KR100446153B1 - 가용화된 이부프로펜 함유 제제의 조성물 및 그의 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 이부프로펜 10~80중량%를 폴리비닐피롤리돈 1.0~20중량%와 함께, 공용매인 에탄올, 이소프로판올중에서 선택한 알코올류나 아세톤, 메칠렌클로라이드, 클로로포름, 에텔, 프로필렌글리콜, 글리세린 중에서 선택한 1종 이상의 유기용매 20~85중량%에 용해한다음 동결건조, 감압건조 또는 분무건조하여 이부프로펜 공침혼합물을 제조하고, 이 공침혼합물 10~90중량%와 감미제 1.0~20.0중량%, 부형제 1.0~60.0중량%, 분말결합제 1.0~30중량%, 활택제 0.1~5.0중량%, 붕해제 0.1~25중량%를 혼합하여 제조된 속용성 이부프로펜 함유 확산정 조성물에 관한 것으로, 수난용성인 이부프로펜을 공용매를 이용하여 폴리비닐피롤리돈의 공침물을 제조한후 이를 함유한 확산정을 제조하며, 약제를 복용하면 수용성고분자인 폴리비닐피롤리돈가 용해되면서 이 약물도 용해되어 이 약물자체가 가지는 용해도보다 더 높은 용해상태가 되면서, 위에서 흡수가 빠르게 되고 빠른 약효가 기대되는 특징이 있다.

Description

가용화된 이부프로펜 함유 제제의 조성물 및 그의 제조방법{Formulation of a soluble ibuprofen and its process}

본 발명은 가용화된 이부프로펜(ibuprofen)함유 제제의 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 물에 난용성인 이부프로펜을 폴리비닐 피롤리돈계통의 폴리머와 함께 유기용매에 용해하고 건조시켜 공침물(Co-Precipitate)을 만들어 가용화함을 특징으로하는 이부프로펜 함유 조성물 및 이를 유효성분으로 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

즉, 본 발명은 물에 난용성인 이부프로펜을 가용화시켜 용해도를 증가시키고 용출율을 개선하여 높은 약리활성을 제공하기 위한 조성물 및 그의 제조방법에 관한 것으로 과립제, 정제, 산제, 경질캅셀제 같은 고형제제로 만들어 안정성을 확보할 수도 있고 물 또는 유기용매에 녹여 액제나 주사제, 연질캅셀제로 제조할 수도 있는 장점을 가지고 있다.일반적으로 의약품이 인체 내에 흡수되어 생체 내에서 높은 약리 활성을 나타내려면 우선 신속히 용출 되어야 하는데, 약물의 용출속도는 체내에서의 흡수속도를 결정하며 비례하여 혈액중의 약물농도를 좌우하는 중요한 지표로서 약물의 용해도에 따라 다르게 나타난다. 그러나 약물이 물에 난용성인 경우 용해도가 나쁘기 때문에 용해도를 개선시키기 위하여 여러 가지 방법이 연구되고 있다. 대표적인 가용화 방법으로는 보조용매를 사용하는 방법, 그리고 난용성의 물질에 대이온을 붙여서 산 또는 염기의 염을 만드는 방법과 고분자 화합물이나 리간드를 결합시켜 가용성 복합체를 만드는 방법이 있다. 또한 계면활성제를 이용하여 미셀을 형성하여 그 중에 난용성 물질을 취하여 용해도를 증가시키는 방법이 최근 많이 연구되고 있다. 보조용매를 사용하는 가용화 방법은 주로 독성 관계로 인하여 에탄올 계통의 용매를 사용하는데, 사용되는 양과 안정성의 문제가 제기되고 있다. 난용성 물질을 가용성 염으로 만드는 방법은 주로 강산이나 강염기가 사용되는데, 이로 인하여 복통이나 조직 자극 등의 문제점이 있다. 또한 계면활성제를 이용하는 경우에는 임계 미셀농도 이하로 제제 내의 계면활성제의 농도가 희석되면 약물이 침전되는 문제가 있다.

한편, 이부프로펜은 하기와 같은 구조를 가진 비스테로이드형 소염진통제 물질로서, 백색의 결정성 분말이며 약간 특이한 냄새 및 쓴 맛이 있는 물에는 거의 녹지 않은 대표적인 수난용성 약물이다. 이러한 점을 개선하고 적절한 생체이용률을 제공하기 위하여 많은 연구가 진행되고 있다.

시판되고 있는 제제들은 이부프로펜의 수난용성 때문에 경구 투여 시 1-2시간 사이에 최고 혈중 농도에 도달한다. 이러한 점을 개선하기 위하여 다양한 염화물, 에스텔(ester) 화합물이나 복합체가 연구되었는데, 예를들면 알루미늄(aluminium), 리신(lysine), 소디움염(sodium salt), 구야콜(guaiacol) 등의 염화물 그리고 피리독신에스텔(pyridoxine ester), 아미노에탄올(aminoethanol)과 메구루민(meglumine) 유도체 등이 연구되고 있다. 미국특허 제 5,141,961호에는 이부프로펜을 가용화 시키기 위하여 유기용매로 에탄올, 폴리에틸렌글리콜 및 폴리비닐피롤리돈을 사용하는 방법이 있는데, 에탄올 액제 조성물이기 때문에 안정성이 저하되는 문제점이 있다. 대한민국 특허 제0185294 (Nov.5,1998)호에는 폴리비닐피롤리돈, 폴리에칠렌 글리콜, 폴리옥시 에칠렌 소르비탄 지방산 에스테르와 폴리옥시 수소화 피마자유 등의 계면활성제를 이용한 연질 캅셀 제조방법이 소개되고 있는데, 연질 캅셀 제조 방법이 복잡하고, 역시 알코올 계통의 유기용매가 경시적으로 휘발하여 나타날 수 있는 불안정성 등의 문제들이 있다. 또한 β-사이클로덱스트린의 복합체나 다른 계면활성제를 사용한 특허가 있는데 맛이 쓰거나 경시적으로 침전이 생기는 현상이 있어서 실용화하기에는 어려운 점이 있다.

이러한 이부프로펜의 수난용성과 복잡한 가용화 방법을 개선하기 위하여 본 발명을 하게 되었는데, 주사제에도 사용하고 일반첨가제로서 많이 사용되고 있는 폴리비닐피롤리돈(PVP)을 이용하여 공침물을 만들어 약물의 용해도 증가를 유도하였다. 이 공침화합물에서 약물 분자는 PVP의 고분자 중에 단분자적으로 분산된다.

따라서 PVP와의 공침화합물 약제를 복용하면 수용성 고분자인 PVP가 용해되면서 이 약물도 용해되어 이 약물 자체가 가지는 용해도보다 더 높은 용해 상태가 되면서 흡수가 빠르게 되고 충분한 약효가 발휘된다.

이렇게 가용화된 이부프로펜을 제조하여 정제, 경질캅셀제, 산제, 건조시럽제 등에 첨가하여 이부프로펜의 속용성 복합제제를 제조할 수 있다.

도1은 본 발명의 실시예와 비교예에 따른 약물용출비교시험결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명의 이부프로펜 함유 제제의 조성물은, 이부프로펜 10~80 중량%를 폴리비닐피롤리돈 1.0~20 중량%와 함께, 공용매인 에탄올, 이소프로판올 중에서 선택한 알코올류나 아세톤, 메칠렌클로라이드, 클로로포름, 에텔, 프로필렌클리콜, 글리세린 중에서 선택한 1종 이상의 유기용매 20~85 중량%에 용해한 다음 동결건조, 감압건조 또는 분무건조하여 이부프로펜 공침혼합물을 제조하고, 이 공침혼합물 10~90 중량%와 감미제 1.0~20.0 중량%, 부형제 1.0~60.0 중량%, 분말결합제 1.0~30 중량%, 활택제 0.1~5.0 중량%, 붕해제 0.1~25 중량%를 혼합하여 제조된 속용성 이부프로펜 함유 확산정 조성물과, 이부프로펜 공침혼합물과 약제학적으로 허용 가능한 복합 성분으로 아세트아미노펜, 무수카페인, 말레인산클로르페니라민, 브롬화수소산덱스트로메토르판, dl-염산메칠에페드린 및 구아이페네신을 함유한 속용성 이부프로펜 함유 경질 캅셀제 조성물을 포함한다.

본 발명의 조성물의 제조방법은 이부프로펜 10~80 중량%를 폴리비닐피롤리돈 1.0~20 중량%와 함께, 공용매인 에탄올, 이소프로판올 중에서 선택한 알코올류나 아세톤, 메칠렌클로라이드, 클로로포름, 에텔, 프로필렌글리콜, 글리세린 중에서 선택한 1종이상의 유기용매 20~85 중량%에 용해한 다음 동결건조, 감압건조 또는 분무건조하여 이부프로펜 공침혼합물을 제조하고, 이 공침혼합물 10~90 중량%와 감미제 1.0~20.0 중량%, 부형제 1.0~60.0 중량%, 분말 결합제 1.0~30 중량%, 활택제 0.1~5.0 중량%, 붕해제 0.1~25 중량%를 혼합, 타정하여 속용성 이부프로펜 함유 확산정 조성물을 제조하는 방법이다.

본 발명의 구체적인 이부프로펜 공침물 함유약제 조성물 및 제조방법은 다음과 같다.

본 발명의 가용화는 이부프로펜과 폴리비닐피롤리돈의 일정량을 에탄올 등의 유기용매에 용해하여 혼합용해물을 만든 다음, 동결건조 , 감압건조 또는 분무 건조방법으로 유기용매를 휘발 시켜 간단히 공침혼합물(Co-Precipitate)을 만들 수가 있다. 또한 정제, 경질캅셀제, 산제, 건조시럽제등은 이 공침혼합물을 일정량의 약제학적으로 허용된 부형제와 함께 혼합 조제하여 간단하게 제조할 수 있다.

이를 보다 상세히 설명하면, 약리적 활성 성분인 이부프로펜 약10내지 80중량%를 폴리비닐피롤리돈 k치가 10 ~ 30의 것 약 1.0내지 20중량%와 함께 공용매로서 에탄올, 이소프로판올 등의 알코올류나 아세톤, 메칠렌클로라이드, 클로르포름, 에텔, 프로필렌글리콜, 글리세린 중에서 선택한 1종이상의 유기용매 약20내지 85중량%에 용해한 다음, 동결건조, 감압건조 또는 분무 건조하여 공침 혼합물을 제조한다.

제조한 공침물을 타정 가능한 부형제와 붕해속도가 빠른 붕해제 그리고 활택제를 적정비율로 혼합하여 확산형 정제를 제조할 수 있다. 또한 정제, 경질캅셀제, 산제, 건조시럽제에 첨가하여 이부프로펜의 속용성 복합제를 제조할 수도 있다.

본 발명의 조성물 중에서 폴리비닐피롤리돈의 k치가 30을 초과하거나 20중량% 초과량에서는 점도의 증가로 공침혼합물의 제조가 곤란하며, k치가 10미만이거나 1.0중량% 미만에서는 공침혼합물의 가용화 효과가 부족하여 침전이 생길 수 있다.

공용매는 약 20중량% 미만이면 공침혼합물의 제조가 곤란하고 90중량%를 넘으면 건조하는데 많은 비용이 낭비하게 된다.

또한 확산형 정제는 약리적으로 가용화된 이부프로펜 공침물 약 10내지 90중량%를 아스파탐 또는 스테비오사이드 중 선택된 1종 이상의 감미제 약 1.0 ~ 20.0중량%와 함께 D-소르비톨, 크실리톨, 백당, 포도당, 과당, 만니톨, 유당중에서 선택된 1종 이상의 부형제 약 1.0 ~ 60.0중량%와 미결정셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 히드록시프로필메칠셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 카르복시메칠셀룰로오스 나트륨 중에서 선택된 1종 이상의 분말 결합제 약1 ~ 30 중량%와 스테아린산 마그네슘, 탈크, 스테아린산, 경질이산화규소 중에서 선택된 1종 이상의 활택제약 0.1 ~ 5.0중량%, 크로스포비돈, 건조옥수수전분, 소디움스타치글리코네이트, 가교 결합된 카르복시메칠셀룰로오스나트륨 중에서 선택된 1종 이상의 붕해제 0.1내지 25 중량%를 합하여 혼합한 후 직접 타정하여 만든다.

본 발명의 조성물 중에 이부프로펜은 약 10내지 90 중량%범위의 농도가 더욱 바람직하며, 10중량% 미만에서는 정제가 너무 커지고 90 중량% 초과 시는 부형제의 양이 상대적으로 너무 적어서 정제의 성형이 불가능하다.

활택제의 양이 5.0 중량%보다 많으면 붕해가 더욱 지연될 수 있고 0.1 중량%보다 적은 양에서는 활택효과가 없다. 또한 붕해제가 0.1 중량% 범위보다 적으면 붕해속도가 늦어지고, 25 중량% 보다 많으면 인습에 의해서 자체적으로 붕해되기 쉽고 정제의 크기도 커지게 된다.

이하 본 발명을 실시 예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한 하는 것은 아니다.

(실시예 1)

하기의 조성을 갖는 확산형 정제를 다음 방법으로 제조하였다.

(성분)	중량 %
이부프로펜	55.6
폴리비닐피롤리돈k-30	11.1
무수에탄올	80.3(휘발성분)
미결정셀룰로오스	19.7
D-소르비톨	5.6
크로스포비돈	5.6
아스파탐	1.1
경질이산화규소	0.5
스테아린산 마그네슘	0.8
계	100

1) 공침혼합물의 제조

상기 처방에 따라, 이부프로펜을 폴리비닐피롤리돈k-30과 함께 무수에탄올에 녹여 맑은 용액이 되면 40℃이하로 분무 건조하여 이부프로펜과 폴리비닐피롤리딘의 공침혼합물을 제조한다.

2) 확산형 정제의 제조

상기의 공침혼합물을 실시예의 조성으로 혼합하고 타정하여 정제를 제조한다.

(실시예 2)

하기의 조성을 갖는 가용화된 이부프로펜을 포함하는 복합 성분의 캅셀제를 다음과 같은 방법으로 제조하였다.

성 분	중 량%
이부프로펜	15.0
폴리비닐피롤리돈k-30	3.0
아세트아미노펜	45.0
무수카페인	4.5
말레인산클로르페니라민	0.37
브롬화수소산덱스트로메토르판	2.25
dl-염산메칠에페드린	1.88
구아이페네신	12.0
라우릴황산나트륨	1.2
전호화전분*	12.3
경질이산화규소	2.0
스테아린산 마그네슘	0.5
계	100.0

* StaRx 1500

(실시예 1) 의 방법으로 이부프로펜 공침혼합물을 제조하여 상기의 조성물을 혼합한 후, 0호 경질 캅셀에 충전하여 복합 성분의 캅셀제를 제조한다.

(비교예) 이부프로펜 55.6 중량%를 직타하고, 유당 45.4 중량%와 혼합하여 3호 경질캅셀에 충전하여 제조한다.

(시험예) 용출 비교시험

실시예 1과 2 그리고 비교예 1의 검체 각각 6개씩을 가지고 USP24의 이부프로펜정 항에 따라 비교 용출 시험을 하였다. 단 경구 투여를 고려하여 용출액은 붕해시험법의 제 1액을 사용하여 비교 시험을 하였다.

온 도 : 37 ±0.2℃

용 출 법 : 제 2법

교반속도 : 50rpm

시험방법 : 각 검체는 위의 방법으로 용출 시험하여 UV로 221nm파장에서 흡광도를 측정하여 함량을 측정하였다.

(표 1) 용출비교 시험 결과 (단위: %)

n=6

용출시간	실시 예1	실시 예2	비교 예
5분	54.6±3.83	35.9±2.63	13.9±1.80
15분	82.0±3.57	76.7±1.91	27.6±1.46
30분	95.1±1.23	92.9±1.28	36.6±1.37
45분	98.7±1.04	98.2±0.97	46.2±4.85
60분	100.0±0.97	98.4±1.53	52.6±0.92

표에서 볼 수 있듯이 제 1액에서 비교예와 비교했을 때 거의 3배 가까운 용출 증가가 관찰되어, 경구 투여 시 위에서 신속히 용출되고 흡수되어 우수한 약리 활성을 기대할 수 있다.(도1 참조)

수난용성인 이부프로펜을 공용매를 이용하여 폴리비닐피롤리돈의 공침물을 제조한 후 이를 함유한 확산정을 제조하는 것으로, 본 발명의 약제를 복용하면 수용성 고분자인 폴리비닐피롤리돈이 용해되면서 이 약물도 용해되어, 약물 자체가 가지는 용해도 보다 더 높은 용해 상태가 되면서, 위에서 흡수가 빠르게되고 빠른 약효가 기대되는 특징이 있다.

Claims (3)

1. 이부프로펜 10~80 중량%를 폴리비닐피롤리돈 K-30 1.0~20 중량%와 함께, 공용매인 에탄올, 이소프로판올 중에서 선택한 알코올류나 아세톤, 메칠렌클로라이드, 클로로포름, 에텔, 프로필렌글리콜, 글리세린 중에서 선택한 1종이상의 유기용매 20~85 중량%에 용해한 다음 동결건조, 감압건조 또는 분무건조하여 이부프로펜 공침혼합물을 제조하고, 이 공침혼합물 10~90 중량%와 감미제 1.0~20.0 중량%, 부형제 1.0~60.0 중량%, 분말결합제 1.0~30 중량%, 활택제 0.1~5.0 중량%, 붕해제 0.1~25중량%를 혼합하여 제조된 속용성 이부프로펜 함유 확산정 조성물.
2. 청구항 1에 따른 이부프로펜 공침혼합물과 약제학적으로 허용가능한 복합성분으로 아세트아미노펜, 무수카페인, 말레인산클로르페니라민, 브롬화수소산덱스트로메토르판, dl-염산메칠에페드린 및 구아이페네신을 함유한 속용성 이부프로펜 함유 경질 캅셀제 조성물.
3. 이부프로펜 10~80 중량%를 폴리비닐피롤리돈 K-30 1.0~20 중량%와 함께, 공용매인 에탄올, 이소프로판올 중에서 선택한 알코올류나 아세톤, 메칠렌클로라이드, 클로로포름, 에텔, 프로필렌글리콜, 글리세린 중에서 선택한 1종이상의 유기용매 20~85 중량%에 용해한 다음 동결건조, 감압건조 또는 분무건조하여 이부프로펜 공침혼합물을 제조하고, 이 공침혼합물 10~90 중량%와 감미제 1.0~20.0 중량%, 부형제 1.0~60.0 중량%, 분말결합제 1.0~30 중량%, 활택제 0.1~5.0 중량%, 붕해제 0.1~25 중량%를 혼합하여 타정하는 속용성 이부프로펜 함유 확산정 조성물의 제조방법.