JP2017520508A - タダラフィルを含む口腔内崩壊フィルム製剤およびその製造方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、有効成分としてタダラフィルおよびフィルム形成剤としてプルランとポリビニルピロリドンとの組み合わせを含む、口腔内崩壊フィルム製剤を提供する。本発明の口腔内崩壊フィルム製剤は、口腔吸収（ｂｕｃｃａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）を示さないながら、タダラフィル含有錠剤と生物学的同等性を示すように製剤化されることができる。また、本発明の口腔内崩壊フィルム製剤は優れた安定性を示す。

Description

本発明は、有効成分としてタダラフィルを含む口腔内崩壊フィルム製剤およびその製造方法に関する。さらに詳しくは、本発明は、フィルム形成剤としてプルランとポリビニルピロリドンとの組み合わせを含むタダラフィル含有口腔内崩壊フィルム製剤およびその製造方法に関する。

勃起不全（ＥＤ）は、成人男性の約１０％で発生する一般的な疾患であり、世界的に約１億５千万人、米国で３千万人および韓国で２５０万〜３００万人が患っていると報告されている。社会の老化現象による老人人口の増加、社会の産業化および急激な変化でのストレスおよび過労に起因して、勃起障害を患っている患者数が急激に増加する傾向がある。２０２０年には、患者数が３億人以上になり、今より２倍以上になると予想される。

タダラフィルは、下記構造を有し、その化学名は、（６Ｒ， １２ａＲ）−６−（１，３−ベンゾジオキソール−５−イル）−２，３，６，７，１２，１２ａ−ヘキサヒドロ−２−メチル−ピラジノ［１’，２’：１，６］ピリド［３，４−b］インドール−１，４−ジオンである。タダラフィルは、サイクリックグアノシン３',５'−一リン酸ホスホジエステラーゼ５型（ｃＧＭＰ ＰＤＥ５）の阻害剤として作用し、これはシルデナフィル（バイアグラ、Ｖｉａｇｒａ）およびバルデナフィル（レビトラ、Ｌｅｖｉｔｒａ）と類似するが、ＰＤＥ５／ＰＤＥ６の選択性がシルデナフィルより優れるので、最近ＥＤ治療用物質として注目されている。

一方、最近ＥＤ薬物が使用される状況、携帯性などを考慮して、丸剤、カプセル剤などの既存の経口製剤の代わりに、フィルム製剤に適用しようとする研究が行われている。フィルム製剤において、薬物を嚥下することまたは飲むことが困難である患者も、簡単に服用することができ、また水なしで経口投与することができる薬物であるというメリットを有する。一般的に、フィルム製剤の場合、有効成分は、有効成分の溶解なしで分散または懸濁によって製造されるので、タダラフィルのような難水溶性物質をフィルム製剤に製造することがより効果的であることができる。

しかし、タダラフィルは、ＢＣＳ（生物薬剤学的分類システム、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ）クラスＩＩまたはＩＶに属する非常に低い溶解度を有する薬物である。実質的に水不溶性であり、メタノール、エタノールおよびアセトンのようないくつかの有機溶媒に、ただ少量が溶解されると報告されている。特に、タダラフィル含有口腔内崩壊フィルム製剤のポリマーベース中で、ポリマーマトリックスとタダラフィルとの結合が原因になって、タダラフィルの溶出率が減少される問題がある。したがって、タダラフィル含有口腔内崩壊フィルム製剤を製造することにおいて、その溶出率を上げるために薬物（有効成分）の溶解度を増加させることが最も重要である。この点について、難溶性活性物質の溶解度を改良するための方法の１つは、物質を粉砕または微細化することによって活性物質の粒子表面積を増加させることである（ＷＯ ０１／０８６８８）。さらに詳しくは、タダラフィルの粒子サイズは、目指した溶解度または放出性に到達するように４０μｍ以下に減少させるべきであり、４０μｍ以下の粒子サイズを有するタダラフィルが市販用錠剤（シアリス錠）に用いられる。

一方、タダラフィル含有口腔内崩壊フィルム製剤は、市販されている錠剤（すなわち、シアリス錠）と生物学的に同等であることが好ましい。また、口腔内崩壊フィルム製剤の特性（すなわち、迅速な崩壊）によって発生することができる実質的な口腔吸収（ｂｕｃｃａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）が、ないことが要求される。しかし、口腔内崩壊フィルム製剤のポリマーベースにしたがって、得られる製剤は、全く異なる溶出パターンを示すだけではなく、低い安定性問題も引き起こす。

本発明者は、口腔吸収（ｂｕｃｃａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）を示さないながら、タダラフィル含有錠剤と生物学的同等性を示す口腔内崩壊フィルム製剤を開発するために多様な研究を行った。特に、本発明者は、多様なポリマーベース（すなわち、フィルム形成剤）を用いて、タダラフィルの薬物動態学的特性、安定性などを評価した。驚くべきことに、本発明者は、特定のフィルム形成剤の組み合わせ、すなわち、プルランとポリビニルピロリドンとの組み合わせが、フィルム形成剤として用いられる場合、得られる口腔内崩壊フィルム製剤が、口腔吸収（ｂｕｃｃａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）を示さないながら、タダラフィル含有錠剤と生物学的同等性を示すだけではなく、優れた安定性を示すことを見出した。

したがって、本発明の目的は、フィルム形成剤としてプルランとポリビニルピロリドンとの組み合わせを含む、タダラフィル含有口腔内崩壊フィルム製剤を提供することである。

また、本発明の別の目的は、前記タダラフィル含有口腔内崩壊フィルム製剤の製造方法を提供することである。

発明を解決するための手段

本発明の一態様によって、有効成分としてタダラフィルおよびフィルム形成剤としてプルランとポリビニルピロリドンとの組み合わせを含む、口腔内崩壊フィルム製剤が、提供される。

本発明の口腔内崩壊フィルム製剤において、前記タダラフィルは、４０μｍ以下のｄ_９０粒子サイズを有してもよく、好ましくは５ないし２５μｍの範囲のｄ_９０粒子サイズを有してもよい。また、前記プルランは、５０，０００ないし２００，０００の範囲の重量平均分子量を有してもよく、また前記ポリビニルピロリドンは、７００，０００ないし２，５００，０００の範囲の重量平均分子量を有してもよい。一実施形態において、タダラフィル、プルランおよびポリビニルピロリドンの重量比は、１：１．８〜２．５：０．８〜１．３であってもよく、好ましくは１：２：１であってもよい。

本発明の口腔内崩壊フィルム製剤は、溶解補助剤としてヒドロキシプロピルセルロースをさらに含んでもよい。前記ヒドロキシプロピルセルロースは、口腔内崩壊フィルム製剤の総重量に対して、１．５〜３％（ｗ／ｗ）で存在してもよい。

本発明の口腔内崩壊フィルム製剤は、界面活性剤、可塑剤、甘味剤、着香剤、および着色剤からなる群から選択される１種以上の薬学的に許容可能な添加剤をさらに含んでもよい。一実施形態において、前記界面活性剤はラウリル硫酸ナトリウムであり；前記可塑剤はポリエチレングリコールであり；および前記甘味剤はスクラロースとマンニトールとの混合物であってもよい。

本発明の一実施形態において、単位製剤当たりタダラフィル１５〜２０％（ｗ／ｗ）、プルラン３０〜４０％（ｗ／ｗ）、ポリビニルピロリドン１５〜２０％（ｗ／ｗ）、ヒドロキシプロピルセルロース１．５〜３％（ｗ／ｗ）、界面活性剤０．３〜１．０％（ｗ／ｗ）、可塑剤３〜７％（ｗ／ｗ）、甘味剤１８〜２３％（ｗ／ｗ）、着香剤１．５〜３％（ｗ／ｗ）、および着色剤１．５〜３％（ｗ／ｗ）を含む、口腔内崩壊フィルム製剤が提供される。本発明の別の一実施形態において、単位製剤当たりタダラフィル２０ｍｇ、プルラン４０ｍｇ、ポリビニルピロリドン２０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２ｍｇ、界面活性剤０．５ｍｇ、可塑剤５ｍｇ、甘味剤２２ｍｇ、着香剤２ｍｇ、および着色剤２ｍｇを含む、口腔内崩壊フィルム製剤が提供される。

本発明の別の一態様によって、
（ａ）タダラフィル、プルラン、ポリビニルピロリドン、任意に溶解補助剤、および薬学的に許容可能な添加剤をエタノールまたはエタノールと水との混合物中に溶解または分散させて溶液または分散液を形成する工程；および
（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液または分散液を疎水性フィルムの上に塗布した後、その結果物を乾燥する工程
を含む、口腔内崩壊フィルム製剤の製造方法が提供される。

本発明の製造方法において、前記エタノールと水との混合物中でエタノールと水との重量比は１：２．５〜５．０であってもよい。また、前記工程（ｂ）は、工程（ａ）で得られた溶液または分散液を脱気して気泡を除去し、得られる溶液または分散液を疎水性フィルムの上に塗布した後、その結果物を乾燥することによって行われてもよい。

本発明の口腔内崩壊フィルム製剤は、口腔吸収（ｂｕｃｃａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）を示さないながら、タダラフィル含有錠剤と生物学的同等性を示すように製剤化されることができる。また、本発明の口腔内崩壊フィルム製剤は、優れた安定性を示す。

実施例で製造された口腔内崩壊フィルム製剤および比較製剤の比較溶出試験の結果を示すグラフである。 本発明の口腔内崩壊フィルム製剤および比較製剤を投与することによる血漿中濃度プロファイルを示すグラフである。 フィルム形成剤としてプルランのみを含む口腔内崩壊フィルム製剤；および比較製剤を投与することによる血漿中濃度プロファイルを示すグラフである。

本発明は、有効成分としてタダラフィルおよびフィルム形成剤としてプルランとポリビニルピロリドンとの組み合わせを含む、口腔内崩壊フィルム製剤を提供する。

本発明の口腔内崩壊フィルム製剤において、有効成分として用いられるタダラフィルは、治療上有効な量で、例えば口腔内崩壊フィルム製剤の単位製剤当たり１ないし４０ｍｇの範囲量で用いられてもよく、好ましくは約２０ｍｇで用いられてもよい。前記タダラフィルは、４０μｍ以下のｄ_９０粒子サイズを有してもよく、好ましくは５ないし２５μｍの範囲のｄ_９０粒子サイズを有してもよい。

本発明の口腔内崩壊フィルム製剤は、フィルム形成剤としてプルランとポリビニルピロリドンとの組み合わせを含む。前記プルランとポリビニルピロリドンとの組み合わせが、フィルム形成剤として用いられる場合、得られる口腔内崩壊フィルム製剤が、口腔吸収を示さないながら、タダラフィル含有錠剤と生物学的同等性を示すだけではなく、優れた安定性も示すことが本発明によって見出された。前記プルランは、５０，０００ないし２００，０００の範囲の重量平均分子量を有してもよく、好ましくは８０，０００ないし１５０，０００の範囲の重量平均分子量を有してもよい。また、前記ポリビニルピロリドンは、７００，０００ないし２，５００，０００の範囲の重量平均分子量を有してもよく、好ましくは８００，０００ないし２，０００，０００の範囲の重量平均分子量を有してもよい。タダラフィル含有錠剤と生物学的同等性を示すように製剤化するために、タダラフィル、プルランおよびポリビニルピロリドンの重量比は、好ましくは１：１．８〜２．５：０．８〜１．３であり、さらに好ましくは１：２：１である。

本発明の口腔内崩壊フィルム製剤は、溶解補助剤としてヒドロキシプロピルセルロースをさらに含んでもよい。前記ヒドロキシプロピルセルロースは、タダラフィルとフィルム形成剤との相互作用を最適化させ；製造過程でフィルム形成剤を含有する溶液中のタダラフィルの溶解度を増加させ、その均一性を増加させる。前記ヒドロキシプロピルセルロースは、口腔内崩壊フィルム製剤の総重量に対して、１．５〜３％（ｗ／ｗ）で存在してもよい。

必要に応じて、本発明の口腔内崩壊フィルム製剤は、薬学的に許容可能な添加剤をさらに含んでもよい。例えば、前記薬学的に許容可能な添加剤は、界面活性剤、可塑剤、甘味剤、着香剤、および着色剤からなる群から１種以上選択されてもよい。

前記界面活性剤の例は、ラウリル硫酸ナトリウム、スクロースエステル（例えば、Ｄｕｂ ＳＥ １１Ｓ、Ｄｕｂ ＳＥ ＸＳ、など）を含み、好ましくはラウリル硫酸ナトリウムを含む。前記界面活性剤は、製剤の総重量に対して、０．３ないし１．０％（ｗ／ｗ）の範囲の量で用いられてもよく、好ましくは０．４ないし０．６％（ｗ／ｗ）の範囲の量で用いられてもよいが、これらに限定されない。

前記可塑剤の例は、ポリエチレングリコール、ソルビトール、マルチトール、キシリトール、グリセリン、プロピレングリコール、澱粉シロップ（ｓｔａｒｃｈ ｓｙｒｕｐ）、グリセリン、トリアセチン、オレイン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、中鎖脂肪酸などを含み、好ましくはポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール ２００）を含む。前記可塑剤は、例えば、製剤の総重量に対して、３ないし７％（ｗ／ｗ）の範囲の量で用いられてもよく、好ましくは３ないし５％（ｗ／ｗ）の範囲の量で用いられてもよいが、これらに限定されない。

前記甘味剤の例は、スクラロース、マンニトール、マルトース、フルクトース、ガラクトオリゴ糖、ガラクトース、フラクトオリゴ糖、デキストリン、ネオヘスペリジン、乳糖、グルコース、ソルビトール、キシリトール、イノシトール、アスパルテーム、ステビオシド、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、レモンオイルなどを含み、好ましくはスクラロースとマンニトールとの組み合わせを含む。前記甘味剤は、例えば、製剤の総重量に対して、１８ないし２３％（ｗ／ｗ）の範囲の量で用いられてもよく、好ましくは１９ないし２１％（ｗ／ｗ）の範囲の量で用いられてもよいが、これらに限定されない。

前記着香剤の例は、果実フレーバ、ペパーミントフレーバ、オレンジフレーバなどの経口医薬製剤で通常用いられる成分を制限なしで含む。また、前記着色剤の例は、天然色素、タール色素、青色１号などの経口医薬製剤で通常用いられる成分を制限なしで含む。前記着香剤および着色剤は、適切な量で用いられてもよく、当業者によって適切に決定されることができる。

本発明の一実施形態において、単位製剤当たりタダラフィル１５〜２０％（ｗ／ｗ）、プルラン３０〜４０％（ｗ／ｗ）、ポリビニルピロリドン１５〜２０％（ｗ／ｗ）、ヒドロキシプロピルセルロース１．５〜３％（ｗ／ｗ）、界面活性剤０．３〜１．０％（ｗ／ｗ）、可塑剤３〜７％（ｗ／ｗ）、甘味剤１８〜２３％（ｗ／ｗ）、着香剤１．５〜３％（ｗ／ｗ）、および着色剤１．５〜３％（ｗ／ｗ）を含む、口腔内崩壊フィルム製剤が提供される。本発明の別の一実施形態において、単位製剤当たりタダラフィル２０ｍｇ、プルラン４０ｍｇ、ポリビニルピロリドン２０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２ｍｇ、界面活性剤０．５ｍｇ、可塑剤５ｍｇ、甘味剤２２ｍｇ、着香剤２ｍｇ、および着色剤２ｍｇを含む、口腔内崩壊フィルム製剤が提供される。

本発明は、また前記口腔内崩壊フィルム製剤の製造方法を提供する。すなわち、本発明は、（ａ）タダラフィル、プルラン、ポリビニルピロリドン、選択的に溶解補助剤、および薬学的に許容可能な添加剤をエタノールまたはエタノールと水との混合物中に溶解または分散させて溶液または分散液を形成する工程；および（ｂ）工程（ａ）で得られた溶液または分散液を疎水性フィルムの上に塗布した後、その結果物を乾燥する工程を含む、口腔内崩壊フィルム製剤の製造方法を提供する。

工程（ａ）で、前記タダラフィルは、４０μｍ以下のｄ_９０粒子サイズを有してもよく、好ましくは５ないし２５μｍの範囲のｄ_９０粒子サイズを有してもよい。前記プルランは、５０，０００ないし２００，０００の範囲の重量平均分子量を有してもよく、好ましくは８０，０００ないし１５０，０００の範囲の重量平均分子量を有してもよい。前記ポリビニルピロリドンは、７００，０００ないし２，５００，０００の範囲の重量平均分子量を有してもよく、好ましくは８００，０００ないし２，０００，０００の範囲の重量平均分子量を有してもよい。また、前記タダラフィル、プルランおよびポリビニルピロリドンの重量比は、好ましくは１：１．８〜２．５：０．８〜１．３であり、さらに好ましくは１：２：１である。前記溶解補助剤は、ヒドロキシプロピルセルロースであってもよく、口腔内崩壊フィルム製剤の総重量に対して、１．５〜３％（ｗ／ｗ）で用いられてもよい。前記薬学的に許容可能な添加剤は、界面活性剤、可塑剤、甘味剤、着香剤、および着色剤からなる群から１種以上選択されてもよい。前記例および含量は、上記した通りである。工程（ａ）で用いられる前記エタノールと水との混合物中でエタノールと水との重量比は、１：２．５〜５．０であってもよく、好ましくは約１：３であってもよい。

工程（ｂ）は、工程（ａ）で得られた溶液または分散液を脱気して気泡を除去する工程をさらに含んでもよい。すなわち、前記工程（ｂ）は、工程（ａ）で得られた溶液または分散液を脱気して気泡を除去し、得られる溶液または分散液を疎水性フィルムの上に塗布した後、その結果物を乾燥することによって行われてもよい。前記脱気は、例えば真空下で行われてもよい。前記疎水性フィルムは、口腔内崩壊フィルム製剤の分野で通常用いられるプラスチックフィルム、例えばシリコン処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ｓｉｌｉｃｏｎｉｚｅｄ ＰＥＴ ｆｉｌｍ）を含む。前記乾燥は、通常の方法にしたがって行ってもよく、例えば５０ないし１００℃の範囲の温度で行ってもよい。

本発明によって得られる前記口腔内崩壊フィルム製剤は、１００ないし１２０μｍの範囲の厚さを有するように製造してもよく、前記厚さは、例えば、分散液の中のフィルム形成剤の含量を調整することによって制御してもよい。また、本発明によって得られる前記口腔内崩壊フィルム製剤は、例えば、アルミニウムフォイルを用いて包装してもよい。

以下、実施例および実験例により本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これら実施例および実験例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲はこれらによって制限されるものではない。

実施例：口腔内崩壊フィルム製剤の製造
表１で示された成分および含量にしたがって、タダラフィルを含有する口腔内崩壊フィルム製剤を製造した。表１の含量は、７．５ｃｍ^２のサイズに切断した単位製剤中の含量（mg）を示す。

表１のそれぞれの成分を、エタノールと水との混合物（３：１の重量比；タダラフィルの約１６倍含量で）中に均一に混合させた。約１５μｍのｄ_９０粒子サイズを有するタダラフィル原料を製造に使用した。それぞれ得られた分散液を、真空下で約５時間パドルで撹拌して、気泡を除去した。前記脱気した分散液を、シリコン処理したポリエチレンテレフタレートフィルム（ＳＫＣ ｐｏｌｙｅｓｔｅｒ ｆｉｌｍ Ｉｎｃ.社製）の上に一定の厚さで塗布した後、熱風乾燥を行った。得られた製剤を、７．５ｃｍ^２サイズに切断して、口腔内崩壊フィルム製剤を製造した（厚さ：約１２０μｍ）。

実験例１：口腔吸収試験
実施例１−１で製造された口腔内崩壊フィルム製剤を口腔内で３０秒間溶解させた後、吐き出した。血液サンプルを０、２、５、１０、２０、４０分および１時間に採取した後、ＬＣ−ＭＳ−ＭＳ方法で分析して口腔吸収（ｂｕｃｃａｌ ａｂｓｏｒｐｔｉｏｎ）試験を行った。その結果を下記表２に示す。表２の含量は、それぞれのタダラフィルの血中濃度を示す。
表２に示すように、本発明の口腔内崩壊フィルム製剤において、口腔吸収は観察されなかった。

実験例２：溶出試験
実施例１−１ないし１−３で製造されたそれぞれの口腔内崩壊フィルム製剤（ｎ＝６）の溶出試験を、米国薬局方にしたがって、シンカーを使用して行った。比較製剤として、シアリス２０ｍｇ錠を使用した。溶出溶媒として、０．５％ラウリル硫酸ナトリウムを含有するリン酸緩衝液１０００ｍｌを使用して、それぞれのパドルを５０ｒｐｍで回転しながら３７℃で４５分間溶出試験を行った。それぞれのタダラフィルの含量は、下記条件下で高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）で測定した。
- カラム：ＥｎｄｕｒｏＳｉｌ、Ｃ１８、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、１２０Å
- カラム温度：４０℃
- 流速：１．０ｍｌ／分
- 注入量：２０μＬ
- 移動相：アセトニトリルおよび溶液Ａ（４５：５５、ｖ／ｖ）
溶液Ａは、精製水とトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）とを混合した後、精製水を加えて最終容積１０００ｍｌになるように製造した。
- 検出器：ＵＶ検出器
- 波長：２８５ｎｍ

前記溶出試験の結果を図１で示した。米国食品医薬品局は、４５分内に８５％以上のタダラフィルが溶出されることを勧告している。図１の結果は、実施例１−１の製剤および比較製剤が、前記要求を満たしていることを示す。比較製剤が、実施例１−１の製剤より相対的に低い溶出率を示したが、これは有効期間経過（shelf life elapse）からであると推定される。これに対して、フィルム形成剤として、ポリビニルピロリドンとヒドロキシプロピルメチルセルロースとの組み合わせを使用して製造した実施例１−２の製剤；およびフィルム形成剤として、ポリビニルピロリドンのみを使用して製造した実施例１−３の製剤は、顕著に低い溶出率を示した。

実験例３：安定性試験
実施例１−１で製造した口腔内崩壊フィルム製剤を６ヶ月間４０℃および７５％相対湿度の条件下で維持しながら、安定性試験を行った。分解産物、総分解産物、崩解時間、および４５分での溶出率を測定して、安定性を評価した。分解産物および総分解産物は、下記の条件下でＥＰ ７．４にしたがって測定した。
- カラム：ＥｎｄｕｒｏＳｉｌ、Ｃ１８、２５０ｍｍ×４．６ｍｍ、５μｍ、１２０Å
- カラム温度：４０℃
- 流速：１．０ｍｌ/分
- 注入量：２０μＬ
- 移動相：
移動相Ａは、精製水とトリフルオロ酢酸（１．０ｍｌ）とを混合した後、精製水を加えて最終容積が１０００ｍｌになるように製造した。
移動相Ｂ：アセトニトリル
- 検出器：ＵＶ検出器
- 波長：２８５ｎｍ

崩解時間は、ディスクを使用せずに、ＥＰ ７．４にしたがって標準アセンブリー（ｓｔａｎｄａｒｄ ａｓｓｅｍｂｌｉｅｓ）を用いて、３７℃の精製水（９００ｍｌ）で測定した。４５分での溶出率は、実験例２と同一の方法にしたがって測定した。その結果を下記表４に示す。
表４に示すように、本発明の口腔内崩壊フィルム製剤は、６ヶ月間加速条件（４０℃、７５％相対湿度）下で維持した場合、実質的な変化を示さなかった。

実験例４：生物学的同等性試験
実施例１−１で製造した口腔内崩壊フィルム製剤および比較製剤（すなわち、シアリス２０ｍｇ錠）を用いて、生物学的同等性試験を行った。詳細には、実施例１−１の口腔内崩壊フィルム製剤を、絶食させたボランティア（ｎ＝８）に口腔投与した。ボランティアには、口腔で製剤を完全に溶解した後、嚥下させた。血液サンプルを０分、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、１．５時間、２時間、３時間、４時間、７時間、１２時間、２４時間、および４８時間に採取した後、その濃度をＬＣ−ＭＳ−ＭＳ方法で分析した。血漿中濃度プロファイルを図２で示した（ＯＤＦ：実施例１−１の製剤、シアリス：比較製剤）。そこから計算された薬物動態パラメータの比率（実施例１−１の製剤／比較製剤）を下記表５で示した。

また、フィルム形成剤としてプルランのみを用いて製造した実施例１−４の製剤および比較製剤（すなわち、シアリス２０ｍｇ錠）を用いて、同一の方法にしたがって生物学的同等性試験を行った。その血漿中濃度プロファイルを表４で示した。そこから計算された薬物動態パラメータの比率（実施例１−４の製剤／比較製剤）を下記表６で示した。

前記表５および表６ならびに図２および図３に示したように、本発明の口腔内崩壊フィルム製剤は、シアリス２０ｍｇ錠と生物学的同等性を示した。しかし、フィルム形成剤として、プルランのみを用いて製造した実施例１−４の製剤は、シアリス２０ｍｇ錠と生物学的同等性を示さなかった。

Claims (25)

1. 有効成分としてタダラフィルおよびフィルム形成剤としてプルランとポリビニルピロリドンとの組み合わせを含む、口腔内崩壊フィルム製剤。
2. 前記タダラフィルが、４０μｍ以下のｄ_９０粒子サイズを有することを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。
3. 前記タダラフィルが、５ないし２５μｍの範囲のｄ_９０粒子サイズを有することを特徴とする請求項２に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。
4. 前記プルランが、５０，０００ないし２００，０００の範囲の重量平均分子量を有することを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。
5. 前記ポリビニルピロリドンが、７００，０００ないし２，５００，０００の範囲の重量平均分子量を有することを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。
6. タダラフィル、プルランおよびポリビニルピロリドンの重量比が、１：１．８〜２．５：０．８〜１．３であることを特徴とする請求項１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。
7. タダラフィル、プルランおよびポリビニルピロリドンの重量比が、１：２：１であることを特徴とする請求項６に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。
8. 溶解補助剤としてヒドロキシプロピルセルロースをさらに含む、請求項１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。
9. 前記ヒドロキシプロピルセルロースが、口腔内崩壊フィルム製剤の総重量に対して、１．５〜３％（ｗ／ｗ）で存在することを特徴とする請求項８に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。
10. 界面活性剤、可塑剤、甘味剤、着香剤、および着色剤からなる群から選択される１種以上の薬学的に許容可能な添加剤をさらに含む、請求項１〜９のうちいずれか１項に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。
11. 前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり；前記可塑剤がポリエチレングリコールであり；および前記甘味剤がスクラロースとマンニトールとの混合物であることを特徴とする請求項１０に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。
12. 単位製剤当たりタダラフィル１５〜２０％（ｗ／ｗ）、プルラン３０〜４０％（ｗ／ｗ）、ポリビニルピロリドン１５〜２０％（ｗ／ｗ）、ヒドロキシプロピルセルロース１．５〜３％（ｗ／ｗ）、界面活性剤０．３〜１．０％（ｗ／ｗ）、可塑剤３〜７％（ｗ／ｗ）、甘味剤１８〜２３％（ｗ／ｗ）、着香剤１．５〜３％（ｗ／ｗ）、および着色剤１．５〜３％（ｗ／ｗ）を含む、請求項１１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。
13. 単位製剤当たりタダラフィル２０ｍｇ、プルラン４０ｍｇ、ポリビニルピロリドン２０ｍｇ、ヒドロキシプロピルセルロース２ｍｇ、界面活性剤０．５ｍｇ、可塑剤５ｍｇ、甘味剤２２ｍｇ、着香剤２ｍｇ、および着色剤２ｍｇを含む、請求項１１に記載の口腔内崩壊フィルム製剤。
14. （ａ）タダラフィル、プルラン、ポリビニルピロリドン、任意に溶解補助剤、および薬学的に許容可能な添加剤をエタノールまたはエタノールと水との混合物中に溶解または分散させて溶液または分散液を形成する工程；および
    （ｂ）工程（ａ）で得られた溶液または分散液を疎水性フィルムの上に塗布した後、その結果物を乾燥する工程
    を含む、口腔内崩壊フィルム製剤の製造方法。
15. 前記タダラフィルが、４０μｍ以下のｄ_９０粒子サイズを有することを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
16. 前記タダラフィルが、５ないし２５μｍの範囲のｄ_９０粒子サイズを有することを特徴とする請求項１５に記載の製造方法。
17. 前記プルランが、５０，０００ないし２００，０００の範囲の重量平均分子量を有することを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
18. 前記ポリビニルピロリドンが、７００，０００ないし２，５００，０００の範囲の重量平均分子量を有することを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
19. タダラフィル、プルランおよびポリビニルピロリドンの重量比が、１：１．８〜２．５：０．８〜１．３であることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
20. 前記溶解補助剤が、ヒドロキシプロピルセルロースであることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
21. 前記ヒドロキシプロピルセルロースが、口腔内崩壊フィルム製剤の総重量に対して、１．５〜３％（ｗ／ｗ）で使用されることを特徴とする請求項２０に記載の製造方法。
22. 前記薬学的に許容可能な添加剤が、界面活性剤、可塑剤、甘味剤、着香剤、および着色剤からなる群から選択される１種以上であることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
23. 前記界面活性剤がラウリル硫酸ナトリウムであり；前記可塑剤がポリエチレングリコールであり；および前記甘味剤がスクラロースとマンニトールとの混合物であることを特徴とする請求項２２に記載の製造方法。
24. 前記エタノールと水との混合物中でエタノールと水との重量比が、１：２．５〜５．０であることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。
25. 前記工程（ｂ）が、工程（ａ）で得られた溶液または分散液を脱気して気泡を除去し、得られる溶液または分散液を疎水性フィルムの上に塗布した後、その結果物を乾燥することによって行われることを特徴とする請求項１４に記載の製造方法。