KR20150138671A - 타달라필을 함유하는 구강 붕해 필름 및 이의 제조방법 - Google Patents

타달라필을 함유하는 구강 붕해 필름 및 이의 제조방법 Download PDF

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황상욱
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박신애
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Abstract

본 발명은 타달라필, 1종 이상의 가용화제 및 1종 이상의 필름 형성 중합체를 포함하는 구강 붕해 필름 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명에 따른 구강 붕해 필름은 크기가 작고 두께가 얇아 휴대하기가 편리하고, 물과 함께 섭취할 필요가 없어 복용이 간편하며, 구강 내에서 빠른 속도로 붕해될 뿐만 아니라, 타달라필의 용해도를 증가시키는 역할을 하는 가용화제를 함유하기 때문에 우수한 약효 발현을 기대할 수 있으므로, 발기부전 증상의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.

Description

타달라필을 함유하는 구강 붕해 필름 및 이의 제조방법{ORALLY DISINTEGRATING FILM CONTAINING TADALAFIL AND METHOD FOR PREPARING SAME}
본 발명은 타달라필을 함유하는 구강 붕해 필름 및 이의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 크기가 작고 두께가 얇은 필름에 약리학적 활성을 나타내는 용량의 타달라필을 포함시킬 수 있어 취급 및 복용이 용이하면서도 높은 용해도를 나타내어 우수한 약효 발현을 보이는 구강 붕해 필름 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
타달라필(tadalafil)은 발기부전 치료제로 사용되는 약물로서, 시알리스 정의 경구투여용 정제로 시판 중에 있다. 그러나 발기부전 치료제가 정제의 형태인 경우 물 없이 구강으로 복용하기에 상당히 불편한 점이 있고, 위장에서 붕해되고 용출된 후에도 유효약물이 위장관으로 흡수되어 작용 부위에 도달하기까지는 상당한 시간이 소요되므로 신속한 효과를 원하는 소비자의 요구는 충족시키기 어렵다.
한편, 의약품을 함유하는 구강 붕해 필름은 휴대와 복용이 간편하며, 구강 내에서 빠른 속도로 붕해되어 유효성분의 신속한 약효 발현을 기대할 수 있다. 이에 따라 발기부전 치료 약물을 구강 붕해 필름의 형태로 제조하려는 시도가 지속되고 있다. 그러나 타달라필은 난용성 약물이기 때문에 상용 대조약인 시알리스 정과 동등한 약효 발현을 나타내기 위해서는 타달라필의 용해도를 대조약과 동등한 수준으로 유지할 수 있는 형태로 구강 붕해 필름을 제조하여야 한다.
이에, 본 발명자들은 타달라필의 용해도를 대조약과 동등한 수준으로 유지할 수 있으면서 크기, 물성, 붕해 속도 등 물리적 성질이 우수한 구강 붕해 필름을 개발하기 위하여 예의 연구한 결과, 상기 요구를 충족시킬 수 있는 타달라필 함유 구강 붕해 필름을 개발함으로써 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 타달라필을 포함하는 구강 붕해 필름 및 이의 제조방법을 제공하는 것이다.
상기 목적을 달성하기 위해 본 발명은,
타달라필; 1종 이상의 가용화제; 및 1종 이상의 필름형성중합체를 포함하는, 구강 붕해 필름을 제공한다.
상기 다른 목적을 달성하기 위해 본 발명은,
(1) 용매에 1종 이상의 가용화제 및 1종 이상의 필름형성중합체를 용해시키고, 여기에 타달라필을 분산시켜 도포 원액을 제조하는 단계; 및
(2) 상기에서 제조된 도포 원액을 탈기하고, 공정용 필름(processing film)에 도포한 후 건조하여 구강 붕해 필름을 제조하는 단계를 포함하는 구강 붕해 필름의 제조방법을 제공한다.
본 발명에 따르면, 크기가 작고 두께가 얇은 필름에 약리학적 활성을 나타내는 용량의 타달라필을 포함시킬 수 있어 취급 및 복용이 용이하며, 높은 용해도를 나타내어 대조약과의 생물학적 동등성을 보이는 구강 붕해 필름을 제조할 수 있으며, 상기 구강 붕해 필름은 발기부전 치료를 위해 유용하게 사용될 수 있다.
도 1은 본 발명의 구강 붕해 필름과 상용 의약품인 시알리스 정의 비교 용출 시험의 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 타달라필; 1종 이상의 가용화제; 및 1종 이상의 필름형성중합체를 포함하는, 구강 붕해 필름을 제공한다.
본 발명에서 구강 붕해 필름은 혀 위에 위치시킨 후 구강 내에서 붕해시켜 복용하는 제형을 말하는 것으로, 물 없이 간편하게 복용 가능하다.
본 발명의 구강 붕해 필름은 약리학적 유효성분으로서 타달라필을 포함한다. 상기 타달라필은 포스포디에스테라제(PDE5) 억제제 계열의 약물로 발기부전 치료제로 사용된다. cGMP-특이적 PDE5에 대한 선택적, 가역적 억제제인 타달라필은 성적 자극에 의해 산화질소의 국소적인 방출을 일으킬 때 해면체에서 cGMP의 수치를 증가시킨다. 이것은 평활근 이완과 음경조직으로의 혈액 유입을 가져옴으로써 발기(erection)을 일으킨다. 현재 타달라필은 시알리스 정으로 시판 중이다. 따라서 본 발명의 구강 붕해 필름은 발기부전 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 상기 타달라필은 필름 1매 당 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 2.5 내지 20 mg의 양으로 포함될 수 있다. 상기 타달라필은 필름 총 중량을 기준으로 5 내지 75 중량%, 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 구강 붕해 필름은 1종 이상의 가용화제를 포함한다.
상기 가용화제는 타달라필의 용해도를 증가시켜 생체이용률을 높이는 역할을 하며, 바람직하게는 폴리비닐카프롤락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 공중합체(상용 제품명: 솔루플러스(Soluplus)®; 제조사: BASF사)이다. 상기 가용화제는 타달라필을 기준으로 1:0.25 내지 1:10의 중량비, 바람직하게는 1:1 내지 1:6의 중량비로 필름에 포함될 수 있다. 상기 가용화제는 필름 총 중량을 기준으로 1 내지 50 중량%, 바람직하게는 10 내지 40 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 구강 붕해 필름은 1종 이상의 필름형성중합체를 포함한다.
상기 필름형성중합체는 친수성 중합체가 바람직하며, 보다 바람직하게는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨이다. 상기 필름형성중합체는 필름 총 중량을 기준으로 10 내지 80 중량%, 바람직하게는 20 내지 40 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
본 발명의 구강 붕해 필름은 상기 성분 이외에도 본 발명의 목적을 저해하지 않는 범위 내에서 다른 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다. 상기 약학적으로 허용가능한 첨가제는 부형제, 가소제, 유화제, 감미제, 방향제, 항산화제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 그 사용량은 필요 및 목적에 따라 적절히 조절할 수 있다.
상기 부형제로는 인산칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 전호화전분 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분을 사용할 수 있으며, 예를 들어 인산칼슘이다. 상기 부형제는 필름 총 중량을 기준으로 2 내지 50 중량%, 바람직하게는 5 내지 30 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
가소제는 고분자로 이루어진 필름에 굴곡성과 유연성을 부여하여 쉽게 부서지지 않게 하는 역할을 한다. 상기 가소제로는 글리세린, 프로필렌글리콜, 에틸렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 솔비톨, 자일리톨, 말티톨, 에리스리톨, 트리부틸 시트레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리아세틴, 글리세롤 트리아세테이트, 약학적으로 허용가능한 알코올류(예를 들면, 에탄올), 만니톨 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분을 사용할 수 있으며, 예를 들어 글리세린이다. 상기 가소제는 필름 총 중량을 기준으로 5 내지 40 중량%, 바람직하게는 10 내지 30 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
상기 유화제로는 폴리소르베이트, 소르비탄올리에이트, 라우릴황산나트륨, 폴리옥시에틸렌 경화피마자유, 폴리옥시에틸렌옥틸페닐에테르 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분을 사용할 수 있으며, 예를 들어 폴리소르베이트이다. 상기 유화제는 필름 총 중량을 기준으로 0.01 내지 8 중량%, 바람직하게는 0.2 내지 4 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
감미제는 맛을 조절하는 역할을 한다. 상기 감미제로는 수크랄로오스, 아스파탐, 사카린나트륨, 스테비오사이드, 리바우디오사이드, 토마틴(thaumatin), 아세설팜칼륨 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분을 사용할 수 있으며, 예를 들어 수크랄로오스이다. 상기 감미제는 필름 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
방향제는 적절한 향을 나타내어 복용 시 거부감을 줄일 수 있다. 상기 방향제로는 멘톨, 캄파, 페퍼민트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분을 사용할 수 있으며, 예를 들어 멘톨이다. 상기 방향제는 필름 총 중량을 기준으로 0.1 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.5 내지 5 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
상기 항산화제로는 부틸레이티드 하이드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene, BHT), 부틸레이티드 하이드록시아니솔(butylated hydroxy anisole, BHA), 팔미트산아스코빌, 아스코르브산, 토코페롤 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 1종 이상의 성분을 사용할 수 있으며, 예를 들어 BHT이다. 상기 항산화제는 필름 총 중량을 기준으로 0.001 내지 5 중량%, 바람직하게는 0.01 내지 2 중량%의 양으로 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시양태에 따른 구강 붕해 필름은 타달라필을 약 20 mg으로 포함하는 필름 1장을 물 약 10 mL에 용해시켰을 때 20 내지 200 μg/mL, 바람직하게는 40 내지 100 μg/mL의 타달라필 용해도를 나타낸다. 본 발명의 구강 붕해 필름의 용해도 및 생체이용률은 상용 시알리스 정과 유사한 수준으로 시알리스 정과 생물학적 동등성을 나타낸다. 또한, 본 발명의 구강 붕해 필름은 약 10 cm2의 크기를 기준으로 할때 필름의 건조 후 중량이 80 내지 160 mg이고, 두께는 0.05 내지 0.5 mm으로서, 크기가 작고 두께가 얇아 휴대하기에 용이하다.
또한, 본 발명은 (1) 용매에 1종 이상의 가용화제 및 1종 이상의 필름형성중합체를 용해시키고, 여기에 타달라필을 분산시켜 도포 원액을 제조하는 단계; 및 (2) 상기에서 제조된 도포 원액을 탈기하고, 공정용 필름에 도포한 후 건조 및 박리하여 구강 붕해 필름을 제조하는 단계를 포함하는, 구강 붕해 필름의 제조방법을 제공한다.
이하, 본 발명에 따른 구강 붕해 필름의 제조방법을 구체적으로 설명한다.
본 발명의 제조방법의 단계 (1)에서는, 용매에 1종 이상의 가용화제 및 1종 이상의 필름형성중합체를 용해시키고, 여기에 타달라필을 분산시켜 도포 원액을 제조한다.
상기 단계 (1)에서 사용되는 용매는 물; 에탄올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 유기용매; 또는 이의 혼합 용매일 수 있으며, 바람직하게는 물, 또는 물과 에탄올의 혼합용매이다. 상기 용매는 약 10 cm2 크기의 필름을 제조하는 경우를 기준으로 200 mg 내지 500 mg의 양으로 사용될 수 있다.
상기 단계 (1)에서 사용되는 가용화제 및 필름형성중합체의 종류 및 사용량 등은 앞서 설명한 바와 동일하다.
상기 단계 (1)에서는 부형제, 가소제, 유화제, 감미제, 방향제, 항산화제 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택되는 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 사용할 수 있으며, 상기 첨가제들의 종류 및 사용량 등은 앞서 설명한 바와 동일하다.
본 발명의 제조방법의 단계 (2)에서는 단계 (1)에서 제조된 도포 원액을 탈기하고, 공정용 필름에 도포한 후 건조하여 구강 붕해 필름을 제조한다.
상기 단계 (2)에서는, 먼저 통상적인 필름 제제의 제조방식에 따라 상기 도포 원액을 공정용 필름에 100 내지 1,000 μm의 두께로 도포한다. 이어, 도포 원액이 도포된 공정용 필름을 5분 내지 1시간 동안 건조시켜 용매를 증발시켜 제조한다. 추가로 필요하다면 건조된 필름을 박리한 후 알맞은 크기, 예를 들어 약 2 내지 15 cm2의 크기로 잘라냄으로써 본 발명의 구강 붕해 필름을 제조할 수 있다.
상기 공정용 필름은 폴리에틸렌 테레프탈레이트 공정용 필름, 실리콘이나 테프론으로 코팅된 폴리에틸렌 테레프탈레이트 필름, 폴리에틸렌 필름과 같은 약제학 분야에서 사용되는 적당한 공정용 필름일 수 있다.
본 발명의 구강 붕해 필름은 크기가 작고 두께가 얇아 휴대하기가 편리하고, 물과 함께 섭취할 필요가 없어 복용이 간편하며, 구강 내에서 빠른 속도로 붕해될 뿐만 아니라, 타달라필의 용해도를 증가시키는 역할을 하는 가용화제를 함유하기 때문에 시판 중인 대조약과 동등한 약효 발현을 기대할 수 있으므로, 발기부전 증상의 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
실시예
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예 등을 들어 상세하게 설명하기로 한다. 그러나, 본 발명에 따른 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 하기 실시예들에 한정되는 것으로 해석되어서는 안 된다. 본 발명의 실시예들은 당업계에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위해 제공되는 것이다.
실시예 1 : 타달라필을 함유하는 구강 붕해 필름의 제조
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라 구강 붕해 필름을 제조하였다. 구체적으로, 중합체로서 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨(CMC-Na, 입수처: Ashland사)과 가용화제로서 폴리비닐카프롤락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 공중합체(솔루플러스, 입수처: BASF사)를 물에 용해시킨 후, 가소제로서 글리세린(입수처: LG생활건강), 부형제로서 인산칼슘(Calipharm A, 입수처: Innophos사), 유화제로서 폴리소르베이트(Tween 80, 입수처: Merck사), 감미제로서 수크랄로오스(입수처: Splenda사)를 첨가하여 균일하게 혼합하였다. 여기에 타달라필을 첨가하여 분산시켜 도포 원액을 제조하였다.
이렇게 제조된 도포 원액을 진공 하에서 교반하여 탈기하고 폴리에틸렌 테레프탈레이트 공정용 필름(입수처: SKC)에 기배ENT사의 필름-코팅기기(Film-coating apparatus)를 이용하여 600~700 μm의 두께로 균일하게 도포하였다. 이후, 80℃ 이상의 온도에서 10~20분 동안 건조시켜 용매를 제거하였다. 건조된 필름을 폴리에틸렌 테레프탈레이트 공정용 필름으로부터 박리하고 약 10 cm2의 크기로 잘라내어 본 발명의 구강 붕해 필름을 제조하였다. 이 후 알루미늄 파우치를 사용하여 포장하였다. 이렇게 제조된 필름의 건조 후 중량은 약 120 mg이었다.
비교예 1 및 2: 타달라필을 포함하는 구강 붕해 필름의 제조
하기 표 1에 기재된 성분 및 함량에 따라 실시예 1과 동일한 방법으로 구강 붕해 필름을 제조하였다. 이때 비교예 1에서는 가용화제를 사용하지 않았고, 비교예 2에서는 솔루플러스 대신 HPC를 사용하였다.
성 분(단위 : mg) 실시예 1 비교예 1 비교예 2
유효성분(타달라필) 20 20 20
중합체(CMC-Na) 30 30 20
가용화제(Soluplus) 30 - -
가용화제(HPC) - - 60
가소제(글리세린) 20 20 20
부형제(인산칼슘) 15 45 5
유화제(폴리소르베이트) 1 1 1
감미제(수크랄로오스) 4 4 4
용매(물) 350 350 250
건조 후 중량 120 120 130
실험예 1: 구강 붕해 필름과 상용 정제의 비교용출시험
상기 실시예 1 및 비교예 1에 따라 제조한 구강 붕해 필름들과 타달라필의 상용 대조약인 시알리스 정 20 mg의 비교용출시험을 다음과 같이 실시하였다.
용출액으로서 0.5% 라우릴황산나트륨(SLS) 500 mL를 사용하여, 회전속도 50 rpm의 패들법을 통해 용출시험을 수행하였으며 이때 구강 붕해 필름은 싱커에 넣어 실험하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 보는 바와 같이, 비교예 1과 실시예 1은 구강 붕해 필름의 특성 상 상용 정제에 비해 용출속도가 빠르다는 것을 알 수 있다.
실험예 2 : 구강 붕해 필름과 상용 정제의 용해도 비교 시험
상기 실시예 1 및 비교예 1 및 2에 따라 제조한 구강 붕해 필름들과 타달라필의 상용 대조약인 시알리스 정 20 mg의 용해도 비교 시험을 다음과 같이 실시하였다. 또한 비교를 위해 타달라필 20 mg에 대한 용해도를 함께 비교하였다.
구강 붕해 필름 1매, 정제 1정 또는 타달라필 20 mg을 10 mL의 물에 넣고 10분 동안 완전히 붕해시킨 후 용해도를 측정하였다. 용해도 측정 시 2 mL 가량의 분산액을 취하여 원심분리하고 상층액을 수득하여 여과한 후, 액체크로마토그래프법으로 측정하였다. 또한, 남은 분산액을 37℃의 쉐이킹 인큐베이터(shaking incubator)에 넣고 60분 동안 방치한 후 상기와 동일한 방법으로 용해도를 다시 측정하였다. 그 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
용해도 측정 대상 타달라필의 용해도 (g/mL)
붕해 직후 60분 후
시알리스 정 20 mg 56.1 69.1
실시예 1의 필름 52.0 67.4
비교예 1의 필름 7.3 7.0
비교예 2의 필름 4.5 4.0
타달라필 2.4 2.6
상기 표 2에서 보는 바와 같이, 실시예 1의 구강 붕해 필름은 시알리스 정과 유사한 타달라필 용해도를 나타내었다. 반면 비교예 1 및 2의 구강 붕해 필름은 실시예 1의 필름의 약 1/10에 불과한 용해도를 나타냄을 알 수 있었다.
실험예 3 : 구강 붕해 필름과 상용 정제의 생체이용률 평가 시험
상기 실시예 1 및 비교예 1에 따라 제조한 구강 붕해 필름들과 타달라필의 상용 대조약인 시알리스 정 20 mg의 생체이용률 평가 시험을 다음과 같이 실시하였다.
건강한 성인 남성 6명을 대상으로 5일의 휴약 기간을 두는 교차 시험을 실시하였다. 이때 구강 붕해 필름은 복용 시 물 없이 구강 내에서 붕해시켜 복용하도록 하였으며, 시알리스 정은 복용 시 250 mL의 물과 함께 복용하도록 하였다. 시험을 통해 얻은 혈장에서 타달라필 농도를 측정하여 약동학적 파라미터를 계산하고, 시험약/시알리스 정의 기하평균비를 구하였다. 그 결과는 표 3과 같았다.
대상 제제 시험약/대조약의 기하 평균비
Cmax AUC
실시예 1 0.88 1.02
비교예 1 0.73 0.81
Cmax: 최고혈중농도
AUC: 혈중농도-시간곡선하면적
표 3에서 보는 바와 같이, 본 발명의 구강 붕해 필름은 시알리스 정과 유사한 생체 이용률을 나타내어 이와 동등한 약효 발현을 기대할 수 있으므로 발기부전 증상의 치료에 유용하게 사용될 수 있을 것으로 판단된다.

Claims (10)

  1. 타달라필; 1종 이상의 가용화제; 및 1종 이상의 필름형성중합체를 포함하는, 구강 붕해 필름.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 가용화제가 폴리비닐카프롤락탐-폴리비닐아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 공중합체인, 구강 붕해 필름.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 가용화제가 타달라필을 기준으로 1:0.25 내지 1:10의 중량비로 포함되는, 구강 붕해 필름.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 가용화제가 필름 총 중량을 기준으로 1 내지 50 중량%의 양으로 포함되는, 구강 붕해 필름.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 필름형성중합체가 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨인, 구강 붕해 필름.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 타달라필이 10cm2의 크기의 필름 1매 당 2.5 내지 20 mg의 양으로 포함되는, 구강 붕해 필름.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 구강 붕해 필름이 10cm2의 크기에 타달라필을 20 mg으로 포함하고, 물 10 mL에 용해시켰을 때 20 내지 200 μg/mL의 타달라필 용해도를 나타내는, 구강 붕해 필름.
  8. (1) 용매에 1종 이상의 가용화제 및 1종 이상의 필름형성중합체를 용해시키고, 여기에 타달라필을 분산시켜 도포 원액을 제조하는 단계; 및
    (2) 상기에서 제조된 도포 원액을 탈기하고, 공정용 필름(processing film)에 도포한 후 건조하여 구강 붕해 필름을 제조하는 단계를 포함하는 구강 붕해 필름의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서,
    상기 단계 (1)에서 도포원액에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  10. 제 8 항에 있어서,
    상기 단계 (1)의 용매가 물; 에탄올, 아세톤, 에틸아세테이트 및 이의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 유기용매; 또는 이의 혼합 용매인 것을 특징으로 하는 제조방법.
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