KR20210090179A - 경구 약제학적 제형용 공융용매 플랫폼 - Google Patents

경구 약제학적 제형용 공융용매 플랫폼 Download PDF

Info

Publication number
KR20210090179A
KR20210090179A KR1020217013935A KR20217013935A KR20210090179A KR 20210090179 A KR20210090179 A KR 20210090179A KR 1020217013935 A KR1020217013935 A KR 1020217013935A KR 20217013935 A KR20217013935 A KR 20217013935A KR 20210090179 A KR20210090179 A KR 20210090179A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
des
range
glycol
component
acid
Prior art date
Application number
KR1020217013935A
Other languages
English (en)
Inventor
바스티안 클루프
나일 호드진스
Original Assignee
세라노보 비.브이.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from NL2021864A external-priority patent/NL2021864B1/en
Application filed by 세라노보 비.브이. filed Critical 세라노보 비.브이.
Publication of KR20210090179A publication Critical patent/KR20210090179A/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid 
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Physiology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

본 발명은 공융 혼합물들(EM), 바람직하게는 경구 약제학적 제형 플랫폼들에서 또는 그로 사용되는 공융용매들(DES)에 관한 것이다. 이들 플랫폼들은 활성 약제학적 성분들(API), 그리고 구체적으로는 좋지 않은 수용성 API들의 용해도 및 생체이용률을 개선한다. 본 발명의 공융용매(DES) 조성물들은 특정한 몰 비로의 글리콜과 폴리머 가용화제 성분의 조합을 이용한다.

Description

경구 약제학적 제형용 공융용매 플랫폼
본 발명은 공융 혼합물들(EM: Eutectic Mixtures), 보다 구체적으로는 경구 약제학적 제형 플랫폼들(oral pharmaceutical formulation platforms)에서 또는 그로 사용되는 공융용매들(DES: Deep Eutectic Solvents)에 관한 것이다. 이들 플랫폼들은 활성 약제학적 성분들(API: active pharmaceutical ingredients), 그리고 구체적으로는 좋지 않은 수용성 API들의 용해도 및 생체이용률을 개선한다. 액체 제형들은 고체 분산제들과 같은 진보한 고체 제형들에 비하여 보다 유리한 점들을 보유하는 것으로 일반적으로 인정된다. 예를 들어, 액체 제형들은 투여량 유연성(dose flexibility)을 제공하고, 종종 개발하기에 보다 더 신속하고 그리고 보다 더 간단한 스케일 업 공정들(scale up processes)을 갖는다.
특히, 본 발명은 액체 제형들 그리고 구체적으로 비-수성 액체 제형들을 생성하는 데 사용되는 플랫폼에 관한 것이다. 즉, 액체 제형 플랫폼은 좋지 않은 수용성 활성 약제학적 성분들을 제형화하는 것을 목표로 한다. 특정한 활성 성분의 경우, 액체 제형이 설계될 수 있으며, 이를 위해 설계된 액체 제형이 경구로 투여되어야 하고 활성 성분의 생체이용률을 증가시켜야 한다.
DES들은 그의 구성성분들의 융점들 보다 더 낮은 융점을 갖는 액체들이다. 본 발명은 주변 조건들(실온(25℃); 1 기압)에서 액체이고 사용되는 투여량들에서 무시할 수 있는 인간 또는 동물 독성을 갖는 공융용매들을 사용한다. NADES는 천연적으로 발생하거나 천연 파생 구성성분들로 이루어지는 DES이다. 약제학적 조성물들에서 사용되는 경우, DES들은 이들로 치료될 인간 또는 동물에 허용불가능하게 독성이어서는 안된다.
통상의 기술자가 알고 있는 바와 같이, 좋지 않은 수용성 API들은 경구로 투여되는 경우 위장관(GI tract)에서 효과적으로 흡수되도록 진보한 제형 기술을 요구한다. 전신적인 pH 범위들에서 수성 용액들에 API들을 용해시키지 않고는, API들의 흡수가 매우 가변적일 수 있고 좋지 않아 API들의 치료 효과들을 제한할 수 있다. 본 명세서에서 채용되는 바와 같은 "수성 환경(aqueous environment)"은 대체로 생체 내(in vivo)의 경우 위장관액을 그리고 시험관 내(in vitro)의 경우 수성 시험 매질을 의미한다. 보다 구체적으로는, "수성 환경"은, 수성 환경이 생체 내이고 그리고 1.0 내지 2.0의 범위 이내의 pH를 갖는 경우, 위를; 수성 환경이 시험관 내이고 그리고 5.0 내지 8.0의 범위 이내의 pH를 갖는 경우, 장을 포함한다.
약제학적 조성물들로서 사용하기 위한 액체 제형들을 생성하는 경우, 극복하여야 할 다수의 문제점들이 존재하고 있고, 그 중 가장 관련성이 높은 것들이 이하에 논의된다.
먼저, 투여가능한 용적이 유효한 투여량을 위하여 충분한 양의 약물을 포함하도록 액체 내에서 API 또는 약물(이 용어는 이하에서 API에 대한 동의어로 사용될 수 있음)의 충분히 높은 농도에 도달하여야 한다. 예를 들어, 100 ㎎ 투여량을 전달하기 위한 1 ㎖ 내의 100 ㎎/㎖ 농도가 대체로 허용가능한 용적인 반면, 동일한 투여량을 위하여 100 ㎖을 필요로 하는 1 ㎎/㎖ 농도는 대체로 허용불가능하다.
더욱이, API는 액체 제형 내에서 허용되는 기간 동안 안정하여야 한다. 이러한 점에서 허용되는 기간은 액체 제형 내에 내포된 특정한 API에 따라 액체 제형의 허용가능한 보관 기간으로 해석될 수 있다.
더욱이, 경구로 투여되는 경우 API는 위장관에 의해/내에서 흡수될 수 있는 형태이어야 한다. 예를 들어, API는 생체 내 수성 환경 내에서 용해되어야 한다.
이들 문제들이 해결되거나 발생하지 않는 경우, API의 적절한 투여량은 경구로 투여될 수 있고 환자에게 흡수될 수 있고, 그에 따라 유효한 제형을 생성한다.
WO 97/00670에서는, 생물학적으로 활성인 조성들이 동시에 활성 성분들의 용해도를 증가시키도록 기술되었다. 그러나, 이들 조성의 단점은 조성이 폴리머성 침강 억제제들을 용해시킬 수 없거나 또는 단지 매우 좋지 않게 용해시키기 때문에 위장관(GI tract) 내에서의 생체이용률이 개선되지 않는다는 것이다. 게다가 기술된 조성은 경구 투여에는 적합하지 않다. 따라서 이들 조성들은 상기-언급된 문제들을 해결하지 못하고 있다.
US 2012/0232152 및 US 2012/0014893에서는 액체 용제들, 예를 들어 에탄올 및 아세톤에 기반하는 국소 제형들이 기술되어 있다. 이들 제형들은 DES가 아니고 경구 투여로 적절하지 않다. 따라서 이들 조성들은 상기-언급된 문제들을 해결하지 못하고 있다.
본 발명은 상기에서 언급된 문제들을 갖지 않고, 따라서 이러한 문제들을 해결하거나, 또는 이러한 문제들을 상당히 감소시키는 약제학적 조성물들을 제조하기 위한 시스템들을 제공한다. API의 충분히 활성인 투여량이 설계된 액체 중에 용해될 수 있다. 더욱이, API는 시간이 지남에 따라 제형 중에서 안정하다. 더욱이, API는 흡수될 생체 내 수성 환경에서 충분히 용해된다.
제1 양태에서, 본 발명은 12 대 1 내지 1 대 10의 범위 이내, 바람직하게는 12 대 1 내지 1 대 4의 범위 이내, 보다 바람직하게는 12 대 1 내지 1 대 2의 범위 이내, 보다 더 바람직하게는 8 대 1 내지 1 대 2의 범위 이내, 보다 더 바람직하게는 8 대 1 내지 1 대 1.5의 범위 이내 그리고 가장 바람직하게는 4 대 1 내지 1 대 1의 범위 이내의 폴리머 가용화제 성분에 대한 글리콜의 몰 비로 글리콜과 폴리머 가용화제 성분의 조합을 포함하고, 폴리머 가용화제 성분이 유기산들의 에스테르들과 락톤들; 디카르복실산들; 디카르복실산들의 에스테르들; 디올들 및 트리올들의 에스테르들, 에테르들 및 카보네이트들; 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 조성물이 적어도 하나의 DES 구성성분을 추가로 포함하는 공융용매(DES) 조성물에 관한 것이다.
절대 몰(absolute moles)의 관점에서, 글리콜에 대한 폴리머 가용화제 성분의 몰 비(molar ratio)는 여기에서 글리콜의 양이 0.1 내지 3 몰의 범위 이내, 바람직하게는 0.5 내지 3 몰의 범위 이내, 보다 더 바람직하게는 1 내지 2 몰의 범위 이내로 사용되고, 그리고 여기에서, 그에 따라, 폴리머 가용화제 성분이 0.1 내지 2 몰의 범위 이내, 바람직하게는 0.25 내지 2 몰의 범위 이내, 그리고 보다 더 바람직하게는 0.5 내지 1.5 몰의 범위 이내로 사용되는 제형으로 번역될 수 있다.
폴리머 가용화제의 양의 증가는 이하에서 기술되는 바와 같이 DES 중에의 증가된 양의 폴리머성 침강 억제제(PPI: polymeric precipitation inhibitor)가 용해되도록 한다.
따라서 본 발명의 핵심은 적어도 하나의 DES, 바람직하게는 NADES 구성성분과 함께 표시된 비율로 글리콜(G) 및 특정한 폴리머 가용화제의 혼합물이다. 또는 달리 말하면, DES 조성물은 적어도 하나의 DES 구성성분과 함께 표시된 비율로 글리콜(G) 및 특정한 폴리머 가용화제를 포함하고, 여기에서 DES 구성성분은 바람직하게는 적어도 하나의 NADES 구성성분을 포함한다. 본 발명에 따른 DES 시스템 중의 - 이하에서 보다 상세하게 기술되는 - 적어도 하나의 DES 또는 NADES 구성성분의 존재는 주어진 API에 대하여 용매를 최적화하고/하거나 API의 용해도를 증가시키도록 작용한다. 종종, 2 이상의 추가의 DES 또는 NADES 구성성분의 조합이 포함되는 경우 보다 더 나은 결과들이 얻어진다.
선택된 글리콜 또는 폴리머 가용화제 구성성분에 대한 적어도 하나의 DES 구성성분, 바람직하게는 NADES 구성성분의 몰 비는 각 구성성분에 대하여 0.1 : 1 내지 4 : 1의 범위 이내, 바람직하게는 0.2 대 1 내지 2 대 1의 범위 이내 그리고 보다 더 바람직하게는 0.3 대 1 내지 1 대 1의 범위 이내에 놓여진다. 따라서 2 대 0.5 대 1의 선택된 글리콜 대 폴리머 가용화제 구성성분 대 NADES 구성성분의 몰 조성의 글리콜, 폴리머 가용화제 구성성분 및 NADES 구성성분을 사용하여 제형화되는 하나의 예시적인 DES 시스템은 2의 선택된 또는 폴리머 가용화제에 대한 NADES 구성성분의 몰 비를 가질 수 있다. 따라서 2 대 0.5 대 1 대 1의 글리콜 대 폴리머 가용화제 대 NADES1 구성성분 대 NADES2 구성성분의 몰 조성의 글리콜, 폴리머 가용화제 구성성분 및 제1 및 제2 NADES 구성성분(NADES1, ADES2)을 사용하여 제형화되는 하나의 예시적인 DES 시스템은 2의 폴리머 가용화제에 대한 NADES 구성성분의 비 및 2의 폴리머 가용화제에 대한 NADES2 구성성분의 비를 가질 수 있다.
API 또는 약물이 본 발명의 DES에 첨가되는 경우, 약제학적 조성물이 수득된다. 본 발명에 따른 DES 중의 API의 농도가 설계된 액체 내에서의 API의 최대 용해도, 제형 중의 소정의 농도 및 생체이용률에 대한 농도의 영향에 의존적임은 말할 필요도 없다.
용어 "활성 약제학적 성분(API)"은 용어들 "약물", "(생체-)활성 화합물", "치료제" 등과 호환가능하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물들은 API의 용해도/생체이용률을 개선하도록 제조된 액체 DES 제형들에 기반하고 있다. 즉, 본 발명은 글리콜, 폴리머 가용화제로 구성되는 DES와 하나 이상의 저 독성 (NA)DES 구성성분들(임의선택적으로 이하에서 보다 상세하게 기술되는 바와 같은 하나 이상의 약제학적으로 수용가능하고, 생체적합성인 폴리머성 침강 억제제들(PPIs)과 같은 다른 성분들 또는 구성성분들과 함께)을 결합한다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 좋지 않은 수용성 활성 약제학적 성분들(API)을 취급하는 것을 의도한다. API는 예를 들어 약한 염기성 화합물인 경우 pH 6.8에서 기껏해야 1 ㎎/㎖의, 약한 산성 화합물인 경우 pH 1.2에서 기껏해야 1 ㎎/㎖의, 그리고 중성 또는 비-이온화 화합물들에 대하여 1.0 내지 8.0의 생리학적 pH 사이의 임의의 pH에서 기껏해야 1 ㎎/㎖의 수 용해도를 가질 수 있다. API의 용해도는 생리학적 조건들을 커버하는 1 내지 7.4의 pH 범위를 갖는 수성 용액들 250 ㎖ 중에서 가장 높은 투여 강도를 첨가하는 것에 의하여 결정될 수 있다. API의 가장 높은 투여 강도가 1 내지 7.4의 임의의 pH의 용액 250 ㎖ 중에 용해되지 않는 경우, 그 API는 좋지 않은 수용성인 것으로 고려된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약한 염기성 화합물"은 임의의 특정한 신규 화학 물질, 약물 또는 활성 약제학적 성분에 대한 언급과 마찬가지로 염기, 약제학적으로 수용가능한 염들, 다형체들, 입체이성질체들, 용매화물들, 에스테르들 및 이들의 혼합물들을 포함하며, 이는 양성자화가 수성 매질 중에서 불완전한 화학적 염기이다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물들의 약한 염기성 화합물은 14 미만의 범위 이내의 적어도 하나의 pKa를 갖는 화합물을 의미할 수 있으며, 여기에서 pKa는 측정되거나 산출될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물들의 약한 염기성 화합물은 14 미만의 적어도 하나의 pKa를 갖는 화합물을 의미할 수 있으며, 이는 보다 더 높은 pH에서 보다 더 낮은 용해도를 갖는 생리학적 pH 사이에서 pH 의존성 용해도를 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물들의 약한 염기성 약물은 0.0 내지 10.0의 적어도 하나의 pKa를 갖는 화합물을 의미할 수 있으며, 이는 대략 pH 6.0 내지 8.0에서 가장 낮은 용해도를 갖는 1.0 내지 8.0의 생리학적 pH 사이에서 pH 의존성 용해도를 갖는다. 다른 구현예에서, 약한 염기성 화합물은 pH 6.8에서 기껏해야 약 1 ㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 다른 구현예에서, 약한 염기성 화합물은 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약한 염기성 화합물은 14 미만의 pKa 및 pH 6.8에서 기껏해야 약 1 ㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 약한 염기성 화합물은 14 미만의 pKa를 갖고 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약한 염기성 화합물은 14 미만의 pKa 및 pH 6.8에서 기껏해야 1 ㎎/㎖의 용해도를 갖고, 적어도 하나의 염기성 질소 원자를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "약한 산성 화합물"은 임의의 특정한 신규 화학 물질, 약물 또는 활성 약제학적 성분에 대한 언급과 마찬가지로 산, 약제학적으로 수용가능한 염들, 다형체들, 입체이성질체들, 용매화물들, 에스테르들 및 이들의 혼합물들을 포함하며, 이는 탈양성자화가 수성 매질 중에서 불완전한 화학적 산이다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물들의 약한 산성 약물은 14 미만의 범위 이내의 적어도 하나의 pKa를 갖는 화합물을 의미할 수 있으며, 여기에서 pKa는 측정되거나 산출될 수 있다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물들의 약한 산성 화합물은 14 미만의 적어도 하나의 pKa를 갖는 화합물을 의미할 수 있으며, 이는 보다 더 낮은 pH에서 보다 더 낮은 용해도를 갖는 생리학적 pH 사이에서 pH 의존성 용해도를 갖는다. 다른 구현예에서, 본 발명의 조성물들의 약한 산성 약물은 0.0 내지 10.0의 적어도 하나의 pKa를 갖는 화합물을 의미할 수 있으며, 이는 대략 pH 1.0 내지 2.0에서 보다 더 낮은 용해도를 갖는 1.0 내지 8.0의 생리학적 pH 사이에서 pH 의존성 용해도를 갖는다. 다른 구현예에서, 약한 산성 화합물은 pH 1.0 내지 2.0에서 기껏해야 약 1 ㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 다른 구현예에서, 약한 산성 화합물은 적어도 하나의 산성 관능 기를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약한 산성 화합물은 14 미만의 pKa 및 pH 1.2에서 기껏해야 약 1 ㎎/㎖의 용해도를 갖는다. 또 다른 구현예에서, 약한 산성 화합물은 14 미만의 pKa를 갖고 적어도 하나의 산성 관능 기를 포함한다. 또 다른 구현예에서, 약한 산성 화합물은 14 미만의 pKa 및 pH 1.2에서 기껏해야 1 ㎎/㎖의 용해도를 갖고, 적어도 하나의 산성 관능 기를 포함한다.
용어 "중성 또는 비-이온성 화합물"은 임의의 특정한 신규 화학 물질, 약물 또는 활성 약제학적 성분에 대한 언급과 마찬가지로 다형체들, 입체이성질체들, 용매화물들, 에스테르들 및 이들의 혼합물들을 포함한다. 본 발명의 조성물들의 중성 또는 비-이온성 API는 14 미만의 pH 범위 이내에서 중성 형태를 갖거나 이온성 관능 기를 갖지 않는 화합물을 의미할 수 있다. 하나의 구현예에서, 중성 또는 비-이온성 화합물은 -2 내지 14의 pH에서 pH-비의존성 용해도를 갖는다. 다른 구현예에서, 중성/비-이온성 화합물은 -1 내지 12.0의 pH에서 pH-비의존성 용해도를 갖는다. 다른 구현예에서, 중성/비-이온성 화합물은 0.0 내지 10.0의 pH에서 pH-비의존성 용해도를 갖는다. 다른 구현예에서, 중성/비-이온성 화합물은 1.0 내지 8.0의 pH에서 pH-비의존성 용해도를 갖는다. 다른 구현예에서, 중성/비-이온성 화합물은 1.0 내지 8.0의 pH에서 pH-비의존성 용해도를 갖고 1.0 내지 8.0의 pH에서 기껏해야 1 ㎎/㎖의 용해도를 갖는다.
수용성이 좋지 않은 API(들)는(은) 본 발명의 약제학적 조성물들 중에 치료되어야 할 시스템에서 치료학적으로 유효하도록 충분한 양으로 포함되어야 한다. 주어진 API에 대한 치료적으로 효과적인 양들의 지식은 당해 기술분야에서 통상의 기술자들에게 공지되어 있다.
이러한 조성물들의 경우, 위장관의 다양한 수성 환경들에 노출되는 경우, API가 완전히 또는 상당 부분 침강되지 않도록 주의하여야 한다. 오히려, 이러한 제형은 약물의 용해도를 일시적으로, 바람직하게는 관련 배지 중에서 상기 API의 평형 용해도를 적어도 1 배 내지 여러 배까지 증가시켜 API가 위장관의 의도된 위치에서 흡수되도록 하여야 한다.
상기 표시된 바와 같이, 본 발명 중에 포함되어야 할 폴리머 가용화제는 하기 부류들로부터 선택되는 하나 이상의 구성성분들을 포함할 수 있다: 유기산들의 에스테르들과 락톤들, 디카르복실산들 및 디카르복실산들의 에스테르들, 디올및트리올들의 에스테르들, 에테르들 및 카보네이트들 및 이들의 혼합물들. 폴리머 가용화제들이 가소제로 언급될 수 있다는 것은 이해될 수 있을 것이다.
바람직한 구현예에서, 폴리머 가용화제는 디에틸 말레이트, 트리에틸 시트레이트, 트리부틸 시트레이트, 에틸 락테이트, 디메틸 숙시네이트, 디에틸 숙시네이트, 글루쿠로노락톤 및 D-(+)-글루쿠론산 γ-락톤으로부터 선택되는 유기산들의 하나 이상의 에스테르들 및/또는 락톤들을 포함할 수 있다.
다른 또는 추가의 바람직한 구현예에서, 폴리머 가용화제는 모노-메틸 아디페이트, 디메틸 글루타레이트 및 모노-메틸 글루타레이트로부터 선택되는 하나 이상의 디카르복실산들 및/또는 디카르복실산들의 에스테르들을 포함할 수 있다.
다른 또는 추가의 바람직한 구현예들에서, 폴리머 가용화제는 글리세롤 카보네이트, 프로필렌 카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 1,2-부틸렌 카보네이트, 글리세롤 포르말, DL-1,2-이소프로필리덴글리세롤, 1-부톡시프로판-2-올, 트리(프로필렌 글리콜) 메틸 에테르, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르 아세테이트, 프로필렌 글리콜 메틸 에테르 아세테이트, 디프로필렌 글리콜 메틸 에테르, 1-메톡시-2-프로판올, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 3-메톡시-3-메틸-1-부탄올, 이소소르비드 디메틸 에테르 및 디안하이드로-d-글루시톨로부터 선택되는 하나 이상의 디올들 및/또는 트리올들의 에스태르들, 에테르들 및 카보네이트들을 포함할 수 있다.
상기 표시된 바와 같이, 본 발명은 글리콜을 포함한다. 이러한 글리콜은 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리세롤, 테트라글리콜, 1,2-헥산디올, 1,2-부탄디올, PEG 400 및 폴리글리세롤로부터 선택될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 바람직하게는, 글리콜은 프로필렌 글리콜(PG)을 포함하거나 이로 이루어진다.
하나 이상의 글리콜들은 선택된 폴리머 가용화제에 비하여 12 대 1 내지 1 대 10, 바람직하게는 12 대 1 내지 1 대 4의 범위 이내, 보다 바람직하게는 12 대 1 내지 1 대 2의 범위 이내, 보다 더 바람직하게는 8 대 1 내지 1 대 2의 범위 이내, 보다 더 바람직하게는 8 대 1 내지 1 대 1.5의 범위 이내 그리고 가장 바람직하게는 4 대 1 내지 1 대 1의 범위 이내;의 몰 비로 포함될 수 있다. 글리콜들의 폴리머들이 사용되는 경우, 몰 비는 상기 기술된 바와 같이 모노머성 단위들에 기초하여 결정된다.
본 발명의 액체 중에 포함되는 DES 구성성분들 그리고 바람직하게는 NADES 구성성분들은 하기의 부류들 중의 하나에 고착될 수 있다: 유기산들, 페놀성 화합물들, 테르페노이드들, 지방산들, 유기 염기들, 당류 또는 감미료들, 글리콜들, 아미노산들, 4차 암모늄 화합물들 및 이들 부류들의 유도체들.
선호될 수 있는 하나의 구현예에서, (NA)DES 구성성분은 말산, 시트르산, 젖산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산, 피멜산, 글루콘산, 아세트산 및/또는 니코틴아미드와 같은 이들의 유도체들 중의 하나일 수 있거나 이로 제한되지 않는 하나 이상의 유기산들을 포함할 수 있다. 하나 이상의 유기산들은 상기 기술된 바와 같이 선택된 글리콜 또는 폴리머 가용화제 성분에 비하여 0.1 대 1 내지 4 대 1, 바람직하게는 0.1 대 1 내지 2 대 1의 범위 이내, 보다 바람직하게는 0.2 대 1 내지 1.75 대 1의 범위 이내 그리고 보다 더 바람직하게는 0.3 대 1 내지 1.5 대 1의 범위 이내의 몰 비로 포함될 수 있다.
(NA)DES 구성성분은 프로페닐 구아에톨, 이소유제놀, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 티라민, 부틸 파라벤, 바닐린 중의 하나일 수 있으나, 이로 제한되지 않는 하나 이상의 페놀성 화합물을 추가로 또는 대안으로 포함할 수 있다. 하나 이상의 페놀성 화합물은, 상기 기술된 바와 같이, 선택된 글리콜 또는 폴리머 가용화제 성분에 비하여 0.1 대 1 내지 4 대 1, 바람직하게는 0.1 대 1 내지 2 대 1의 범위 이내, 보다 바람직하게는 0.2 대 1 내지 1.75 대 1의 범위 이내, 보다 더 바람직하게는 0.3 대 1 내지 1.5 대 1의 범위 이내의 몰 비로 포함될 수 있다.
추가로 또는 대안으로, (NA)DES 구성성분은 하나 이상의 테르페노이드를 포함할 수 있고, 이는 테르피네올, 페릴릴 알코올 및 멘톨 중의 하나일 수 있으나, 이로 제한되지 않는다. 하나 이상의 테르페노이드는, 상기 기술된 바와 같이, 알코올 또는 폴리머 가용화제 성분에 비하여 0.1 대 1 내지 4 대 1, 바람직하게는 0.1 대 1 내지 2 대 1의 범위 이내, 보다 바람직하게는 0.2 대 1 내지 1.75 대 1의 범위 이내, 그리고 보다 더 바람직하게는 0.3 대 1 내지 1.5 대 1의 범위 이내의 몰 비로 포함될 수 있다.
여전히 추가로 또는 대안으로, (NA)DES 구성성분은 하나 이상의 지방산을 포함할 수 있고, 이는 노난산, 옥탄산, 라우르산, 이소프로필 미리스테이트, 아스코르빌 팔미테이트 중의 하나일 수 있으나, 이로 제한되지 않는다. 하나 이상의 지방산은, 상기 기술된 바와 같이, 글리콜 또는 폴리머 가용화제 성분에 비하여 0.1 대 1 내지 4 대 1, 바람직하게는 0.1 대 1 내지 2 대 1의 범위 이내, 보다 바람직하게는 0.2 대 1 내지 1.75 대 1의 범위 이내 그리고 보다 더 바람직하게는 0.3 대 1 내지 1.5 대 1의 범위 이내의 몰 비로 포함될 수 있다.
다른 구현예에서, (NA)DES 구성성분은 하나 이상의 유기 염기를 포함할 수 있으며, 이는 요소 및 구아닌 중의 하나일 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 하나 이상의 유기 염기들은, 상기 기술된 바와 같이, 글리콜 또는 폴리머 가용화제 성분에 비하여 0.1 대 1 내지 4 대 1, 바람직하게는 0.1 대 1 내지 2 대 1의 범위 이내, 보다 바람직하게는 0.2 대 1 내지 1.75 대 1의 범위 이내 그리고 보다 더 바람직하게는 0.3 대 1 내지 1.5 대 1의 범위 이내의 몰 비로 포함될 수 있다.
추가로, (NA)DES 구성성분은 슈크로스, 글루코스, 프룩토스, 락토오스, 말토오스, 자일로스, 슈크로스, 이노시톨, 자일리톨, 사카린, 슈크랄로스, 아스파탐, 아세설팜 칼륨 및 리비톨과 마찬가지로 이들의 인산염들로 이루어지나, 이로 제한되지 않는 하나 이상의 당 또는 감미제들을 포함할 수 있다. 하나 이상의 당류 또는 감미제는, 상기 기술된 바와 같이, 글리콜 또는 폴리머 가용화제 성분에 비하여 0.1 대 1 내지 4 : 1, 바람직하게는 0.1 대 1 내지 2 대 1의 범위 이내, 보다 바람직하게는 0.2 대 1 내지 1.75 대 1의 범위 이내 그리고 보다 더 바람직하게는 0.3 대 1 내지 1.5 대 1의 범위 이내의 몰 비로 포함될 수 있다.
추가로, (NA)DES 구성성분은 하나 이상의 아미노산들을 포함할 수 있다. 적절한 아미노산들은 예를 들어 알라닌, 글루탐산, 글루타메이트, 아스파라긴, 아스파르트산, 라이신, 아르기닌, 프롤린 및 트레오닌으로부터 선택될 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 하나 이상의 아미노산들은, 상기 기술된 바와 같이, 글리콜 또는 폴리머 가용화제 성분에 비하여 0.1 대 1 내지 4 대 1, 바람직하게는 0.1 대 1 내지 2 대 1의 범위 이내, 보다 바람직하게는 0.2 대 1 내지 1.75 대 1의 범위 이내 그리고 보다 더 바람직하게는 0.3 대 1 내지 1.5 대 1의 범위 이내의 몰 비로 포함될 수 있다.
다른 구현예에서, (NA)DES 구성성분은 하나 이상의 4차 암모늄 화합물들을 포함할 수 있고, 이들은 콜린 클로라이드, 티아민 모노나이트레이트 및 카르니틴 중의 하나일 수 있으나, 이들로 제한되는 것은 아니다. 하나 이상의 4차 암모늄 화합물은, 상기 기술된 바와 같이, 글리콜 또는 폴리머 가용화제 성분에 비하여 0.1 대 1 내지 4 대 1, 바람직하게는 0.1 대 1 내지 2 대 1의 범위 이내, 보다 바람직하게는 0.2 대 1 내지 1.75 대 1의 범위 이내 그리고 보다 더 바람직하게는 0.3 대 1 내지 1.5 대 1의 범위 이내의 몰 비로 포함될 수 있다.
본 발명의 추가의 구현예에서, (NA)DES 구성성분은 하나보다 많은 글리콜을 포함할 수 있다. 글리콜이 프로필렌 글리콜(PG)을 포함하는 경우 특히 그러할 수 있다. 추가의 글리콜은 디프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리세롤 및 폴리글리세롤로부터 선택될 수 있으나, 이로 제한되는 것은 아니다. 하나 이상의 추가의 글리콜들은 PG에 비하여 0.1 대 1 내지 4 대 1, 바람직하게는 0.1 대 1 내지 2 대 1의 범위 이내, 보다 바람직하게는 0.2 대 1 내지 1.75 대 1의 범위 이내 그리고 보다 더 바람직하게는 0.3 대 1 내지 1.5 대 1의 범위 이내의 몰 비로 포함될 수 있다. 글리콜들의 폴리머들이 사용되는 경우, 상기 기술된 바와 같이, 몰 비는 모노머성 단위들에 기초하여 결정된다.
농축된 산들 또는 염기들, 예를 들어 염산 또는 수산화나트륨으로 DES의 pH에서의 조정이 이루어질 수 있다.
약제학적 조성물은 필수적으로 경구용으로 의도된다. 즉, API가 위장관을 통하여 이로 치료될 인간 또는 동물의 시스템에 유입되는 것으로 의도된다.
따라서, 항상은 아니더라도, 폴리머성 침강 억제제(PPI)가 본 발명의 DES에 통합되게 된다.
폴리머성 침강 억제제들(PPI)은 위장관(GI tract)에서의 좋지 않은 수용성 API들의 약물 용해도 및 생체이용률을 개선하는 데 유용하고 널리 사용되는 것으로 입증되었다. 이와 관련하여 Vasconceles et al. in Drug Discovery Today, 2007, Vol 12, pages 1068-1075에 의한 간행물 및 여기에 및/또는 여기의 참조문헌들에 기술된, API 침강을 감소시키도록 작용하고 그에 의하여 과포화 상태를 생성시켜 위장관을 투과할 수 있는 분자들의 약물 생체이용률을 증강시키는 결과를 가져오는 PPI들을 참조하기 바란다.
따라서 본 발명은 추가로 본 발명에 따른 DES 중의 하나 이상의 약제학적으로 수용가능한, 생체적합성의 PPI들의 용해에 관한 것이다. 바람직하게는, 하나 이상의 PPI(들)이 API에 대하여 0.25 대 1 내지 20 대 1의 질량 비로 용해된다. 예를 들어, DES 1 ㎖ 중에 API 10 ㎎을 용해시키는 경우, PPI 2.5 내지 200 ㎎이 DES 중에 용해된다. 본 발명에 따른 DES들의 바람직한 구현예들에서, API(들)에 대한 PPI(들)의 중량 비는 0.2 대 1 내지 20 대 1, 바람직하게는 0.35 대 1 내지 10 대 1 또는 보다 바람직하게는 0.5 대 1 내지 5 대 1이다.
PPI(들)은 바람직하게는 선택된 글리콜/폴리머 가용화제 분획과 DES/NADES 구성성분(들)의 조합 이후 DES 중에 용해된다; 하기 참조.
본 발명에서 유용한 폴리머성 침강 억제제들은 14 미만의 pH 범위를 갖는 수성 매질 중에서 가용성인 폴리머들을 의미한다. 이들은 극성 또는 하전된 관능 기들을 수반하는 이온성 또는 중성 폴리머들일 수 있다. 바람직하게는, PPI는 수용성 폴리머이다. 적절한 PPI들은 N-비닐 락탐들의 호모폴리머들 및 코폴리머들, 구체적으로 N-비닐 피롤리돈의 호모폴리머들 및 코폴리머들, 예를 들어 폴리비닐 피롤리돈(PVP), N-비닐 피롤리돈과 비닐 아세테이트 또는 비닐 프로피오네이트의 코폴리머들, Soluplus®과 같은 폴리비닐 카프로락탐-폴리비닐 아세테이트-폴리에틸렌 글리콜 그라프트 코폴리머, Poloxamer®과 같이 폴리옥시에틸렌/폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머들 또는 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌글리콜로도 또한 알려진 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 코폴리머들, 라우로일 폴리옥시글리세리드들 셀룰로오스 에스테르들 및 셀룰로오스 에테르들; 특히 메틸셀룰로오스, 하이드록시알킬셀룰로오스들, 특히 하이드록시프로필셀룰로오스, 하이드록시알킬알킬셀룰로오스들, 특히 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 옥사이드 및 폴리프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 코폴리머들과 같은 고분자의 폴리알킬렌 옥사이드들, 비닐 아세테이트와 크로톤산의 코폴리머들과 같은 비닐 아세테이트 폴리머들, 부분적으로 가수분해된 폴리비닐 아세테이트(또한 부분적으로 비누화된 "폴리비닐 알코올"로도 언급됨), 폴리비닐 알코올, 카라기난, 갈락토만난 및 잔탄검과 같은 올리고사카라이드들 및 폴리사카라이드들 및 이들 중 하나 이상의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택될 수 있다.
필수적으로, 본 발명의 DES들의 바람직한 구현예들은 적어도 5가지 성분들로 구성된다: 글리콜, 특정한 폴리머 가용화제, 공융용매(바람직하게는 천연의 공융용매) 구성성분, 폴리머성 침강 억제제 및 활성 약제학적 성분.
또 다른 바람직한 구현예에서, 본 발명의 DES들은 또한 붕해제를 포함한다. 붕해제들은 수성 환경 내에서 제형의 분해 속도를 증가시키는 폴리머들이다. 이들 성분들은 통상적으로 공지되어 있고 분해 속도를 증가시키도록 고체 제형들 내에서 사용되나 본 발명의 DES들과 같이 점성 액체 제형들에서 동일한 기능을 수행하는 것으로 밝혀졌다. (사용되는 경우) 붕해제는 액체 DES 제형 전체를 통하여 균질하게 혼합된다.
사용되는 경우, 붕해제들은 총 DES 구성의 중량에 대하여 0.5% 내지 10%의 질량비로 포함된다.
적절한 붕해제들은 Kollidon CL®(BASF®), 미정질 셀룰로오스, 크로스포비돈, 크로스카멜로스 나트륨, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 키토산, 전분, 전분글리콜산 나트륨(sodium starch glycolate) 및 이들의 혼합물들을 포함하나, 이들로 제한되는 것은 아니다.
본 발명의 약제학적 제형들의 구성성분들은 바람직하게는 모든 GRAS(일반적으로 안전한 물질로 인정되는 것) 인증을 받았으나, 적어도 모든 구성 요소는 관련 투여량에서 "약제학적으로 수용가능"한 것으로 간주된다.
추가적인 양태에서, 본 발명은 공융용매(DES) 조성물의 제조에서, 바람직하게는 약제학적 조성물의 제조에서의 글리콜과 폴리머 가용화제 성분의 조합의 용도에 관한 것으로서, 조성물은 글리콜과 폴리머 가용화제 성분의 조합을 포함하고, 이 폴리머 가용화제 성분은 유기산들의 에스테르들과 락톤들; 디카르복실산들; 디카르복실산들의 에스테르들; 그리고 디올들 및 트리올들의 에스테르들, 에테르들 및 카보네이트들; 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 글리콜과 폴리머 가용화제 성분은 12 대 1 내지 1 대 10의 범위 이내, 바람직하게는 12 대 1 내지 1 대 2의 범위 이내, 바람직하게는 8 대 1 내지 1 대 1.5의 범위 이내 그리고 보다 바람직하게는 4 대 1 내지 1 대 1의 범위 이내의 폴리머 가용화제 성분에 대한 글리콜의 몰 비로 사용된다.
다른 양태에서, 본 발명은 약제학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법은 하기 단계들을 포함한다: 글리콜과 특정한 폴리머 가용화제들이 혼합되어 액체, 바람직하게는 액체 코어(liquid core)를 생성하는 단계; 하나 이상의 DES 구성성분 그리고 바람직하게는 NADES 구성성분들이 상기 액체에 첨가되어 DES를 형성하는 단계; 및 하나 이상의 API들을 상기 DES 중에 용해시키는 단계. 상기에서 언급된 바와 같이 DES 구성성분들은 대상의 API의 용해도를 증가시키는 것을 보조한다.
이 방법의 바람직한 구현예에서, 하나 이상의 PPI들이 후속하여 상기 약제학적 조성물 중에 용해된다.
본 발명의 방법의 여전히 추가로 바람직한 구현예에서, 붕해제가 상기 약제학적 조성물 중에 혼합된다.
이제 본 발명이 하기 작업 실시예들을 참조하여 보다 상세하게 기술될 것이며, 이는 본 발명의 관점을 제한하도록 의도되는 것이 아니다.
실시예들
하기 본 실시예들에서 다음의 약어들이 사용되었다: TEC - 트리에틸 시트레이트; PC - 프로필렌 카보네이트; PG - 프로필렌 글리콜; CA - 시트르산; MA - 말산; LA - 젖산; CC - 콜린 클로라이드; Nic - 니코틴아미드; TY - 티라민; AC - 아세토인; TG - 테트라글리콜; ASP - 아스코르빌 팔미테이트; DEM - 디에틸 말레이트; VA - 바닐린; BPA - 부틸 파라벤; PEG - 폴리에틸렌 글리콜 400; PRG - 프로필 갈레이트; BG - 부틸렌 글리콜; ME - 멘톨; NL - 네롤리돌; ISE - 이소유제놀; SAC - 사카린; TRO - 트로멘타민.
실시예 1
카르베딜롤, 사이클로스포린, 플루페남산, 이부프로펜, 이트라코나졸 및 케토코나졸의 용해도를 본 발명에 따른 DES 제형들의 범위 내에서 결정되었다. DES 시스템들은 프로필렌 글리콜, 특정한 폴리머 가용화제 및 하나 이상의 (NA)DES 구성성분들을 포함하였다. 표 1은 시험된 약물들, 수 중에서의 이들의 용해도, 사용된 DES 조성들에 대한 상세들 및 개별 DES 제형들에서의 시험된 약물의 용해도의 개괄을 제공하고 있다.
[표 1]
Figure pct00001
[표 1-계속]
Figure pct00002
[표 1-계속]
Figure pct00003
표 1의 데이터들로부터 모든 시험된 DES 제형들이 이부프로펜에 대하여 적어도 100 배 만큼, 이트라코나졸에 대하여 10,000,000 배 만큼 수 중에서의 약물의 용해도를 초과하는 농도로 시험된 약물들을 용해시키기에 적절하다는 것이 명백하다.
표 1에서 볼 수 있는 바와 같이, 이트라코나졸이 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 시트르산 및 말산을 2:0.5:0.75:0.75의 몰 비로 포함하는 예시적인 DES 중에 200 ㎎/㎖ 까지의 농도로 용해될 수 있는 것으로 밝혀졌다. NADES 구성성분들을 수반하지 않고 2:0.5의 몰 비로 프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트를 수반하는 DES에서, 이트라코나졸의 용해도는 형편 없다(<25 ㎎/㎖). 이러한 발견은 NADES 구성성분들의 첨가의 효과를 나타내고 있다.
실시예 2
표 2는 표 1에 따른 예시적인 DES 시스템들에서의 광범위한 폴리머성 침강 억제제들의 결정된 최소 용해도를 나타내고 있다.
나타난 바와 같이, DES 액체들은 광범위한 PPI들을 높은 농도로 용해시킬 수 있다.
실시예 1에서 입증된 바와 같은 API 용해도 및 PPI 용해도 둘 모두의 폭은 본 발명에 따른 API 제형들의 성능에 기여한다.
[표 2]
Figure pct00004
[표 2-계속]
Figure pct00005
[표 2-계속]
Figure pct00006
[표 2-계속]
Figure pct00007
[표 2-계속]
Figure pct00008
실시예 3
프로필렌 글리콜, 프로필렌 카보네이트, 시트르산 및 말산을 2:0.5:0.75:0.75의 몰 비로 포함하는 DES 제형에 이트라코나졸을 50 ㎎/㎖의 농도로 첨가하였다. 이트라코나졸을 50 ㎎/㎖의 농도로 포함하는 DES 제형에 다수의 폴리머성 침강 억제제들(PPIs)을 첨가하여 본 발명에 따른 제형을 형성시켰다. 샘플 1에 폴리비닐 피롤리돈/비닐 아세테이트(BASF® - Kollidon® VA64) 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 핫 멜트 압출물 15 LV(Dow Chemical® - AFFINISOL® HPMC HME 15LV)를 0.9 대 0.9 대 1의 이트라코나졸에 대한 PPI 몰 비로 첨가하였다. 샘플 2에 동일한 PPI들을 1.2 대 1.2 대 1의 이트라코나졸에 대한 PPI 몰 비로 첨가하였다.
장치 2(ⓒ 2001 The United States Pharmacopeia Convention)를 사용하여 표준화된 미국 약전 용해법(USP Dissolution Method)에 따라 PPI들을 수반하지 않는 비교 샘플(S3)과 함께 샘플 1(S1) 및 샘플 2(S2)의 API 용해 특성들이 결정되었다.
표 3은 샘플 1(S1) 및 샘플 2(S2) 그리고 PPI들을 수반하지 않는 비교 제형(S3)의 조성의 개괄을 제공한다.
[표 3]
Figure pct00009
미국 약전 용해법 2에 따라 폴리머성 침강 억제제들(PPI)의 성능이 분석되었다. 이 방법에 따르면 시간이 지남에 따라 용해 용기 중에 가장 높은 농도의 이트라코나졸을 갖는 샘플들이 최우수 수행자들로 분류되었다. 도 1은 샘플 S1, S2 그리고 비교 샘플 S3에 대한 분 단위의 시간의 함수로서 용해 용기 중의 마이크로몰/ℓ 단위의 이트라코나졸의 기록된 농도를 묘사하고 있다. 본 발명에 따른 두 가지 제형들이 보다 높은 농도의 이트라코나졸을 달성하고 그리고 시간의 경과에 따라 이러한 보다 높은 농도를 유지한다. 이는 본 발명의 플랫폼으로 제조된 제형들에 대하여 시간의 경과에 따른 개선된 약물 용해도를 나타내고 있다.
실시예 4
본 발명에 따른 두 가지 이트라코나졸 제형들을 선택하여 상용의 이트라코나졸 제형, Sporanox®(전 Janssen-Cilag SpA; 이탈리아)에 비하여 API의 생체 내 생체이용률을 평가하였다.
이 목적을 위하여, 약 300 g의 체중을 갖는 절식시킨 수컷 Sprague-Dawley 랫트들(n = 3)을 경구 위관(oral gavage)을 통하여 각각 1.5 ㎎의 제형 1(F1), 제형 2(F2) 및 비교 제형 3(F3)을 투여하였다. 투여 이후, API 및 그의 대사산물 하이드록실-이트라코나졸의 혈장 수준들을 시간의 함수로 결정하였다. 샘플들을 제형들의 투여 후 0, 1, 2, 3, 5, 7, 9, 12 및 24 시간에서 회수하였다. 액체 크로마토그래피-질량 분석기(LC-MS)로 API 수준들이 결정되었다. 도 2a는 이트라코나졸(IT)의 평균 측정 혈장 수준들(㎎/㎖)을 묘사하고 있다. 도 2b는 하이드록실-이트라코나졸(IT-OH)의 평균 측정 혈장 수준들(㎎/㎖)을 묘사하고 있다.
도 2로부터 각각 제형 1 및 제형 2로 투여된 랫트들에서의 이트라코나졸 및 하이드록실-이트라코나졸의 평균 혈장 수준들이 비교 제형으로 투여된 랫트들에서의 개개 API들의 혈장 수준들을 초과하는 것으로 나타난 바와 같이 제형들 1 및 2들이 비교 제형에 비하여 이트라코나졸의 개선된 생체이용률을 나타낸다는 것을 관찰할 수 있다.
비교예 1
표 4에 나타난 바와 같은 조성물들이 제조되었다. 이들 조성물들 각각은 시트르산 및 다른 구성성분들을 포함하고 WO 97/00670에 기술된 바와 같은 실시예들 1, 2, 3, 5, 8 및 9들에 기초하며 실온에서 고도로 점성인 것으로 밝혀졌다.
각 조성물에, 폴리머성 침강 억제제 HPMC 폴리머(Dow Chemical® - AFFINISOL® HPMC HME 15LV)를 50 ㎎/㎖의 양으로 첨가여 각 조성물에서의 그의 용해도를 시험하였다. HPMC 폴리머가 각 조성물에서 이러한 농도에서 용해되지 않았다는 것이 밝혀졌다.
[표 4]
Figure pct00010
실시예 5
비교예 1에서 기술된 각 비교 조성물에, 폴리머 가용화 성분을 표 5에 표시된 바와 같은 양으로 첨가하였다. 계속해서, 각 변형된 조성물에, 폴리머성 침강 억제제 HPMC 폴리머(Dow Chemical® - AFFINISOL® HPMC HME 15LV)를 50 ㎎/㎖의 양으로 첨가여 각 변형된 조성물에서의 그의 용해도를 시험하였다. HPMC 폴리머가 각 변형된 조성물에서 이러한 농도에서 용해되었다는 것이 밝혀졌다.
[표 5]
Figure pct00011

Claims (16)

12 대 1 내지 1 대 10의 범위 이내, 바람직하게는 8 대 1 내지 1 대 2의 범위 이내, 그리고 보다 바람직하게는 4 대 1 내지 1 대 1의 범위 이내의 폴리머 가용화제 성분에 대한 글리콜의 몰 비로 글리콜과 폴리머 가용화제 성분의 조합을 포함하고, 폴리머 가용화제 성분이 유기산들의 에스테르들과 락톤들; 디카르복실산들; 디카르복실산들의 에스테르들; 디올들 및 트리올들의 에스테르들, 에테르들 및 카보네이트들; 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되고; 조성물이 적어도 하나의 DES 구성성분을 추가로 포함하는 공융용매(DES) 조성물.
제1항에 있어서, 여기에서 글리콜이 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 글리세롤, 테트라글리콜, 1,2-헥산디올, 1,2-부탄디올, PEG 400 및 폴리글리세롤로 이루어지는 군으로부터 선택되고, 바람직하게는 프로필렌 글리콜인, 공융용매(DES) 조성물.
제1항에 있어서, 여기에서 DES 구성성분이 적어도 하나의 NADES 구성성분을 포함하는, 공융용매(DES) 조성물.
선행하는 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 DES 구성성분이 유기산들, 페놀성 화합물들, 테르페노이드들, 지방산들, 유기 염기들, 당류 또는 감미료들, 글리콜들, 아미노산들, 콜린 화합물들과 같은 4차 암모늄 화합물들 및 이들 부류들의 유도체들로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 공융용매(DES) 조성물.
제1항에 있어서, 하기들 중의 하나 이상을 포함하는, 공융용매(DES) 조성물: 말산, 시트르산, 젖산, 푸마르산, 타르타르산, 아스코르브산, 피멜산, 글루콘산 및 아세트산 및/또는 니코틴아미드와 같은 이들의 유도체들 중의 하나일 수 있는 유기산들; 프로페닐 구아에톨, 이소유제놀, 토코페롤, 프로필 갈레이트, 티라민, 부틸 파라벤 및 바닐린 중의 하나일 수 있는 하나 이상의 페놀성 화합물; 테르피네올, 페릴릴 알코올 및 멘톨 중의 하나일 수 있는 하나 이상의 테르페노이드; 노난산, 옥탄산, 라우르산, 이소프로필 미리스테이트, 아스코르빌 팔미테이트 중의 하나일 수 있는 하나 이상의 지방산; 요소 및 구아닌 중의 하나일 수 있는 하나 이상의 유기 염기; 슈크로스, 글루코스, 프룩토스 또는 락토오스 중의 하나일 수 있는 당 또는 감미제; 알라닌, 글루탐산 또는 글루타메이트 중의 하나일 수 있는 아미노산; 콜린 클로라이드, 티아민 모노나이트레이트 또는 카르니틴 중의 하나일 수 있는 4차 암모늄 화합물들.
선행하는 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서, 여기에서 DES/NADES 구성성분(들)이 폴리머 가용화제 성분에 대한 각 구성성분이 0.1 대 1 내지 4 대 1의 범위 이내, 바람직하게는 0.2 대 1 내지 1.75 대 1의 범위 이내 그리고 보다 바람직하게는 0.3 대 1 내지 1.5 대 1의 범위 이내의 몰 비로 제공되는, 공융용매(DES) 조성물.
선행하는 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서, 활성 약제학적 성분(API)을 추가로 포함하는, 공융용매(DES) 조성물.
선행하는 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 폴리머성 침강 억제제들(PPIs)을 추가로 포함하는, 공융용매(DES) 조성물.
제8항에 있어서, 여기에서 API(들)에 대한 PPI(들)의 중량 비가 0.2 대 1 내지 20 대 1, 바람직하게는 0.35 대 1 내지 10 대 1, 또는 보다 바람직하게는 0.5 대 1 내지 5 대 1인, 공융용매(DES) 조성물.
선행하는 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서 하나 이상의 붕해제들을 추가로 포함하고, 바람직하게는 총 DES의 질량에 대하여 0.25 내지 10%의 질량 백분율로 존재하는 공융용매(DES) 조성물.
선행하는 전 청구항들 중의 어느 한 항에 있어서 경구 투여를 위한 공융용매(DES) 조성물.
하기 단계들을 포함하는 약제학적 조성물을 제조하는 방법: 글리콜과 제1항에서 정의되는 바와 같은 폴리머 가용화제들을 혼합하여 액체를 생성하는 단계; 하나 이상의 DES 구성성분 그리고 바람직하게는 NADES 구성성분들을 상기 액체에 첨가하여 DES를 형성하는 단계; 및 하나 이상의 API들을 상기 DES 중에 용해시키는 단계.
제12항에 있어서, 여기에서 하나 이상의 PPI들이 상기 약제학적 조성물 중에 용해되는, 방법.
제12항 또는 제13항에 있어서, 여기에서 붕해제가 상기 약제학적 조성물 중에 혼합되는, 방법.
폴리머 가용화제 성분이 유기산들의 에스테르들과 락톤들; 디카르복실산들; 디카르복실산들의 에스테르들; 디올들 및 트리올들의 에스테르들, 에테르들 및 카보네이트들; 및 이들의 혼합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는, 공융용매(DES) 조성물의 제조에서의 글리콜과 폴리머 가용화제 성분의 조합의 용도.
제15항에 있어서, 여기에서 글리콜과 폴리머 가용화제가 12 대 1 내지 1 대 10의 범위 이내, 바람직하게는 8 대 1 내지 1 대 1.5의 범위 이내, 그리고 보다 바람직하게는 4 대 1 내지 1 대 1의 범위 이내의 몰 비로 사용되는, 용도.
KR1020217013935A 2018-10-24 2019-10-23 경구 약제학적 제형용 공융용매 플랫폼 KR20210090179A (ko)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
NL2021864A NL2021864B1 (en) 2018-10-24 2018-10-24 Deep Eutectic Solvent Platform for Oral Pharmaceutical Formulations
NL2021864 2018-10-24
NL2022813 2019-03-26
NL2022813 2019-03-26
NL2022884 2019-04-05
NL2022884 2019-04-05
PCT/NL2019/050697 WO2020085904A2 (en) 2018-10-24 2019-10-23 Deep eutectic solvent platform for oral pharmaceutical formulations

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20210090179A true KR20210090179A (ko) 2021-07-19

Family

ID=69056101

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020217013935A KR20210090179A (ko) 2018-10-24 2019-10-23 경구 약제학적 제형용 공융용매 플랫폼

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20210379184A1 (ko)
EP (1) EP3870227B1 (ko)
JP (1) JP2022509479A (ko)
KR (1) KR20210090179A (ko)
CN (1) CN113382753A (ko)
ES (1) ES2937632T3 (ko)
WO (1) WO2020085904A2 (ko)

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NL2023661B1 (en) * 2019-08-19 2021-04-21 Seranovo Holding B V Pharmaceutical Eutectic Salt Formulation
WO2021182951A1 (en) 2020-03-10 2021-09-16 Seranovo Holding B.V. Solid deep eutectic solvent formulation platform
NL2028762B1 (en) 2021-07-16 2023-01-23 Seranovo Holding B V Micelle-generating formulations for enhanced bioavailability
CN113768871A (zh) * 2021-09-23 2021-12-10 陕西中医药大学 一种羟基红花黄色素a的中药制剂
WO2024014959A2 (en) 2022-07-15 2024-01-18 Seranovo Holding B.V. Micelle-generating formulations with improved hydrophobicity
CN115505049B (zh) * 2022-09-27 2023-12-08 福建农林大学 一种具有降血脂功效的坛紫菜多糖和坛紫菜多糖泡腾片及制备方法
CN118005885B (zh) * 2024-04-09 2024-06-18 四川大学 一种深共晶溶剂及其制备的热塑性聚氨酯弹性体和制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5455714A (en) * 1977-10-11 1979-05-04 Ota Seiyaku Kk Solublizing of niphedipine
SE9502244D0 (sv) 1995-06-20 1995-06-20 Bioglan Ab A composition and a process for the preparation thereof
US6761903B2 (en) * 1999-06-30 2004-07-13 Lipocine, Inc. Clear oil-containing pharmaceutical compositions containing a therapeutic agent
US20150374826A1 (en) * 1999-06-30 2015-12-31 Lipocine Inc. Pharmaceutical compositions and dosage forms for administration of hydrophobic drugs
US10130610B2 (en) 2009-04-09 2018-11-20 Pola Pharma Inc. Antimycotic pharmaceutical composition
WO2011014850A2 (en) * 2009-07-31 2011-02-03 Nuvo Research Inc. Topical eutectic-based formulations
EP2498819A2 (en) * 2009-11-11 2012-09-19 Nuvo Research Inc. Topical etoricoxib formulation comprsing an eutectic mixture of permeation enhancers
CN102711835B (zh) 2009-11-27 2014-12-10 努沃研究股份有限公司 局部布洛芬制剂
BR112013004455A2 (pt) * 2010-08-23 2016-06-07 Yissum Res Dev Co composições para fornecimento gástrico de agentes ativos
US20150011525A1 (en) * 2011-09-13 2015-01-08 Isp Investments Inc. Solid dispersion of poorly soluble compounds comprising crospovidone and at least one water-soluble polymer
US9504656B2 (en) * 2013-10-21 2016-11-29 Banner Life Sciences, LLC Pharmaceutical compositions for poorly soluble active ingredients
CN108179021A (zh) * 2017-12-11 2018-06-19 江苏大学 一种磺酸基杂多酸盐耦合低共熔溶剂催化燃油脱硫的方法

Also Published As

Publication number Publication date
EP3870227A2 (en) 2021-09-01
CN113382753A (zh) 2021-09-10
WO2020085904A3 (en) 2020-06-04
EP3870227B1 (en) 2022-12-21
WO2020085904A2 (en) 2020-04-30
ES2937632T3 (es) 2023-03-30
US20210379184A1 (en) 2021-12-09
JP2022509479A (ja) 2022-01-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20210090179A (ko) 경구 약제학적 제형용 공융용매 플랫폼
US5350769A (en) Antiinflammatory gel preparation
JP4009877B2 (ja) 親脂性に富んだカンプトテシン誘導体治療薬
RU2478371C2 (ru) Способ получения композиции полимерных мицелл, содержащей лекарство, слаборастворимое в воде
KR101562197B1 (ko) 타다라필을 함유하는 구강 붕해형 필름 제제 및 이의 제조방법
NL2023661B1 (en) Pharmaceutical Eutectic Salt Formulation
KR20040085193A (ko) 수-난용성 활성 물질의 경구용 고용체 제형
JP2018138605A (ja) 経皮吸収促進剤及び経皮吸収促進助剤
CA3100144C (en) Oral solution formulation of palbociclib in malic or lactic acid buffer
KR101538985B1 (ko) 타다라필 구강붕해필름 및 이의 제조방법
TWI595876B (zh) 神經肌肉阻斷劑之穩定化含水組合物
NL2021864B1 (en) Deep Eutectic Solvent Platform for Oral Pharmaceutical Formulations
CN113950324A (zh) 微型软胶囊萘普生组合物
JP5503939B2 (ja) アゼラスチン塩酸塩含有カプセル剤
KR101859200B1 (ko) 모노아세틸디아실글리세롤 화합물의 경구 투여용 조성물 및 고형 제제
KR20220163961A (ko) 고체 깊은 공융 용매 제형 플랫폼
JP2973077B2 (ja) ビタミンｅ製剤組成物
JP2932086B2 (ja) 新規なピコスルファートナトリウム液充填硬カプセル剤
JPH08333268A (ja) カンゾウの抽出物を配合した安定な液剤
JP2003055254A (ja) 経口投与用シクロスポリン製剤
KR100446153B1 (ko) 가용화된 이부프로펜 함유 제제의 조성물 및 그의 제조방법
KR20190093999A (ko) 용해성 및 안정성이 향상된 덱시부프로펜 시럽제제
KR100299942B1 (ko) 비페닐디메칠디카르복실레이트의액제
JP2003277262A (ja) ランソプラゾールのバイオアベイラビリティ改善技術
MXPA06014386A (es) Solucion acuosa de risperidona para administracion oral.

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination