製した。次に、メタ重亜硫酸ナトリウム、EDTA二ナトリウム2水和物、グリセリン、マルトデキストリン(例えば、マルトデキストリンM180)、及びスクラロースを全て添加し、混合物を撹拌した。アセトン並びに、任意選択でモノステアリン酸グリセロール及びメントールを該溶液に添加し、混合物を撹拌した。塩酸アポモルフィンを撹拌しながら添加し、不透明の分散体を形成した。得られた混合物を真空下に置き、気泡を除去し、不活性の支持体上に均一層として成型し、炉中で乾燥した。フィルムの外観を以下に示す。
フィルムMを、100mgの乾燥フィルム当たり3mgのみの塩酸アポモルフィンを含むことを除いて、フィルムD~Fに関して記載されたものと同一の手順に従って調製した。フィルムMは、完全に溶解した塩酸アポモルフィンを含有し、全体的に透明であった。フィルム中のアポモルフィンの溶解度は、フィルム当たりおよそ3~7mgの間であると思われる。
薬物動態(PK)
フィルムA
第1期間では、フィルムAを、舌の下部に、薬物層を組織から離して置いた。第2期間では、薬物を、舌の下部に、薬物層を組織に面して置いた。
本研究は、8mgの用量(フィルムB)で開始し、12mg(フィルムC)の用量で終了する、2-コホートの用量増大研究であった。各コホート内でクロスオーバーデザインを用いて、薬物を舌の下に置き、投薬の配置の試験を行った。処置1では、2層フィルムを口の底部に、薬物層が口底に直面するように置いた(F-Down)。翌日、処置2において、2層を舌の底部側に、薬物層が舌に直面するように置いた(T-Up)。2コホートの間では、PK及び安全の評価を行った。
無作為化クロスオーバーデザイン研究において、試験製剤(フィルムB、E、又はF)及び参照製剤(皮下(SC)ApoGoアポモルフィン製剤)を受けた対象に関する血漿濃度-時間のデータを収集した。各投薬日の、投薬前、及び投薬の5、10、20、30、40、50、60、90、120、180、及び240分後における4時間にわたる血液試料を得た。有効なLC/MS方法を使用して、血漿アポモルフィン濃度を測定した。ApoGoは、10mgの塩酸アポモルフィン及び1mg/mlのメタ重亜硫酸ナトリウムを含有する、皮下注射用の製剤である。
健康な男性志願者において、単回投薬研究を実行し、フィルムDの薬物動態、安全性、及び認容性を検討した(25mgのアポモルフィン用量)。悪心抑制の医薬のドンペリドンを、研究の一部として、フィルムDの投薬の3日前に開始し且つ投薬の全体を通して投与した。
フィルムG、H、I、J、及びKを、UK Brain Bank診断基準と一致して、特発性パーキンソン病と診断された19人の患者における非盲検の単一治療群(single-arm)研究で使用した。研究開始の前に、全ての患者は、1日当たり少なくとも1回の「オフ」エピソード及び1日の合計が2時間以上の「オフ」時間を経験していた。該患者はまた、午前中の覚醒時に、朝のレボドパ投薬を受ける前に、予測可能な「オフ」エピソードも経験していた。全ての患者は、「オン」状態にある時、ホーン及びヤールのスケールにおいてステージI~IIであった。表13は、本研究における患者の要約を提供する。
薬力学
フィルムFの薬力学的効果を、実施例5におけるデータから推定し、表14に示す。
実施例5に記載される研究中に観察された有害事象の要約(フィルムG、H、I、J、及びK)を図10及び表16に示す。
2層のアポモルフィン細片の安定性
フィルムD~Fを個々に、密封されたホイル積層パウチに入れた。パウチを、1、2、3、又は6か月間、5℃、25℃(60%RH)、30℃(65%RH)、又は40℃(75%RH)で保存した。HPLCにより0.05面積%以上で検出された不純物を、それらの保持時間により、6か月間の安定性試験を通して、観察された最大の濃度と共に、表17に列記する。不純物の合計を表18に列記する。
フィルムG~Lの機械的特性
破裂強さ(Burst force)及び靭性をフィルムG~Lに関して測定した。フィルム及び積層体の穴あけ試験のASTM F1306に従って、試験を実行した。試験結果を図11A及び11Bに示す。フィルムG~Lに、引き裂き耐性の指標を提供する機械的試験を施した:フィルム試料を半分に折る。顕微鏡写真を、図12A及び12Bに示す。
記載された発明の様々な修正形態及び変形形態が、本発明の範囲及び趣旨から逸脱することなく、当業者には明白であろう。本発明は、特定の実施形態と関連して記載されているが、特許請求された本発明は、そのような特定の実施形態に過度に限定されるべきではないことを理解されたい。実際、当業者にとって明らかである、本発明を実行するために記載された方式の様々な修正は、本発明の範囲内であることを意図する。
本発明は以下の実施形態を包含する。
[1] パーキンソン病を有する対象において「オフ」エピソードを治療する方法であって、
(a)アポモルフィンの酸付加塩を含むアポモルフィン粒子を含む第1の部分及びpH中和剤を含む第2の部分を有するフィルムを用意するステップ、並びに
(b)前記フィルムを対象に舌下投与するステップ
を含み、
前記フィルムは、対象への投与後に平均で、
(i)30分以内に少なくとも2.64ng/mLのアポモルフィン血漿濃度、及び
(ii)10ng/mL未満のアポモルフィンCmax
を生じるのに十分な量のアポモルフィンの酸付加塩を含む、方法。
[2] 対象への投与後にアポモルフィンT max が20から60分までである、実施形態1に記載の方法。
[3] 前記フィルムが、少なくとも2.64ng/mLのアポモルフィン血漿濃度を少なくとも60分間維持する、実施形態1又は2に記載の方法。
[4] 前記フィルムがアポモルフィンの酸付加塩を12.5±2.5mg含む、実施形態1から3のいずれかに記載の方法。
[5] 前記フィルムがアポモルフィンの酸付加塩を17.5±2.5mg含む、実施形態1から3のいずれかに記載の方法。
[6] 前記フィルムがアポモルフィンの酸付加塩を25.0±5.0mg含む、実施形態1から3のいずれかに記載の方法。
[7] 前記フィルムがアポモルフィンの酸付加塩を35±10.0mg含む、実施形態1から3のいずれかに記載の方法。
[8] 対象においてパーキンソン病を治療する方法であって、
(a)舌下投与のアポモルフィンへの応答において低い取込み、中位の取込み、又は高い取込みを有すると用量調節によって確認された対象を用意するステップ、及び
(b)
(1)前記対象が、舌下投与のアポモルフィンへの応答において低い取込みを有すると確認された対象である場合、アポモルフィンの酸付加塩10±2.5mg、12.5±2.5mg、又は15±2.5mgを含む治療用量を前記対象に舌下投与するステップ、
(2)前記対象が、舌下投与のアポモルフィンへの応答において中位の取込みを有すると確認された対象である場合、アポモルフィンの酸付加塩15.0±2.5mg、20.0±2.5mg、又は25.0±2.5mgを含む治療用量を前記対象に舌下投与するステップ、又は
(3)前記対象が、舌下投与のアポモルフィンへの応答において高い取込みを有すると確認された対象である場合、アポモルフィンの酸付加塩30.0±5.0mg、35.0±5.0mg、又は40.0±5.0mgを含む治療用量を前記対象に舌下投与するステップ
を含み、
前記治療用量は、アポモルフィンの酸付加塩を含むアポモルフィン粒子を含む第1の部分及びpH中和剤を含む第2の部分を有するフィルムとして投与される、方法。
[9] ステップ(b)において(1)、(2)、及び(3)の組合せが以下の値:
i) (1) 10±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
ii) (1) 10±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
iii) (1) 10±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
iv) (1) 10±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
v) (1) 10±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
vi) (1) 10±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
vii) (1) 10±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
vii) (1) 10±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
ix) (1) 10±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
x) (1) 12±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xi) (1) 12±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xii) (1) 12±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xiii) (1) 12±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xiv) (1) 12±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xv) (1) 12±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xvi) (1) 12±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xvii) (1) 12±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xviii) (1) 15±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xix) (1) 15±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xx) (1) 15±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xxi) (1) 15±2.5mg、(2) 15.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xxii) (1) 15±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xxiii) (1) 15±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;
xxiv) (1) 15±2.5mg、(2) 20.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
xxv) (1) 15±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 30.0±5.0mg;
xxvi) (1) 15±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 35.0±5.0mg;又は
xxvii) (1) 15±2.5mg、(2) 25.0±2.5mg、及び(3) 40.0±5.0mg;
を取り、但し(3)の値>(2)の値>(1)の値である、実施形態8に記載の方法。
[10] アポモルフィンの酸付加塩を投与する前に、前記対象が制吐剤の有効量を投与される、実施形態1から9のいずれかに記載の方法。
[11] アポモルフィンを投与する前に、前記制吐剤の有効量が前記対象に少なくとも2日間投与される、実施形態10に記載の方法。
[12] 前記フィルムが100g×mm以上の靭性を有する、実施形態1から11のいずれかに記載の方法。
[13] 前記第2の部分が浸透促進剤を含む、実施形態1から12のいずれかに記載の方法。
[14] 前記フィルムが浸透促進剤を10%(w/w)未満含む、実施形態1から13のいずれかに記載の方法。
[15] 前記第1の部分が浸透促進剤を含む、実施形態1から14のいずれかに記載の方法。
[16] 前記第1の部分が浸透促進剤を含まない、実施形態1から14のいずれかに記載の方法。
[17] 前記浸透促進剤がそれぞれ独立して、メントール、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリソルベート、トコフェロールの誘導体、ポロキサマー、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸、若しくは脂肪アルコール、又はそれらの組合せである、実施形態13から16のいずれかに記載の方法。
[18] 前記浸透促進剤がメントール及びモノステアリン酸グリセロールの混合物である、実施形態17に記載の方法。
[19] 前記フィルムが、60kDa以上の重量平均分子量を有する薬学的に許容される高分子量ポリマーを20%(w/w)以上含む、実施形態1から18のいずれかに記載の方法。
[20] 前記フィルムが、前記薬学的に許容される高分子量ポリマーを20%(w/w)から40%(w/w)まで含む、実施形態19に記載の方法。
[21] 前記薬学的に許容される高分子量ポリマーが60kDaから1,000kDaまでの重量平均分子量を有する、実施形態19又は20に記載の方法。
[22] 前記薬学的に許容される高分子量ポリマーが、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はそれらの組合せである、実施形態19から21のいずれかに記載の方法。
[23] 前記フィルムが、60kDa未満の重量平均分子量を有する薬学的に許容される低分子量ポリマーを5%(w/w)以下含む、実施形態1から22のいずれかに記載の方法。
[24] 前記フィルムが、前記薬学的に許容される低分子量ポリマーを0.01%(w/w)から5%(w/w)まで含む、実施形態23に記載の方法。
[25] 前記薬学的に許容される低分子量ポリマーが5kDaから50kDaまでの重量平均分子量を有する、実施形態23又は24に記載の方法。
[26] 前記薬学的に許容される低分子量ポリマーが、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はそれらの組合せである、実施形態23から25のいずれかに記載の方法。
[27] 前記薬学的に許容される低分子量ポリマーがヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態26に記載の方法。
[28] 前記第2の部分が薬学的に許容される低分子量ポリマーを含まない、実施形態1から27のいずれかに記載の方法。
[29] 前記フィルムが水性媒体中において2分以内に崩壊する、実施形態1から28のいずれかに記載の方法。
[30] 前記フィルムが水性媒体中において30秒以上で崩壊する、実施形態1から29のいずれかに記載の方法。
[31] 前記フィルムは投与に際して有害事象の発生がより少ない、実施形態1から30のいずれかに記載の方法。
[32] アポモルフィンの酸付加塩の粒子を含む第1の部分及びpH中和剤を含む第2の部分並びに浸透促進剤を含むフィルムである、医薬単位投与剤形。
[33] 前記フィルムが100g×mm以上の靭性を有する、実施形態32に記載の医薬単位投与剤形。
[34] 前記第2の部分が浸透促進剤を含む、実施形態32又は33に記載の医薬単位投与剤形。
[35] 前記フィルムが浸透促進剤を10%(w/w)未満含む、実施形態32から34のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[36] 前記第1の部分が浸透促進剤を含む、実施形態32から35のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[37] 前記第1の部分が浸透促進剤を含まない、実施形態32から36のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[38] 前記浸透促進剤がそれぞれ独立して、メントール、イオン性界面活性剤、非イオン性界面活性剤、ポリソルベート、トコフェロールの誘導体、ポロキサマー、モノグリセリド、ジグリセリド、脂肪酸、若しくは脂肪アルコール、又はそれらの組合せである、実施形態34から37のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[39] 前記浸透促進剤がメントール及びモノステアリン酸グリセロールの組合せである、実施形態38に記載の医薬単位投与剤形。
[40] 前記フィルムが、60kDa以上の重量平均分子量を有する薬学的に許容される高分子量ポリマーを20%(w/w)以上含む、実施形態32から39のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[41] 前記フィルムが、前記薬学的に許容される高分子量ポリマーを20%(w/w)から40%(w/w)まで含む、実施形態40に記載の医薬単位投与剤形。
[42] 前記薬学的に許容される高分子量ポリマーが60kDaから1,000kDaまでの重量平均分子量を有する、実施形態40又は41に記載の医薬単位投与剤形。
[43] 前記薬学的に許容される高分子量ポリマーが、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はそれらの組合せである、実施形態40から42のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[44] 前記フィルムが、60kDa未満の重量平均分子量を有する薬学的に許容される低分子量ポリマーを5%(w/w)以下含む、実施形態32から43のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[45] 前記フィルムが、前記薬学的に許容される低分子量ポリマーを0.01%(w/w)から5%(w/w)まで含む、実施形態44に記載の医薬単位投与剤形。
[46] 前記薬学的に許容される低分子量ポリマーが5kDaから50kDaまでの重量平均分子量を有する、実施形態44又は45に記載の医薬単位投与剤形。
[47] 前記薬学的に許容される低分子量ポリマーが、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はそれらの組合せである、実施形態44から46のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[48] 前記薬学的に許容される低分子量ポリマーがヒドロキシプロピルセルロースである、実施形態47に記載の医薬単位投与剤形。
[49] 前記第2の部分が薬学的に許容される低分子量ポリマーを含まない、実施形態32から48のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[50] アポモルフィンの前記酸付加塩を30.0±5.0mg含む、実施形態32から49のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[51] アポモルフィンの前記酸付加塩を20.0±5.0mg含む、実施形態32から49のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[52] アポモルフィンの前記酸付加塩を12.5±2.5mg含む、実施形態32から49のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[53] アポモルフィンの前記酸付加塩が塩酸アポモルフィンである、実施形態32から52のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[54] 前記pH中和剤が5±2のpKaを有する有機塩基である、実施形態32から53のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[55] 前記pH中和剤がピリドキシン、メグルミン、リシン、Eudragit E、ジエタノールアミン、グリシン、シトレート、アセテート、ヒスチジン、N-メチルグルカミン、又はトリス(ヒドロキシメチル)アミノメタンである、実施形態32から54のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[56] 前記pH中和剤がピリドキシンである、実施形態32から55のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[57] 前記フィルムが水性媒体中において2分以内に崩壊する、実施形態32から56のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[58] 前記フィルムが水性媒体中において30秒以上で崩壊する、実施形態32から57のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[59] 前記フィルムが多層フィルムである、実施形態32から58のいずれかに記載の医薬単位投与剤形。
[60] 前記フィルムが2層フィルムである、実施形態59に記載の医薬単位投与剤形。
Claims (17)
- パーキンソン病を有する対象において「オフ」エピソードを治療する方法に用いるための医薬単位投与剤形であって、前記治療方法が、
(a)アポモルフィンの酸付加塩を含むアポモルフィン粒子を含む第1の部分及びpH中和剤を含む第2の部分を有するフィルムである該医薬単位投与剤形を用意するステップ、
並びに
(b)前記対象の用量漸増による前記フィルムの有効量を決定するステップであって、対象に投与すべき初期用量が、12.5±2.5mgのアポモルフィンの酸付加塩であり、初期用量が有効量ではないと決定された場合には、前記フィルムの有効量を前記用量の漸増により決定する該ステップ、及び
(c)前記フィルムを前記有効量にて対象に舌下投与するステップ
を含む治療方法であり、
前記有効量の前記フィルムは、対象への投与後に、対象において、
(i)30分以内に少なくとも2.64ng/mLのアポモルフィン血漿濃度、及び
(ii)10ng/mL未満であるアポモルフィンCmax
を生じるのに十分な量のアポモルフィンの酸付加塩を含む、前記医薬単位投与剤形。 - 対象への投与後にアポモルフィンTmaxが20から60分までである、請求項1に記載の使用のための前記医薬単位投与剤形。
- 前記フィルムが、少なくとも2.64ng/mLのアポモルフィン血漿濃度を少なくとも60分間維持する、請求項1又は2に記載の使用のための前記医薬単位投与剤形。
- 前記フィルムが100g×mm以上の靭性を有する、請求項1から3のいずれか一項に記載の使用のための医薬単位投与剤形。
- 前記フィルムが、60kDa以上の重量平均分子量を有する薬学的に許容される高分子量ポリマーを20%(w/w)以上含む、請求項1から4のいずれか1項に記載の使用のための医薬単位投与剤形。
- 前記フィルムが、前記薬学的に許容される高分子量ポリマーを20%(w/w)から40%(w/w)まで含む、請求項5に記載の使用のための医薬単位投与剤形。
- 前記薬学的に許容される高分子量ポリマーが60kDaから1,000kDaまでの重量平均分子量を有する、請求項5又は6に記載の使用のための医薬単位投与剤形。
- 前記薬学的に許容される高分子量ポリマーが、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、若しくはメチルセルロース、又はそれらの組合せである、請求項5から7のいずれか一項に記載の使用のための医薬単位投与剤形。
- 前記薬学的に許容される高分子量ポリマーが、ヒドロキシエチルセルロースである、請求項8に記載の使用のための医薬単位投与剤形。
- 前記フィルムが、60kDa未満の重量平均分子量を有する薬学的に許容される低分子量ポリマーを5%(w/w)以下含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の使用のための医薬単位投与剤形。
- 前記フィルムが、前記薬学的に許容される低分子量ポリマーを0.01%(w/w)から5%(w/w)まで含む、請求項10に記載の使用のための医薬単位投与剤形。
- 前記薬学的に許容される低分子量ポリマーが5kDaから50kDaまでの重量平均分子量を有する、請求項10又は11に記載の使用のための医薬単位投与剤形。
- 前記フィルムが150g×mm以上の靭性を有する、請求項1~12のいずれか1項に記載の使用のための医薬単位投与剤形。
- 前記フィルムが0%(w/w)を超え5%(w/w)未満の可塑剤を含有する、請求項1~13のいずれか1項に記載の使用のための医薬単位投与剤形。
- 前記第2の部分が浸透促進剤を含む、請求項1から14のいずれか一項に記載の使用のための医薬単位投与剤形。
- 前記第1の部分が浸透促進剤を含まない、請求項1から15のいずれか一項に記載の使用のための医薬単位投与剤形。
- 前記フィルムが2層フィルムである、請求項1から16のいずれか一項に記載の使用のための医薬単位投与剤形。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP2021042988A JP2021105006A (ja) | 2015-04-21 | 2021-03-17 | 口腔粘膜へのアポモルフィンの投与によるパーキンソン病の治療方法 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562150624P | 2015-04-21 | 2015-04-21 | |
US62/150,624 | 2015-04-21 | ||
PCT/US2016/028265 WO2016172095A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-04-19 | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021042988A Division JP2021105006A (ja) | 2015-04-21 | 2021-03-17 | 口腔粘膜へのアポモルフィンの投与によるパーキンソン病の治療方法 |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018513869A JP2018513869A (ja) | 2018-05-31 |
JP2018513869A5 JP2018513869A5 (ja) | 2019-05-30 |
JP7211706B2 true JP7211706B2 (ja) | 2023-01-24 |
Family
ID=57143420
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017555387A Active JP7211706B2 (ja) | 2015-04-21 | 2016-04-19 | 口腔粘膜へのアポモルフィンの投与によるパーキンソン病の治療方法 |
JP2021042988A Ceased JP2021105006A (ja) | 2015-04-21 | 2021-03-17 | 口腔粘膜へのアポモルフィンの投与によるパーキンソン病の治療方法 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2021042988A Ceased JP2021105006A (ja) | 2015-04-21 | 2021-03-17 | 口腔粘膜へのアポモルフィンの投与によるパーキンソン病の治療方法 |
Country Status (5)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US10449146B2 (ja) |
EP (1) | EP3285771A4 (ja) |
JP (2) | JP7211706B2 (ja) |
CA (2) | CA3127926A1 (ja) |
WO (1) | WO2016172095A1 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112013015204A2 (pt) | 2010-12-16 | 2019-10-01 | Arx Llc | composição farmacêutica em forma de unidade de dosagem formulada para administração sublingual e uso da referida composição |
CA3127926A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
EP3755310A4 (en) * | 2018-02-22 | 2021-05-19 | Avior, Inc. | TRANSMUCOSAL FILM COMPOSITION AND METHOD OF MANUFACTURING AND USING THEREOF |
JP7365409B2 (ja) | 2018-06-28 | 2023-10-19 | エイアールエックス エルエルシー | 溶解性単位用量膜構造物を製造するための分配方法 |
CA3110202A1 (en) * | 2018-08-23 | 2020-02-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Acid addition salts of apomorphine, pharmaceutical compositions containing the same, and methods of using the same |
MX2021008986A (es) * | 2019-01-28 | 2021-10-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Metodos de tratamiento de un paciente con enfermedad de parkinson. |
WO2020264337A1 (en) | 2019-06-27 | 2020-12-30 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Child-resistant dispensers for thin strip medications |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004043450A (ja) | 2002-05-16 | 2004-02-12 | Kyukyu Yakuhin Kogyo Kk | 速溶性フィルム状製剤 |
JP2007509172A (ja) | 2003-10-24 | 2007-04-12 | アドヒーシブズ・リサーチ・インコーポレイテッド | 医薬又は化粧用薬剤を送達するための迅速分解性フイルム |
JP2012530066A (ja) | 2009-06-12 | 2012-11-29 | アダージョ ファーマスーティカルス リミテッド | 舌下用アポモルフィン |
JP2013545824A (ja) | 2010-12-16 | 2013-12-26 | シナプサス セラピューティクス,インコーポレーテッド | 舌下フィルム |
Family Cites Families (97)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1482151A (en) | 1973-07-19 | 1977-08-10 | Kennecott Copper Corp | Processes for selectively recovering nickel valves |
US3972995A (en) | 1975-04-14 | 1976-08-03 | American Home Products Corporation | Dosage form |
DE3013839A1 (de) | 1979-04-13 | 1980-10-30 | Freunt Ind Co Ltd | Verfahren zur herstellung einer aktivierten pharmazeutischen zusammensetzung |
US4746508A (en) | 1983-06-06 | 1988-05-24 | Beth Israel Hospital Assn. | Drug administration |
US4614545A (en) | 1985-08-15 | 1986-09-30 | The Dow Chemical Company | Hydroxypropyl methyl cellulose thickening agents for organic liquids |
US5047244A (en) | 1988-06-03 | 1991-09-10 | Watson Laboratories, Inc. | Mucoadhesive carrier for delivery of therapeutical agent |
DE4018247A1 (de) | 1990-06-07 | 1991-12-12 | Lohmann Therapie Syst Lts | Herstellungsverfahren fuer schnellzerfallende folienfoermige darreichungsformen |
US5292520A (en) | 1990-09-13 | 1994-03-08 | Akzo N.V. | Stabilized solid pharmaceutical composition containing acid addition salts of a basic drug and an alkaline stabilizer |
US5145684A (en) | 1991-01-25 | 1992-09-08 | Sterling Drug Inc. | Surface modified drug nanoparticles |
DE69326461T2 (de) | 1992-06-11 | 2000-05-04 | Theratech Inc | Verwendung von glyzerin zur dämpfung der transdermalen arzneimittelverabreichung |
NZ248813A (en) | 1992-11-25 | 1995-06-27 | Eastman Kodak Co | Polymeric grinding media used in grinding pharmaceutical substances |
US5336507A (en) | 1992-12-11 | 1994-08-09 | Sterling Winthrop Inc. | Use of charged phospholipids to reduce nanoparticle aggregation |
AU7568394A (en) | 1993-08-19 | 1995-03-14 | Cygnus Therapeutic Systems | Water-soluble pressure-sensitive mucoadhesive and devices provided therewith for emplacement in a mucosa-lined body cavity |
US6395744B1 (en) | 1994-04-22 | 2002-05-28 | Queen's University At Kingston | Method and compositions for the treatment or amelioration of female sexual dysfunction |
US6121276A (en) | 1994-04-22 | 2000-09-19 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine-containing dosage forms for ameliorating male erectile dysfunction |
US6566368B2 (en) | 1994-04-22 | 2003-05-20 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine-containing dosage form for ameliorating male erectile dysfunction |
DE69514794T2 (de) | 1994-04-22 | 2000-07-27 | Pentech Pharmaceuticals Inc | Sublinguale dosierungsformen enthaltend apomorphin zur verwendung bei der behandlung von erektiler dysfunktion |
TW384224B (en) | 1994-05-25 | 2000-03-11 | Nano Sys Llc | Method of preparing submicron particles of a therapeutic or diagnostic agent |
US5718388A (en) | 1994-05-25 | 1998-02-17 | Eastman Kodak | Continuous method of grinding pharmaceutical substances |
US5665331A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-09 | Nanosystems L.L.C. | Co-microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents with crystal growth modifiers |
US5560932A (en) | 1995-01-10 | 1996-10-01 | Nano Systems L.L.C. | Microprecipitation of nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5662883A (en) | 1995-01-10 | 1997-09-02 | Nanosystems L.L.C. | Microprecipitation of micro-nanoparticulate pharmaceutical agents |
US5534270A (en) | 1995-02-09 | 1996-07-09 | Nanosystems Llc | Method of preparing stable drug nanoparticles |
US5510118A (en) | 1995-02-14 | 1996-04-23 | Nanosystems Llc | Process for preparing therapeutic compositions containing nanoparticles |
US5543133A (en) | 1995-02-14 | 1996-08-06 | Nanosystems L.L.C. | Process of preparing x-ray contrast compositions containing nanoparticles |
US5523090A (en) | 1995-02-24 | 1996-06-04 | Chesebrough-Pond's Usa Co., Division Of Conopco, Inc. | Skin treatment composition |
US5624677A (en) | 1995-06-13 | 1997-04-29 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
US5888534A (en) | 1995-06-13 | 1999-03-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Controlled release of drugs delivered by sublingual or buccal administration |
GB9517062D0 (en) | 1995-08-18 | 1995-10-25 | Scherer Ltd R P | Pharmaceutical compositions |
US5800832A (en) | 1996-10-18 | 1998-09-01 | Virotex Corporation | Bioerodable film for delivery of pharmaceutical compounds to mucosal surfaces |
US20010006677A1 (en) | 1996-10-29 | 2001-07-05 | Mcginity James W. | Effervescence polymeric film drug delivery system |
DE19646392A1 (de) | 1996-11-11 | 1998-05-14 | Lohmann Therapie Syst Lts | Zubereitung zur Anwendung in der Mundhöhle mit einer an der Schleimhaut haftklebenden, Pharmazeutika oder Kosmetika zur dosierten Abgabe enthaltenden Schicht |
DE19652268C2 (de) | 1996-12-16 | 2000-06-29 | Lohmann Therapie Syst Lts | Arzneizubereitung für die Freisetzung von Apomorphin in der Mundhöhle |
US6667056B2 (en) | 1997-07-23 | 2003-12-23 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Pharmaceutical compositions containing an effervescent acid-base couple |
US5945117A (en) | 1998-01-30 | 1999-08-31 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of female sexual dysfunction |
US6974590B2 (en) | 1998-03-27 | 2005-12-13 | Cima Labs Inc. | Sublingual buccal effervescent |
US7087240B1 (en) | 1998-06-25 | 2006-08-08 | Lavipharm Laboratories Inc. | Device and method for the treatment of erectile dysfunction |
US5994363A (en) | 1998-08-24 | 1999-11-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amelioration of apomorphine adverse effects |
GB9826192D0 (en) | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Controlled Theraputics Scotlan | Oral transmucosal delivery |
US6486207B2 (en) | 1998-12-10 | 2002-11-26 | Nexmed (Holdings), Inc. | Compositions and methods for amelioration of human female sexual dysfunction |
US6552024B1 (en) | 1999-01-21 | 2003-04-22 | Lavipharm Laboratories Inc. | Compositions and methods for mucosal delivery |
US6087362A (en) | 1999-03-16 | 2000-07-11 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Apomorphine and sildenafil composition |
US6375963B1 (en) | 1999-06-16 | 2002-04-23 | Michael A. Repka | Bioadhesive hot-melt extruded film for topical and mucosal adhesion applications and drug delivery and process for preparation thereof |
US6264981B1 (en) | 1999-10-27 | 2001-07-24 | Anesta Corporation | Oral transmucosal drug dosage using solid solution |
DE19954245A1 (de) | 1999-11-11 | 2001-07-19 | Lohmann Therapie Syst Lts | Mehrschichtige filmförmige Zubereitung aus hydrophilen Polymeren zur schnellen Freisetzung von Wirkstoffen |
DE19954421A1 (de) | 1999-11-12 | 2001-05-31 | Lohmann Therapie Syst Lts | Filmförmige Zubereitung zur biphasigen Freisetzung pharmakologisch wirksamer oder anderer Substanzen |
SE0102036D0 (sv) | 2001-06-08 | 2001-06-08 | Axon Biochemicals Bv | Pharmaceutical formulation for the efficient administration of apomorphine, 6aR- (-) -N- Propyl- norapomorphine and their derivatives and pro-drugs thereof |
SE0002934D0 (sv) | 2000-08-17 | 2000-08-17 | Axon Biochemicals Bv | New aporphine esters and in their use in therapy |
ES2326209T3 (es) | 2000-10-27 | 2009-10-05 | Baxter Healthcare S.A. | Produccion de microesferas. |
US6756051B1 (en) | 2000-11-15 | 2004-06-29 | Li-Lan H. Chen | Bioadhesive, closed-cell foam film, sustained release, delivery devices and methods of making and using same |
BR0111982A (pt) * | 2000-11-15 | 2003-10-28 | Tap Pharmaceuticals Products I | Tratamento com apomorfina, de disfunção sexual induzida por droga anti depressão |
IL157320A0 (en) | 2001-02-08 | 2004-02-19 | Pharmacia Corp | Rapid-onset medicament for the treatment of sexual dysfunction |
EP1361878A1 (en) * | 2001-02-15 | 2003-11-19 | Neurosearch A/S | Treatment of parkinson's disease by the combined action of a compound with neurotrophic activity and a compound enhancing the dopamine activity |
US20040028613A1 (en) | 2001-06-25 | 2004-02-12 | Nastech Pharmaceutical Company Inc | Dopamine agonist formulations for enhanced central nervous system delivery |
US20030068356A1 (en) | 2001-07-10 | 2003-04-10 | Pather S. Indiran | Sequential drug delivery systems |
US7910641B2 (en) | 2001-10-12 | 2011-03-22 | Monosol Rx, Llc | PH modulated films for delivery of actives |
US20070281003A1 (en) | 2001-10-12 | 2007-12-06 | Fuisz Richard C | Polymer-Based Films and Drug Delivery Systems Made Therefrom |
US8603514B2 (en) | 2002-04-11 | 2013-12-10 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid dissolve dosage form incorporating taste-masking compositions |
US8663687B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-03-04 | Monosol Rx, Llc | Film compositions for delivery of actives |
US7666337B2 (en) | 2002-04-11 | 2010-02-23 | Monosol Rx, Llc | Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom |
US20080050422A1 (en) | 2001-10-12 | 2008-02-28 | Monosolrx, Llc. | Method of administering a film product containing a drug |
US7425292B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-09-16 | Monosol Rx, Llc | Thin film with non-self-aggregating uniform heterogeneity and drug delivery systems made therefrom |
US7357891B2 (en) | 2001-10-12 | 2008-04-15 | Monosol Rx, Llc | Process for making an ingestible film |
US8765167B2 (en) | 2001-10-12 | 2014-07-01 | Monosol Rx, Llc | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
US20110033542A1 (en) | 2009-08-07 | 2011-02-10 | Monosol Rx, Llc | Sublingual and buccal film compositions |
FR2832311B1 (fr) | 2001-11-21 | 2004-04-16 | Besins Int Belgique | Poudre filmogene, compositions la comprenant, leurs procedes de preparation et leurs utilisations |
US8017150B2 (en) | 2002-04-11 | 2011-09-13 | Monosol Rx, Llc | Polyethylene oxide-based films and drug delivery systems made therefrom |
DE10224612A1 (de) | 2002-06-04 | 2003-12-24 | Lohmann Therapie Syst Lts | Wirkstoffhaltige filmförmige Zubereitungen mit verbesserter chemischer Stabilität, und Verfahren zu deren Herstellung |
GB0221711D0 (en) | 2002-09-19 | 2002-10-30 | Ardana Bioscience Ltd | Methods |
US9561182B2 (en) | 2003-08-22 | 2017-02-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Edible films for administration of medicaments to animals, methods for their manufacture and methods for their use for the treatment of animals |
US8999372B2 (en) | 2002-11-14 | 2015-04-07 | Cure Pharmaceutical Corporation | Methods for modulating dissolution, bioavailability, bioequivalence and drug delivery profile of thin film drug delivery systems, controlled-release thin film dosage formats, and methods for their manufacture and use |
CA2505833A1 (en) | 2002-11-14 | 2004-06-03 | Innozen, Inc. | Edible film for relief of cough or symptoms associated with pharyngitis |
JP5165888B2 (ja) | 2003-01-30 | 2013-03-21 | モノソル・アールエックス・エルエルシー | 非自己凝集性で均一な混成を示す薄いフィルム、およびそれから作製した薬物送達システム |
US20040204439A1 (en) | 2003-04-14 | 2004-10-14 | Staniforth John Nicholas | Composition, device, and method for treating sexual dysfunction via inhalation |
EP3210601A1 (en) | 2003-05-28 | 2017-08-30 | MonoSolRX, LLC | Polyethylene oxide-based films and drug delivery system made therefrom |
JP2005021124A (ja) * | 2003-07-02 | 2005-01-27 | Kyukyu Yakuhin Kogyo Kk | 口腔用フィルム製剤 |
HUE037508T2 (hu) | 2003-07-24 | 2018-09-28 | Glaxosmithkline Llc | Szájban oldódó filmek |
US9248146B2 (en) | 2003-10-24 | 2016-02-02 | Adhesives Research, Inc. | Dissolvable adhesive films for delivery of pharmaceutical or cosmetic agents |
JP5244318B2 (ja) | 2003-12-31 | 2013-07-24 | シーマ・ラブス、インコーポレイテッド | 発泡性経口アヘン薬投薬形態およびアヘン薬の投与方法 |
CN102764247B (zh) | 2004-01-30 | 2016-04-20 | 考里安国际公司 | 递送活性剂的快速溶解膜 |
US7658945B2 (en) | 2004-02-17 | 2010-02-09 | Transcept Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering hypnotic agents across the oral mucosa and methods of use thereof |
JP4413665B2 (ja) | 2004-03-19 | 2010-02-10 | 救急薬品工業株式会社 | 口腔内粘膜フィルム剤 |
EP2335921A1 (en) | 2004-09-30 | 2011-06-22 | MonoSolRX, LLC | Multi-layer films |
RU2283650C1 (ru) | 2005-02-24 | 2006-09-20 | Закрытое Акционерное Общество "Канонфарма Продакшн" | Твердая лекарственная форма для улучшения мужской эректильной функции |
GB0509317D0 (en) | 2005-05-06 | 2005-06-15 | Clarke Anthony | Pharmaceutical formulation of apomorphine |
DE102005041860A1 (de) | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Schering Ag | Nanopartikulärer Einschluss- und Ladungskomplex für pharmazeutische Formulierungen |
CA2621263A1 (en) | 2005-09-09 | 2007-03-15 | Garry L. Myers | Uniform films for rapid-dissolve dosage form incorporating anti-tacking compositions |
CA2630261A1 (en) | 2005-12-06 | 2007-06-14 | Monosol Rx, Llc | Topical film compositions for delivery of actives |
JP2009521532A (ja) | 2005-12-27 | 2009-06-04 | モノソル アールエックス リミテッド ライアビリティ カンパニー | 活性物質を放出するための、pH調節されたフィルム |
EP3067044B1 (en) | 2006-07-21 | 2019-03-27 | BioDelivery Sciences International, Inc. | Transmucosal delivery devices with enhanced uptake |
BRPI0719840A2 (pt) | 2006-10-02 | 2014-11-25 | Labtec Gmbh | Formas de dosagem de películas não-mucoadesiva |
US20100035886A1 (en) | 2007-06-21 | 2010-02-11 | Veroscience, Llc | Parenteral formulations of dopamine agonists |
MX2010004265A (es) | 2007-10-19 | 2010-07-28 | Innozen Inc | Composicion para administrar un ingrediente activo y metodo para hacer y usar el mismo. |
WO2012053006A2 (en) * | 2010-10-18 | 2012-04-26 | Panacea Biotec Ltd | Improved oral fast dissolving films comprising combination of polymers and method of preparation thereof |
GB201217419D0 (en) | 2012-09-28 | 2012-11-14 | Innotesto Bvba | Improvements in or relating to oromucosal apomorphine compositions |
CA3127926A1 (en) | 2015-04-21 | 2016-10-27 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Methods of treating parkinson's disease by administration of apomorphine to an oral mucosa |
MX2021008986A (es) * | 2019-01-28 | 2021-10-13 | Sunovion Pharmaceuticals Inc | Metodos de tratamiento de un paciente con enfermedad de parkinson. |
-
2016
- 2016-04-19 CA CA3127926A patent/CA3127926A1/en not_active Abandoned
- 2016-04-19 WO PCT/US2016/028265 patent/WO2016172095A1/en unknown
- 2016-04-19 EP EP16783684.0A patent/EP3285771A4/en active Pending
- 2016-04-19 JP JP2017555387A patent/JP7211706B2/ja active Active
- 2016-04-19 CA CA3019769A patent/CA3019769C/en active Active
-
2017
- 2017-10-20 US US15/789,528 patent/US10449146B2/en active Active
-
2019
- 2019-09-09 US US16/564,864 patent/US10959943B2/en active Active
-
2021
- 2021-02-18 US US17/179,053 patent/US20210205208A1/en not_active Abandoned
- 2021-03-17 JP JP2021042988A patent/JP2021105006A/ja not_active Ceased
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2004043450A (ja) | 2002-05-16 | 2004-02-12 | Kyukyu Yakuhin Kogyo Kk | 速溶性フィルム状製剤 |
JP2007509172A (ja) | 2003-10-24 | 2007-04-12 | アドヒーシブズ・リサーチ・インコーポレイテッド | 医薬又は化粧用薬剤を送達するための迅速分解性フイルム |
JP2012530066A (ja) | 2009-06-12 | 2012-11-29 | アダージョ ファーマスーティカルス リミテッド | 舌下用アポモルフィン |
JP2013545824A (ja) | 2010-12-16 | 2013-12-26 | シナプサス セラピューティクス,インコーポレーテッド | 舌下フィルム |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CA3019769C (en) | 2021-10-12 |
CA3019769A1 (en) | 2016-10-27 |
EP3285771A4 (en) | 2018-12-05 |
US10449146B2 (en) | 2019-10-22 |
JP2018513869A (ja) | 2018-05-31 |
WO2016172095A1 (en) | 2016-10-27 |
US10959943B2 (en) | 2021-03-30 |
JP2021105006A (ja) | 2021-07-26 |
US20180133146A1 (en) | 2018-05-17 |
CA3127926A1 (en) | 2016-10-27 |
US20200069571A1 (en) | 2020-03-05 |
US20210205208A1 (en) | 2021-07-08 |
EP3285771A1 (en) | 2018-02-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7211706B2 (ja) | 口腔粘膜へのアポモルフィンの投与によるパーキンソン病の治療方法 | |
US11419769B2 (en) | Sublingual films | |
EP4378527A2 (en) | Transmucosal therapeutic system containing agomelatine | |
US20220401389A1 (en) | Transmucosal therapeutic system containing agomelatine | |
JP2010138124A (ja) | 口腔内粘膜貼付製剤 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
RD01 | Notification of change of attorney |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A7426 Effective date: 20180830 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20180830 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190419 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190419 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20200219 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200317 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200616 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20201117 |
|
C60 | Trial request (containing other claim documents, opposition documents) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C60 Effective date: 20210317 |
|
C116 | Written invitation by the chief administrative judge to file amendments |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C116 Effective date: 20210330 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20210330 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20210907 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220208 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220412 |
|
C22 | Notice of designation (change) of administrative judge |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C22 Effective date: 20220621 |
|
C13 | Notice of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C13 Effective date: 20220628 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20220909 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20221028 |
|
C23 | Notice of termination of proceedings |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C23 Effective date: 20221122 |
|
C03 | Trial/appeal decision taken |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C03 Effective date: 20221220 |
|
C30A | Notification sent |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: C3012 Effective date: 20221220 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20230112 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 7211706 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |