WO2015199380A1 - 타다라필을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

타다라필을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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남택수
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(주)우신메딕스
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    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence

Definitions

  • the present invention relates to an orally disintegrating film formulation containing tadalafil as an active ingredient and a method for preparing the same. More specifically, the present invention relates to an orally disintegrating film formulation containing tadalafil comprising a combination of pullulan and polyvinylpyrrolidone as a film former and a method for producing the same.
  • Erectile dysfuction is a common disease that occurs in about 10% of adult men and is currently reported to be about 150 million people worldwide, 30 million people in the United States and 2.5 to 3 million people in Korea. There is a bar. Due to the aging of society, the number of elderly people is increasing, and the erectile dysfunction is increasing rapidly due to the stress and overwork caused by the industrialization and rapid change of society. By 2020, the number of patients is expected to more than double, to more than 300 million.
  • Tadalafil has the following structure and has the chemical name (6R, 12aR) -6- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-pyra Gino [1 ', 2': 1,6] pyrido [3,4-b] indole-1,4-dione, similar to sildenafil and vardenafil (Levitra), cyclic guanosine 3'5 ' It acts as an inhibitor of monophosphate phosphodiesterase type 5 (cGMP PDE5), and because PDE5 / PDE6 selectivity is superior to sildenafil, it has recently attracted attention as a substance for the treatment of erectile dysfunction.
  • 6R, 12aR -6- (1,3-benzodioxol-5-yl) -2,3,6,7,12,12a-hexahydro-2-methyl-pyra Gino [1 ',
  • film formulations in conventional oral dosage forms, such as tablets, capsules.
  • Such film formulations can be conveniently taken by patients who have difficulty swallowing medicine, and have the advantage of being oral without water.
  • film formulations are prepared by dispersing or suspending the active ingredient without dissolving, so that poorly water-soluble materials such as tadalafil may be more effective in preparing such film formulations.
  • tadalafil is a very low solubility drug corresponding to BCS (Biopharmaceutics Classification System) Class II or IV, which is known to be substantially water insoluble and only slightly soluble in some organic solvents such as methanol, ethanol and acetone.
  • BCS Biopharmaceutics Classification System
  • the tadalafil oral disintegrating film formulation on the polymer base has a problem in that the dissolution rate of tadalafil is very low due to the combination of the polymer matrix and the tadalafil. Therefore, in preparing a tadalafil oral disintegrating film formulation, it is a first priority to increase the dissolution rate by increasing the solubility of the drug (active ingredient).
  • one of the methods for improving the solubility of the poorly soluble active material is a method of increasing the particle surface area of the active material by grinding or micronizing the poorly soluble active material (WO 01/08688). More specifically, by reducing the particle size of the tadalafil to 40 ⁇ m or less to achieve the desired solubility or release properties, currently available tablet products (Cialis Tablet) uses a tadalafil having a particle size of less than 40 ⁇ m.
  • oral disintegrating film formulations containing tadalafil are desirable to ensure bioequivalence with commercially available tablets (ie Cialis Tablet), and may also occur depending on the nature of the oral disintegrating film formulations (ie, rapid disintegration). It is required not to exhibit substantial buccal absorption. However, depending on the composition of the polymer base of the orally disintegrating film formulation, it exhibits completely different dissolution patterns of tadalafil and also causes low stability problems.
  • the inventors have conducted various studies to develop orally disintegrating film formulations having bioequivalence with tadalafil-containing tablets without exhibiting oral absorption.
  • the inventors tested the pharmacokinetic properties and stability of tadalafil on various polymer bases (ie, film formers).
  • the inventors have shown bioequivalence with tadalafil-containing tablets without showing oral absorption when using certain combinations of film formers, i.e., combinations of pullulan and polyvinylpyrrolidone, as film formers, and also exhibit good stability. It has been found that oral disintegrating film formulations can be prepared.
  • an orally disintegrating film formulation comprising a combination of tadalafil as active ingredient and pullulan and polyvinylpyrrolidone as film former.
  • the tadalafil may have a d 90 particle size of 40 ⁇ m or less, preferably 5 to 25 ⁇ m.
  • the pullulan may have a weight average molecular weight of 50,000 to 200,000
  • the polyvinylpyrrolidone may have a weight average molecular weight of 700,000 to 2,500,000.
  • the weight ratio of tadalafil, pullulan and polyvinylpyrrolidone may be 1: 1.8 to 2.5: 0.8 to 1.3, preferably 1: 2: 1.
  • Oral disintegrating film formulations of the present invention may further comprise hydroxypropyl cellulose as a dissolution aid, the hydroxypropyl cellulose may be present in the range of 1.5 to 3% by weight relative to the total weight of the oral disintegrating film formulation. .
  • Oral disintegrating film formulations of the present invention may also further comprise a pharmaceutically acceptable additive selected from the group consisting of surfactants, plasticizers, sweeteners, flavoring agents, and coloring agents.
  • a pharmaceutically acceptable additive selected from the group consisting of surfactants, plasticizers, sweeteners, flavoring agents, and coloring agents.
  • the surfactant is sodium lauryl sulfate;
  • the plasticizer is polyethylene glycol;
  • the sweetener may be a mixture of sucralose and mannitol.
  • tadalafil 15 to 20% by weight tadalafil, 30 to 40% by weight pullulan, 15 to 20% by weight polyvinylpyrrolidone, 1.5 to 3% by weight hydroxypropyl cellulose, 0.3 surfactant
  • An orally disintegrating film formulation comprising -1.0 wt%, plasticizer 3-7 wt%, sweetener 18-23 wt%, flavoring agent 1.5-3 wt%, and colorant 1.5-3 wt%.
  • tadalafil 20 mg tadalafil, 40 mg pullulan, 20 mg polyvinylpyrrolidone, 20 mg hydroxypropyl cellulose, 0.5 mg surfactant, 5 mg plasticizer, 22 mg sweetener, flavoring agent
  • An oral disintegrating film formulation comprising 2 mg, and 2 mg of colorant.
  • step (b) applying the solution or dispersion obtained in step (a) onto a hydrophobic film and then drying.
  • the weight ratio of ethanol and water in the ethanol aqueous solution may be in the range of 1: 2.5 to 5.0.
  • the step (b) may be carried out by degassing the solution or dispersion obtained in step (a) to remove bubbles, and then applying it onto a hydrophobic film, followed by drying.
  • Oral disintegrating film formulations of the present invention do not exhibit buccal absorption and can be formulated to exhibit bioequivalence with tadalafil-containing tablets. In addition, oral disintegrating film formulations of the present invention exhibit excellent stability.
  • Figure 1 shows the results of comparative dissolution test of the orally disintegrating film formulations and comparative preparations prepared in Examples.
  • Figure 2 shows the plasma concentration change when administering oral disintegrating film formulations and comparative formulations of the present invention.
  • Figure 3 shows the change in plasma concentrations when administering oral disintegrating film formulations containing only pullulan as a film-forming agent and a comparative formulation.
  • the present invention provides an orally disintegrating film formulation comprising a combination of tadalafil as an active ingredient and polyvinylpyrrolidone as a film former.
  • Tadalafil which is used as an active ingredient, can be used in the orally disintegrating film formulation of the present invention in a therapeutically effective amount, for example, 1 to 40 mg per oral disintegrating film unit preparation, preferably about It may be used in the orally disintegrating film formulation of the present invention in an amount of 20 mg, but is not limited thereto.
  • the tadalafil preferably has a d 90 particle size of 40 ⁇ m or less, preferably 5-25 ⁇ m.
  • Oral disintegrating film formulations of the present invention comprise a combination of pullulan and polyvinylpyrrolidone as film formers.
  • the pullulan may have a weight average molecular weight of 50,000 to 200,000, preferably 80,000 to 150,000.
  • the polyvinylpyrrolidone may have a weight average molecular weight of 700,000 to 2,500,000, preferably 800,000 to 2,000,000.
  • the weight ratio of tadalafil, pullulan and polyvinylpyrrolidone is in the range of 1: 1.8 to 2.5: 0.8 to 1.3, in particular 1: 2: 1. desirable.
  • Oral disintegrating film formulations of the present invention may further comprise hydroxypropyl cellulose as dissolution aid.
  • the hydroxypropyl cellulose optimizes the interaction between tadalafil and the film former; It also increases the solubility of the tadalafil in the film former solution during the manufacturing process, thereby increasing the uniformity.
  • the hydroxypropyl cellulose may be present in the range of 1.5 to 3% by weight based on the total weight of the orally disintegrating film formulation.
  • Oral disintegrating film formulations of the present invention may further comprise a pharmaceutically acceptable additive as needed.
  • the pharmaceutically acceptable additive may be selected, for example, from the group consisting of surfactants, plasticizers, sweeteners, flavoring agents, and coloring agents.
  • surfactants examples include sodium lauryl sulfate, sucrose esters (eg Dub SE 11S, Dub SE XS, etc.), and preferably include sodium lauryl sulfate.
  • the surfactant may be used in the range of, for example, 0.3 to 1.0% by weight, preferably 0.4 to 0.6% by weight based on the total weight of the formulation, but is not limited thereto.
  • plasticizer examples include polyethylene glycol, sorbitol, maltitol, xylitol, glycerin, propylene glycol, starch syrup, glycerin, triacetin, glycerol oleate, sucrose fatty acid ester, medium chain fatty acid, and the like, preferably polyethylene glycol (e.g. Polyethylene glycol 200).
  • the plasticizer may be used in the range of 3 to 7% by weight, preferably 3 to 5% by weight based on the total weight of the formulation, but is not limited thereto.
  • sweeteners examples include sucralose, mannitol, maltose, high fructose, galactooligosaccharide, galactose, fructooligosaccharide, dextrin, neohesperidin, lactose, glucose, sorbitol, xylitol, inositol, aspartame, stevioside, azato Cesulfame potassium, saccharin sodium, lemon oil and the like, and may preferably comprise a combination of sucralose and mannitol.
  • the sweetener may be used in the range of 18 to 23% by weight, preferably 19 to 21% by weight based on the total weight of the formulation, but is not limited thereto.
  • flavoring agent examples include, without limitation, ingredients commonly used in oral pharmaceutical preparations, such as fruit flavors, peppermint flavors, orange flavors, and the like.
  • colorant examples include components commonly used in oral pharmaceutical preparations, such as natural pigments, tar pigments, blue No. It includes 1 and the like without limitation.
  • the flavoring and coloring agents may be used in appropriate amounts, which may be appropriately determined by those skilled in the art.
  • tadalafil 15 to 20% by weight tadalafil, 30 to 40% by weight pullulan, 15 to 20% by weight polyvinylpyrrolidone, 1.5 to 3% by weight hydroxypropyl cellulose, 0.3 surfactant
  • An orally disintegrating film formulation comprising -1.0 wt%, plasticizer 3-7 wt%, sweetener 18-23 wt%, flavoring agent 1.5-3 wt%, and colorant 1.5-3 wt%.
  • tadalafil 20 mg tadalafil, 40 mg pullulan, 20 mg polyvinylpyrrolidone, 20 mg hydroxypropyl cellulose, 0.5 mg surfactant, 5 mg plasticizer, 22 mg sweetener, flavoring agent
  • An oral disintegrating film formulation comprising 2 mg, and 2 mg of colorant.
  • the present invention also provides a method for preparing the oral disintegrating film formulation. That is, the present invention comprises the steps of: (a) dissolving or dispersing tadalafil, pullulan, polyvinylpyrrolidone, and optionally dissolution aids and pharmaceutically acceptable additives in ethanol or aqueous ethanol to form a solution or dispersion; And (b) applying the solution or dispersion obtained in step (a) onto the hydrophobic film and then drying.
  • the tadalafil preferably has a d 90 particle size of 40 ⁇ m or less, preferably 5-25 ⁇ m.
  • the pullulan may have a weight average molecular weight of 50,000 to 200,000, preferably 80,000 to 150,000.
  • the polyvinylpyrrolidone may have a weight average molecular weight of 700,000 to 2,500,000, preferably 800,000 to 2,000,000.
  • the weight ratio of tadalafil, pullulan and polyvinylpyrrolidone is preferably in the range of 1: 1.8 to 2.5: 0.8 to 1.3, particularly preferably 1: 2: 1.
  • the dissolution aid may be hydroxypropyl cellulose, the hydroxypropyl cellulose may be used in the range of 1.5 to 3% by weight based on the total weight of the orally disintegrating film formulation.
  • the pharmaceutically acceptable additives may be selected from one or more of the group consisting of surfactants, plasticizers, sweeteners, flavoring agents, and colorants, examples of which are used as described above.
  • the weight ratio of ethanol and water in the aqueous ethanol solution used in step (a) may be in the range of 1: 2.5 to 5.0, preferably about 1: 3.
  • Step (b) may further comprise a step of removing bubbles by degassing the solution or dispersion obtained in step (a). That is, step (b) can be carried out by degassing the solution or dispersion obtained in step (a) to remove the bubbles, then applying it onto a hydrophobic film and then drying.
  • the degassing can be carried out, for example, under vacuum.
  • hydrophobic films include plastic films commonly used in the field of oral disintegrating film formulations, such as siliconized polyethylene terephthalate films (sliconized PET films).
  • the drying may be carried out according to a conventional method, for example, it may be carried out at a temperature in the range of 50-100 °C.
  • Oral disintegrating film formulations obtained in accordance with the present invention can be formulated to have a thickness of 100 ⁇ 120 ⁇ m, the thickness can be adjusted by appropriately adjusting the content of the film former and the like in the dispersion.
  • oral disintegrating film formulations obtained according to the present invention may be packaged using aluminum foil or the like.
  • oral disintegrating film formulations containing tadalafil were prepared.
  • the content in Table 1 represents the content (mg) in unit formulations cut to 7.5 cm 2 size.
  • Each component of Table 1 was added to the ethanol aqueous solution (3: 1, weight ratio; about 16 times with respect to tadalafil usage amount), and it mixed uniformly.
  • the tadalafil used used a raw material having a d 90 particle size of about 15 ⁇ m.
  • the resulting dispersion was stirred for about 5 hours with a paddle under vacuum to remove bubbles.
  • the degassed dispersion was applied to a siliconized polyethylene terephthalate film (SKC polyester film) at a constant thickness, followed by hot air drying.
  • the resulting formulation was cut into 7.5 cm 2 size to prepare an oral disintegrating film formulation (thickness: about 120 ⁇ m).
  • Example 1-1 The orally disintegrating film formulation obtained in Example 1-1 was dissolved in the oral cavity for 30 seconds and then spit out. Blood samples were sieved at 0, 2, 5, 10, 20, 40 minutes and 1 hour and analyzed by LC-MS-MS to perform oral absorption tests. The results are shown in Table 2 below. The content in Table 2 represents the tadalafil content in blood.
  • the oral disintegration film formulation according to the present invention was not observed oral absorption.
  • Cialis 20mg tablet was used as a comparative formulation.
  • 1000 ml of phosphate buffer containing 0.5% sodium lauryl sulfate was used as the eluent and the elution rate was measured at 37 ° C. for 45 minutes while rotating the paddle at 50 rpm.
  • Tadalafil content was measured using high performance liquid chromatography (HPLC), and HPLC conditions were as follows.
  • Solution A After distilling purified water and 1.0 mL of trifluoroacetic acid, it was prepared to be finally 1000 ml with purified water.
  • Example 1 The dissolution test results are shown in FIG. 1.
  • the U.S. Food and Drug Administration recommends that more than 85% of tadalafil elute at 45 minutes, and the results in FIG. 1 satisfy the above conditions in both Example 1-1 and the comparative formulation.
  • the comparative formulation showed a lower dissolution rate than the formulation of Example 1-1, but this is presumably due to shelf life elapse.
  • the formulations of Example 1-2 using polyvinylpyrrolidone and hydroxypropylmethylcellulose as film formers and Example 1-3 using polyvinylpyrrolidone alone showed significantly lower dissolution rates.
  • Example 1-1 The oral disintegrating film formulations prepared in Example 1-1 were stored for 6 months under conditions of 40 ° C and 75% relative humidity, and stability was evaluated. Stability was assessed by measuring analog and total analog analysis, disintegration time, and elution rate at 45 minutes. Lead and total lead were measured by analysis according to EP 7.4 under the following conditions.
  • Mobile Phase A Purified water and 1.0 mL of trifluoroacetic acid were mixed and then prepared to be 1000 ml final with purified water.
  • the disintegration time was measured using a standard assembly without using a disc at 900 ml of purified water, 37 ° C. according to EP 7.4.
  • the dissolution rate at 45 minutes was measured in the same manner as in Test Example 2. The results are shown in Table 3 below.
  • the oral disintegrating film formulation according to the present invention was observed no substantial change even when stored for 6 months under accelerated conditions (40 °C, 75% relative humidity).
  • Bioequivalence tests were performed using Cialis 20mg tablets as oral disintegrating film formulations and comparative formulations prepared in Example 1-1.
  • Blood samples are taken at 0, 5, 15, 30, 45, 1, 1.5, 2, 3, 4, 7, 12, 24 and 48 hours, and LC- Blood levels were analyzed by MS-MS.
  • the plasma concentration change is shown in FIG. 2 (ODF: formulation of Example 1-1, Cialis: comparative formulation), and the ratio of the pharmacokinetic parameters calculated therefrom (the formulation / comparative of Example 1-1) is Table 4 below.
  • the oral disintegrating film formulation according to the present invention shows biological equivalence with Cialis 20 mg tablets, whereas pullulan alone was used as the film former.
  • the formulations of Examples 1-4 did not show bioequivalence with Cialis 20 mg tablets.

Abstract

본 발명은 활성성분으로서 타다라필 및 필름 형성제로서 풀루란과 폴리비닐피롤리돈의 조합을 포함하는 구강 붕해형 필름 제제를 제공한다. 본 발명의 구강 붕해형 필름 제제는 구강 흡수(buccal absorption)를 나타내지 않으며, 타다라필-함유 정제와 생물학적 동등성을 나타내도록 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 구강 붕해형 필름 제제는 우수한 안정성을 나타낸다.

Description

타다라필을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제 및 이의 제조방법
본 발명은 활성성분으로서 타다라필을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 필름 형성제로서 풀루란과 폴리비닐피롤리돈의 조합을 포함하는 타다라필을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
발기부전(erectile dysfuction; ED)은 성인 남성의 약 10%에서 일어나는 흔한 질병으로 현재 전 세계적으로 약 1억 5천만 명에 이르며, 미국에서는 3천만명, 국내에서도 250-300만 명에 이르는 것으로 보고된 바 있다. 사회의 고령화에 따른 노인인구의 증가, 사회의 산업화와 급격한 변화에 따른 스트레스와 과로로 발기 장애 환자가 급격히 증가하는 추세에 있다. 2020년에는 환자수가 3억 명 이상으로 현재보다 2배 이상 증가할 것으로 예상된다.
타다라필은 하기 구조를 가지며 화학명이 (6R,12aR)-6-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2,3,6,7,12,12a-헥사하이드로-2-메틸-피라지노[1',2':1,6]피리도[3,4-b]인돌-1,4-디온으로서, 실데나필(viagra) 및 바데나필(Levitra)과 유사하게 사이클릭 구아노신 3'5'-모노포스페이트 포스포디에스터라제 제5형(cGMP PDE5)의 억제제로 작용하며, 실데나필에 비해 PDE5/PDE6 선택성(selectivity)이 더 뛰어나기 때문에, 최근 발기부전의 치료를 위한 물질로 주목받고 있다.
Figure PCTKR2015006223-appb-I000001
한편, 최근에는 발기부전 치료제가 사용되는 상황, 휴대성 등을 고려하여 기존의 정제, 캡슐제 등의 경구용 제형에서 필름 제형으로 적용하려는 연구가 이루어지고 있다. 이러한 필름 제형은 약을 삼키기 어려운 환자들도 편리하게 복용할 수 있으며, 물 없이 경구투여가 가능하다는 장점이 있다. 일반적으로, 필름 제형은 활성 성분이 용해되지 않고 분산 또는 현탁되어 제조되므로, 타다라필과 같이 수난용성인 물질들은 이러한 필름 제형으로 제조되는데 보다 효과적일 수 있다.
하지만, 타다라필은 BCS(Biopharmaceutics Classification System) Class II 또는 IV에 해당하는 용해성이 매우 낮은 약물로서, 실질적으로 수불용성이고 메탄올, 에탄올 및 아세톤과 같은 일부 유기 용매에 단지 아주 약간만 용해되는 것으로 알려져 있다. 특히, 폴리머 베이스(polymer base) 상에서 타다라필 구강 붕해형 필름 제제는 폴리머 매트릭스(polymer matrix)와 타다라필의 결합으로 인해 타다라필의 용출률이 매우 떨어지는 문제점이 있다. 따라서 타다라필 구강 붕해형 필름 제제를 제조함에 있어서, 약물(활성성분)의 용해성을 증가시켜 용출률을 높이는 것이 최우선적인 과제라 할 수 있다. 이와 관련하여, 난용성 활성물질의 용해도를 개선하기 위한 방법 중 하나로 난용성 활성물질을 분쇄 또는 미분화하여 활성 물질의 입자 표면적을 증가시키는 방법이 있다(WO 01/08688호). 보다 구체적으로, 타다라필의 입자 크기를 40 μm 이하로 감소시킴으로써 목적하는 용해도 또는 방출성을 이루도록 하고 있고, 현재 판매되는 정제 제품(Cialis Tablet)은 40 μm 미만의 입자 크기를 갖는 타다라필을 사용하고 있다.
한편, 타다라필을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제는 시판되는 정제(즉, Cialis Tablet)와 생물학적 동등성을 확보하는 것이 바람직하며, 또한 구강 붕해형 필름 제제의 특성(즉, 신속한 붕해)에 따라 발생할 수 있는 실질적인 구강 흡수(buccal absorption)를 나타내지 않을 것이 요구된다. 그러나, 구강 붕해형 필름 제제의 폴리머 베이스의 구성에 따라 전혀 상이한 타다라필의 용출 패턴을 나타내고 또한 낮은 안정성 문제를 야기한다.
본 발명자들은 구강 흡수를 나타내지 않으면서 타다라필-함유 정제와 생물학적 동등성을 갖는 구강 붕해형 필름 제제를 개발하고자 다양한 연구를 수행하였다. 특히, 본 발명자들은 다양한 폴리머 베이스(즉, 필름 형성제)를 대상으로 타다라필의 약물동태학적 특성 및 안정성 등을 시험하였다. 놀랍게도, 본 발명자들은 특정 필름 형성제들의 조합, 즉 풀루란과 폴리비닐피롤리돈의 조합을 필름 형성제로서 사용할 경우 구강 흡수를 나타내지 않으면서 타다라필-함유 정제와 생물학적 동등성을 나타내고 또한 우수한 안정성을 나타내는 구강 붕해형 필름 제제를 제조할 수 있다는 것을 발견하였다.
따라서, 본 발명은 필름 형성제로서 풀루란과 폴리비닐피롤리돈의 조합을 포함하는 타다라필-함유 구강 붕해형 필름 제제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
또한, 본 발명은 상기 타다라필-함유 구강 붕해형 필름 제제의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명의 일 태양에 따라, 활성성분으로서 타다라필 및 필름 형성제로서 풀루란과 폴리비닐피롤리돈의 조합을 포함하는 구강 붕해형 필름 제제가 제공된다.
본 발명의 구강 붕해형 필름 제제에 있어서, 상기 타다라필은 40 μm 이하, 바람직하게는 5 ∼ 25 μm 의 d90 입자 크기를 가질 수 있다. 또한, 상기 풀루란은 50,000 ∼ 200,000 의 중량평균분자량을 가질 수 있으며, 상기 폴리비닐피롤리돈은 700,000 ∼ 2,500,000 의 중량평균분자량을 가질 수 있다. 일 구현예에서, 타다라필, 풀루란 및 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1 : 1.8∼2.5 : 0.8∼1.3, 바람직하게는 1 : 2 : 1 일 수 있다.
본 발명의 구강 붕해형 필름 제제는 용해 보조제로서 히드록시프로필 셀룰로오즈를 추가로 포함할 수 있으며, 상기 히드록시프로필 셀룰로오즈는 구강 붕해형 필름 제제 총 중량에 대하여 1.5∼3 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명의 구강 붕해형 필름 제제는 또한 계면활성제, 가소제, 감미제, 착향제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 일 구현예에서, 상기 계면활성제는 소듐 라우릴 설페이트이고; 상기 가소제는 폴리에틸렌 글리콜이고; 상기 감미제는 수크랄로오즈 및 만니톨의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 단위 제제 당 타다라필 15∼20 중량%, 풀루란 30∼40 중량%, 폴리비닐피롤리돈 15∼20 중량%, 히드록시프로필 셀룰로오즈 1.5∼3 중량%, 계면활성제 0.3∼1.0 중량%, 가소제 3∼7 중량%, 감미제 18∼23 중량%, 착향제 1.5∼3 중량%, 및 착색제 1.5∼3 중량%를 포함하는 구강 붕해형 필름 제제가 제공된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 단위 제제 당 타다라필 20 mg, 풀루란 40 mg, 폴리비닐피롤리돈 20 mg, 히드록시프로필 셀룰로오즈 2 mg, 계면활성제 0.5 mg, 가소제 5 mg, 감미제 22 mg, 착향제 2 mg, 및 착색제 2 mg을 포함하는 구강 붕해형 필름 제제가 제공된다.
본 발명의 다른 태양에 따라, 하기 단계를 포함하는 구강 붕해형 필름 제제의 제조방법이 제공된다:
(a) 타다라필, 풀루란, 폴리비닐피롤리돈, 및 선택적으로 용해 보조제와 약학적으로 허용가능한 첨가제를 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해 또는 분산시켜 용액 또는 분산액을 형성하는 단계; 및
(b) 단계(a)에서 얻어진 용액 또는 분산액을 소수성 필름 상에 도포한 후, 건조하는 단계.
본 발명의 제조방법에 있어서, 상기 에탄올 수용액 중의 에탄올과 물의 중량비는 1 : 2.5∼5.0 의 범위일 수 있다. 또한, 상기 단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 용액 또는 분산액을 탈기하여 기포를 제거한 다음, 소수성 필름 상에 도포한 후, 건조함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 구강 붕해형 필름 제제는 구강 흡수(buccal absorption)를 나타내지 않으며, 타다라필-함유 정제와 생물학적 동등성을 나타내도록 제제화될 수 있다. 또한, 본 발명의 구강 붕해형 필름 제제는 우수한 안정성을 나타낸다.
도 1은 실시예에서 제조된 구강 붕해형 필름 제제 및 비교제제의 비교용출시험 결과를 나타낸다.
도 2는 본 발명의 구강 붕해형 필름 제제 및 비교제제 투여시의 혈장중 농도 추이를 나타낸다.
도 3은 필름 형성제로서 풀루란만을 포함하는 구강 붕해형 필름 제제 및 비교제제 투여시의 혈장중 농도 추이를 나타낸다.
본 발명은 활성성분으로서 타다라필 및 필름 형성제로서 풀루란과 폴리비닐피롤리돈의 조합을 포함하는 구강 붕해형 필름 제제를 제공한다.
활성성분으로 사용되는 타다라필은 치료적으로 유효한 양(therapeutically effective amount)으로 본 발명의 구강 붕해형 필름 제제에 사용될 수 있으며, 예를 들어 구강 붕해형 필름 단위 제제당 1 ∼ 40 mg, 바람직하게는 약 20 mg의 양으로 본 발명의 구강 붕해형 필름 제제에 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다. 상기 타다라필은 40 μm 이하, 바람직하게는 5 ∼ 25 μm 의 d90 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다.
본 발명의 구강 붕해형 필름 제제는 필름 형성제로서 풀루란과 폴리비닐피롤리돈의 조합을 포함한다. 상기 풀루란과 폴리비닐피롤리돈의 조합을 필름 형성제로서 사용할 경우, 구강 흡수를 나타내지 않으면서 타다라필-함유 정제와 생물학적 동등성을 갖고 또한 우수한 안정성을 갖는 구강 붕해형 필름 제제를 제조할 수 있다는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다. 상기 풀루란은 50,000 ∼ 200,000, 바람직하게는 80,000 ∼ 150,000 의 중량평균분자량을 가질 수 있다. 또한, 상기 폴리비닐피롤리돈은 700,000 ∼ 2,500,000, 바람직하게는 800,000 ∼ 2,000,000 의 중량평균분자량을 가질 수 있다. 타다라필-함유 정제와 생물학적 동등성을 갖도록 제제화하기 위해서는, 타다라필, 풀루란 및 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 1 : 1.8∼2.5 : 0.8∼1.3의 범위인 것이 바람직하며, 특히 1 : 2 : 1 인 것이 바람직하다.
본 발명의 구강 붕해형 필름 제제는 용해 보조제로서 히드록시프로필 셀룰로오즈를 추가로 포함할 수 있다. 상기 히드록시프로필 셀룰로오즈는 타다라필과 필름 형성제 사이의 상호작용을 최적화하고; 또한 제조 과정에서 필름 형성제 용액 중에서의 타다라필의 용해도를 증가시켜 균일성을 증가시키는 역할을 한다. 상기 히드록시프로필 셀룰로오즈는 구강 붕해형 필름 제제 총 중량에 대하여 1.5∼3 중량%의 범위로 존재할 수 있다.
본 발명의 구강 붕해형 필름 제제는 필요에 따라 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 예를 들어, 계면활성제, 가소제, 감미제, 착향제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있다.
상기 계면활성제의 예는 소듐 라우릴 설페이트, 수크로오즈 에스테르(예를 들어, Dub SE 11S, Dub SE XS, 등) 등을 포함하며, 바람직하게는 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다. 상기 계면활성제는 제제 총 중량에 대하여 예를 들어 0.3∼1.0 중량%, 바람직하게는 0.4∼0.6 중량%의 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 가소제의 예는 폴리에틸렌 글리콜, 솔비톨, 말티톨, 자일리톨, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 물엿, 글리세린, 트리아세틴, 글리세롤 올레이트, 자당 지방산 에스테르, 중쇄 지방산 등을 포함하며, 바람직하게는 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜 200)을 포함한다. 상기 가소제는 제제 총 중량에 대하여 3∼7 중량%, 바람직하게는 3∼5 중량%의 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 감미제의 예는 수크랄로오즈, 만니톨, 맥아당, 고과당, 갈락토올리고당, 갈락토오즈, 프락토올리고당, 덱스트린, 네오헤스페리딘, 유당, 포도당, 솔비톨, 자일리톨, 이노시톨, 아스파탐, 스테비오사이드, 아세설팜 칼륨, 사카린 나트륨, 레몬 오일 등을 포함하며, 바람직하게는 수크랄로오즈 및 만니톨의 조합을 포함할 수 있다. 상기 감미제는 제제 총 중량에 대하여 18∼23 중량%, 바람직하게는 19∼21 중량%의 범위로 사용될 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
상기 착향제의 예는 경구용 약학 제제에서 통상적으로 사용되는 성분, 예를 들어 과일향, 박하향, 오렌지향 등을 제한없이 포함한다. 또한, 상기 착색제의 예는 경구용 약학 제제에서 통상적으로 사용되는 성분, 예를 들어 천연색소, 타르색소, blue No. 1 등을 제한없이 포함한다. 상기 착향제 및 착색제는 적절한 양으로 사용될 수 있으며, 이는 당업자에 의해 적절히 정해질 수 있다.
본 발명의 일 구현예에서, 단위 제제 당 타다라필 15∼20 중량%, 풀루란 30∼40 중량%, 폴리비닐피롤리돈 15∼20 중량%, 히드록시프로필 셀룰로오즈 1.5∼3 중량%, 계면활성제 0.3∼1.0 중량%, 가소제 3∼7 중량%, 감미제 18∼23 중량%, 착향제 1.5∼3 중량%, 및 착색제 1.5∼3 중량%를 포함하는 구강 붕해형 필름 제제가 제공된다. 본 발명의 다른 구현예에서, 단위 제제 당 타다라필 20 mg, 풀루란 40 mg, 폴리비닐피롤리돈 20 mg, 히드록시프로필 셀룰로오즈 2 mg, 계면활성제 0.5 mg, 가소제 5 mg, 감미제 22 mg, 착향제 2 mg, 및 착색제 2 mg을 포함하는 구강 붕해형 필름 제제가 제공된다.
본 발명은 또한 상기 구강 붕해형 필름 제제의 제조방법을 제공한다. 즉, 본 발명은 (a) 타다라필, 풀루란, 폴리비닐피롤리돈, 및 선택적으로 용해 보조제와 약학적으로 허용가능한 첨가제를 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해 또는 분산시켜 용액 또는 분산액을 형성하는 단계; 및 (b) 단계(a)에서 얻어진 용액 또는 분산액을 소수성 필름 상에 도포한 후, 건조하는 단계를 포함하는 구강 붕해형 필름 제제의 제조방법을 제공한다.
단계(a)에서, 상기 타다라필은 40 μm 이하, 바람직하게는 5 ∼ 25 μm 의 d90 입자 크기를 갖는 것이 바람직하다. 상기 풀루란은 50,000 ∼ 200,000, 바람직하게는 80,000 ∼ 150,000 의 중량평균분자량을 가질 수 있다. 상기 폴리비닐피롤리돈은 700,000 ∼ 2,500,000, 바람직하게는 800,000 ∼ 2,000,000 의 중량평균분자량을 가질 수 있다. 또한, 타다라필, 풀루란 및 폴리비닐피롤리돈의 중량비는 1 : 1.8∼2.5 : 0.8∼1.3의 범위인 것이 바람직하며, 특히 1 : 2 : 1 인 것이 바람직하다. 상기 용해 보조제는 히드록시프로필 셀룰로오즈일 수 있으며, 상기 히드록시프로필 셀룰로오즈는 구강 붕해형 필름 제제 총 중량에 대하여 1.5∼3 중량%의 범위로 사용될 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 계면활성제, 가소제, 감미제, 착향제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택될 수 있으며, 이들의 예 및 사용량은 상기한 바와 같다. 단계(a)에서 사용되는 상기 에탄올 수용액 중의 에탄올과 물의 중량비는 1 : 2.5∼5.0, 바람직하게는 약 1 : 3 의 범위일 수 있다.
단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 용액 또는 분산액을 탈기하여 기포를 제거하는 공정을 추가로 포함할 수 있다. 즉, 단계(b)는 단계(a)에서 얻어진 용액 또는 분산액을 탈기하여 기포를 제거한 다음, 소수성 필름 상에 도포한 후, 건조함으로써 수행될 수 있다. 상기 탈기는 예를 들어 진공(vacuum) 하에서 수행될 수 있다. 상기 소수성 필름은 구강 붕해형 필름 제제 분야에서 통상적으로 사용되는 플라스틱 필름, 예를 들어 실리콘화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(sliconized PET 필름)을 포함한다. 상기 건조는 통상의 방법에 따라 수행될 수 있으며, 예를 들어 50∼100 ℃ 범위의 온도에서 수행될 수 있다.
본 발명에 따라 얻어지는 구강 붕해형 필름 제제는 100∼120 ㎛의 두께를 갖도록 제제화할 수 있으며, 상기 두께는 상기 분산액 중의 필름 형성제의 함량 등을 적절히 조절함으로써 조절될 수 있다. 또한, 본 발명에 따라 얻어지는 구강 붕해형 필름 제제는 알루미늄 호일 등을 사용하여 포장될 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예 및 시험예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이들 실시예 및 시험예는 본 발명을 예시하기 위한 것으로, 본 발명이 이들 실시예 및 시험예에 한정되는 것은 아니다.
실시예: 구강 붕해형 필름 제제의 제조
하기 표 1의 성분 및 함량에 따라, 타다라필을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제를 제조하였다. 표 1의 함량은 7.5 cm2 크기로 절단한 단위 제제 중의 함량(mg)을 나타낸다.
에탄올 수용액(3:1, 중량비; 타다라필 사용량에 대하여 약 16배)에 표 1에 기재된 각각의 성분들을 가하여 균일하게 혼합하였다. 사용된 타다라필은 약 15 μm 의 d90 입자 크기를 갖는 원료를 사용하였다. 얻어진 분산액을 진공하에서 패들로 약 5시간 동안 교반하여 기포를 제거하였다. 탈기된 분산액을 실리콘화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름(SKC polyester film 사) 상에 일정한 두께로 도포한 후, 열풍 건조하였다. 얻어진 제제를 7.5 cm2 크기로 절단하여 구강 붕해형 필름 제제를 제조하였다(두께: 약 120 ㎛).
성분 함량 (7.5 cm2, mg)
1-1 1-2 1-3 1-4
타다라필 20.00 20.00 20.00 20.00
풀루란 40.00 - - 60.00
폴리비닐피롤리돈(PVP k-90) 20.00 40.00 60.00 -
히드록시프로필메틸셀룰로오즈 - 20.00 - -
히드록시프로필 셀룰로오즈(Klucel-Exf) 2.00 2.00 2.00 2.00
소듐 라우릴 설페이트 0.50 0.50 0.50 0.50
폴리에틸렌 글리콜 (PEG 200) 5.00 5.00 5.00 5.00
수크랄로오즈 2.00 2.00 2.00 2.00
만니톨 20.00 20.00 20.00 20.00
오렌지향 2.00 2.00 2.00 2.00
Blue No. 1 (0.1% 용액) 2.00 2.00 2.00 2.00
합계 113.50 113.50 113.50 113.50
시험예 1: 구강 흡수 시험
실시예 1-1에서 얻어진 구강 붕해형 필름 제제를 구강 내에서 30초 동안 녹인 후, 뱉어냈다. 혈액 샘플을 0, 2, 5, 10, 20, 40분 및 1시간에 체혈하여 LC-MS-MS로 분석하여 구강 흡수 시험을 수행하였다. 그 결과는 하기 표 2와 같다. 표 2의 함량은 혈중 타다라필 함량을 나타낸다.
시간(분) 함량(ng/ml)
0 0.00
2 0.00
5 0.00
10 0.00
20 0.00
40 0.00
60 0.00
상기 표 2의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 구강 붕해형 필름 제제는 구강 흡수가 관찰되지 않았다.
시험예 2: 용출시험
실시예 1-1 내지 1-3에서 얻어진 구강 붕해형 필름 제제(각각, n=6)에 대하여 미국약전에 따라 싱커를 사용하여 용출시험을 수행하였다. 비교제제로서 시알리스 20mg 정(Cialis 20mg Tablet)을 사용하였다. 용출매로서 0.5% 소듐 라우릴 설페이트를 함유하는 인산 완충액 1000 ml을 사용하였으며, 패들을 50 rpm으로 회전시키면서, 37℃에서 45분 동안 용출율을 측정하였다. 타다라필 함량은 고속액체크로마토그래피(high performance liquid chromatography, HPLC)를 사용하여 측정하였으며, HPLC 조건은 다음과 같다.
- 컬럼: EnduroSil, C18, 250mm × 4.6 mm, 5μm, 120 A˚
- 컬럼온도: 40℃
- 유속: 1.0 ml/min
- 주입량: 20 μL
- 이동상: 아세토니트릴, 용액A (45:55, V/V)
용액 A : 정제수와 트리플루오로아세트산 1.0 mL를 혼합한 후, 정제수로 최종 1000 ml가 되도록 하여 조제하였다.
- 검출기: UV 검출기
- 파장: 285 nm
상기 용출시험 결과는 도 1과 같다. 미국 식품의약품안전청은 45분에 85% 이상의 타다라필이 용출될 것을 권고하고 있으며, 도 1의 결과는 실시예 1-1 및 비교제제 모두 상기 조건을 만족한다. 비교제제가 실시예 1-1의 제제에 비하여 상대적으로 더 낮은 용출율을 나타내었으나, 이는 반감기 경과(shelf life elapse)에 기인된 것으로 추정된다. 이에 반하여, 필름 형성제로서 폴리비닐피롤리돈과 히드록시프로필메틸셀룰로오즈를 사용한 실시예 1-2 및 폴리비닐피롤리돈을 단독으로 사용한 실시예 1-3의 제제는 현저히 낮은 용출율을 나타내었다.
시험예 3: 안정성 시험
실시예 1-1에서 제조한 구강 붕해형 필름 제제를 40℃, 75% 상대습도의 조건하에서 6개월 동안 보관하면서, 안정성을 평가하였다. 안정성은 유연물질 및 총 유연물질 분석, 붕해시간, 및 45분에서의 용출율을 측정함으로써 평가하였다. 유연물질 및 총 유연물질은 아래 조건으로 EP 7.4에 따라 분석하여 측정하였다.
- 컬럼: EnduroSil, C18, 250mm × 4.6 mm, 5μm, 120 A˚
- 컬럼온도: 40℃
- 유속: 1.0 ml/min
- 주입량: 20 μL
- 이동상:
이동상 A: 정제수와 트리플루오로아세트산 1.0 mL를 혼합한 후, 정제수로 최종 1000 ml가 되도록 하여 조제하였다.
이동상 B: 아세토니트릴
Figure PCTKR2015006223-appb-I000002
- 검출기: UV 검출기
- 파장: 285 nm
붕해시간은 EP 7.4에 따라 정제수 900 ml, 37℃에서 디스크 사용없이 표준 어셈블리를 사용하여 측정하였다. 45분에서의 용출율은 상기 시험예 2와 동일한 방법으로 측정하였다. 그 결과는 다음 표 3과 같다.
0 개월 3개월 6개월
유연물질 (NMT 0.1%) <0.05 % <0.05 % <0.05 %
총 유연물질 (NMT 0.5%) <0.05 % <0.05 % <0.05 %
붕해시간 20 초 19 초 22 초
45분에서의 용출율 100.7% 98.5% 97.0%
상기 표 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 구강 붕해형 필름 제제는 가속 조건(40℃, 75% 상대습도)에서 6개월 동안 보관시에도 실질적인 변화가 관찰되지 않았다.
시험예 4: 생물학적 동등성 시험
실시예 1-1에서 제조한 구강 붕해형 필름 제제 및 비교제제로서 시알리스 20mg 정(Cialis 20mg Tablet)을 사용하여 생물학적 동등성 시험을 수행하였다. 구체적으로, 실시예 1-1의 구강 붕해형 필름제제를 공복상태에서 지원자(n=8)에게 구강내로 투여하였으며, 구강 내에서 완전히 녹여 삼키도록 하였다. 혈액 샘플을 0분, 5분, 15분, 30분, 45분, 1시간, 1.5시간, 2시간, 3시간, 4시간, 7시간, 12시간, 24시간, 48시간에 채취하여, LC-MS-MS로 혈중 농도를 분석하였다. 혈장중 농도 추이는 도 2와 같으며(ODF: 실시예 1-1의 제제, Cialis: 비교제제), 이로부터 계산된 약물동태학적 파라미터의 비(실시예 1-1의 제제/비교제제)는 다음 표 4와 같다.
파라미터 값 90% CI
실시예 1-1의 제제/비교제제 AUC 0.943 0.8645∼1.0294
Cmax 1.011 0.8451∼1.2099
또한, 필름 형성제로서 풀루란을 단독으로 사용한 실시예 1-4의 제제 및 비교제제로서 시알리스 20mg 정(Cialis 20mg Tablet)을 사용하여 상기와 동일한 방법으로 생물학적 동등성 시험을 수행하였다. 얻어진 약물의 혈장중 농도 추이는 도 3과 같으며, 이로부터 계산된 약물동태학적 파라미터의 비(실시예 1-4의 제제/비교제제)는 다음 표 5와 같다.
파라미터 값 90% CI
실시예 1-4의 제제/비교제제 AUC 1.1511 1.0096∼1.3125
Cmax 1.2554 1.0067∼1.5656
상기 표 4 및 5, 도 2 및 3의 결과로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 구강 붕해형 필름 제제는 시알리스 20mg 정과 생물학적으로 동등성을 나타냄에 반하여, 필름 형성제로서 풀루란을 단독으로 사용한 실시예 1-4의 제제는 시알리스 20mg 정과 생물학적 동등성을 나타내지 못하였다.

Claims (25)

  1. 활성성분으로서 타다라필 및 필름 형성제로서 풀루란과 폴리비닐피롤리돈의 조합을 포함하는 구강 붕해형 필름 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 타다라필이 40 μm 이하의 d90 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 구강 붕해형 필름 제제.
  3. 제2항에 있어서, 상기 타다라필이 5 ∼ 25 μm 의 d90 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 구강 붕해형 필름 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 풀루란이 50,000 ∼ 200,000 의 중량평균분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 구강 붕해형 필름 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈이 700,000 ∼ 2,500,000 의 중량평균분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 구강 붕해형 필름 제제.
  6. 제1항에 있어서, 타다라필, 풀루란 및 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 1 : 1.8∼2.5 : 0.8∼1.3 인 것을 특징으로 하는 구강 붕해형 필름 제제.
  7. 제6항에 있어서, 타다라필, 풀루란 및 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 1 : 2 : 1 인 것을 특징으로 하는 구강 붕해형 필름 제제.
  8. 제1항에 있어서, 용해 보조제로서 히드록시프로필 셀룰로오즈를 추가로 포함하는 구강 붕해형 필름 제제.
  9. 제8항에 있어서, 상기 히드록시프로필 셀룰로오즈가 구강 붕해형 필름 제제 총 중량에 대하여 1.5∼3 중량%의 범위로 존재하는 것을 특징으로 하는 구강 붕해형 필름 제제.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제, 가소제, 감미제, 착향제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택된 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함하는 구강 붕해형 필름 제제.
  11. 제10항에 있어서, 상기 계면활성제가 소듐 라우릴 설페이트이고; 상기 가소제가 폴리에틸렌 글리콜이고; 상기 감미제가 수크랄로오즈 및 만니톨의 혼합물인 것을 특징으로 하는 구강 붕해형 필름 제제.
  12. 제11항에 있어서, 단위 제제 당 타다라필 15∼20 중량%, 풀루란 30∼40 중량%, 폴리비닐피롤리돈 15∼20 중량%, 히드록시프로필 셀룰로오즈 1.5∼3 중량%, 계면활성제 0.3∼1.0 중량%, 가소제 3∼7 중량%, 감미제 18∼23 중량%, 착향제 1.5∼3 중량%, 및 착색제 1.5∼3 중량%를 포함하는 구강 붕해형 필름 제제.
  13. 제11항에 있어서, 단위 제제 당 타다라필 20 mg, 풀루란 40 mg, 폴리비닐피롤리돈 20 mg, 히드록시프로필 셀룰로오즈 2 mg, 계면활성제 0.5 mg, 가소제 5 mg, 감미제 22 mg, 착향제 2 mg, 및 착색제 2 mg을 포함하는 구강 붕해형 필름 제제.
  14. 하기 단계를 포함하는 구강 붕해형 필름 제제의 제조방법:
    (a) 타다라필, 풀루란, 폴리비닐피롤리돈, 및 선택적으로 용해 보조제와 약학적으로 허용가능한 첨가제를 에탄올 또는 에탄올 수용액에 용해 또는 분산시켜 용액 또는 분산액을 형성하는 단계; 및
    (b) 단계(a)에서 얻어진 용액 또는 분산액을 소수성 필름 상에 도포한 후, 건조하는 단계.
  15. 제14항에 있어서, 상기 타다라필이 40 μm 이하의 d90 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  16. 제15항에 있어서, 상기 타다라필이 5 ∼ 25 μm 의 d90 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  17. 제14항에 있어서, 상기 풀루란이 50,000 ∼ 200,000 의 중량평균분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  18. 제14항에 있어서, 상기 폴리비닐피롤리돈이 700,000 ∼ 2,500,000 의 중량평균분자량을 갖는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  19. 제14항에 있어서, 타다라필, 풀루란 및 폴리비닐피롤리돈의 중량비가 1 : 1.8∼2.5 : 0.8∼1.3 인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  20. 제14항에 있어서, 용해 보조제가 히드록시프로필 셀룰로오즈인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  21. 제20항에 있어서, 상기 히드록시프로필 셀룰로오즈가 구강 붕해형 필름 제제 총 중량에 대하여 1.5∼3 중량%의 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  22. 제14항에 있어서, 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제가 계면활성제, 가소제, 감미제, 착향제, 및 착색제로 이루어진 군으로부터 1종 이상 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 계면활성제가 소듐 라우릴 설페이트이고; 상기 가소제가 폴리에틸렌 글리콜이고; 상기 감미제가 수크랄로오즈 및 만니톨의 혼합물인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  24. 제14항에 있어서, 상기 에탄올 수용액 중의 에탄올과 물의 중량비가 1 : 2.5∼5.0 의 범위인 것을 특징으로 하는 제조방법.
  25. 제14항에 있어서, 단계(b)가 단계(a)에서 얻어진 용액 또는 분산액을 탈기하여 기포를 제거한 다음, 소수성 필름 상에 도포한 후, 건조함으로써 수행되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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