CN113382753A - 用于口服药物制剂的深共晶溶剂平台 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及共晶混合物(EM)，优选涉及深共晶溶剂(DES)，其用于或用作口服药物制剂平台。这些平台改善活性药物成分(API)、特别是水溶性差的API的溶解度和生物利用度。本发明的深共晶溶剂(DES)组合物使用特定摩尔比的二醇与聚合物增溶剂组分的组合。

Description

用于口服药物制剂的深共晶溶剂平台
本发明涉及共晶混合物(EM)，优选涉及深共晶溶剂(DES)，其用于或用作口服药物制剂平台。这些平台改善活性药物成分(API)、特别是水溶性差的API的溶解度和生物利用度。液体制剂被认为比先进的固体制剂技术(如固体分散体)更有优势。例如，液体制剂具有剂量灵活性，开发速度通常更快，大规模化更简单。
特别地，本发明涉及用于制备液体制剂、特别是非水液体制剂的平台。即，用于配制水溶性差的活性药物成分的液体制剂平台。对于特定的活性成分，可以设计液体制剂，该设计的液体制剂经口服给药，并且会增加活性成分的生物利用度。
DES是熔点低于其组分的熔点的液体。本发明使用在环境条件(室温(25℃)；1大气压)下为液体且在使用剂量下对人类或动物的毒性可以忽略不计的深共晶溶剂。NADES是由天然存在的或天然衍生的组分所构成的DES。当用于药物组合物中时，DES不应该对用其治疗的人或动物产生不可接受的毒性。
如本领域技术人员所知，水溶性差的API需要先进的制剂技术，以在口服给药时在胃肠(GI)道中得到有效吸收。如果API不能在全身的pH值范围内的水溶液中溶解，API的吸收就会变得很不稳定且很差，这就限制了API的治疗效果。本文使用的“水性环境”一般是指体内的胃肠液和体外的水性测试介质。更具体地，如果水性环境是在体内的且pH值在1.0～2.0的范围内，则“水性环境”包括胃；如果水性环境是在体内的且pH值在5.0～8.0的范围内，则“水性环境”包括肠。
当制备用作药物组合物的液体制剂时，有许多问题需要克服，其中最相关的问题将在下文中讨论。
首先，液体中必须达到足够大浓度的API或药物(该术语将在下文中用作API的同义词)，使得可给药体积应包含有效剂量所需的足够量的药物。例如，以100mg/ml的浓度在1ml中递送100mg剂量通常是可接受的体积，而以1mg/ml的浓度要求100ml以实现相同剂量通常是不可接受的。
此外，API在液体制剂中必须在可接受的时间段内保持稳定。在这方面，可接受的时间段可以解释为液体制剂的可接受的货架期，这取决于其中掺入的特定API。
此外，当口服给药时，API必须是能够被胃肠道/在胃肠道中吸收的形式。例如，必须在体内水性环境中使API增溶。
如果这些问题得到解决或不发生，则合适剂量的API可以经口服给药并被患者吸收，从而创造出有效的制剂。
WO97/00670描述了一种用于即时增加活性成分的溶解度的生物活性组合物。但是，这些组合物的缺点在于，胃肠(GI)道中的生物利用度没有得到改善，这是因为组合物不能或仅能非常差地溶解聚合物沉淀抑制剂。此外，该描述的组合物不适合口服给药。因此，这些组合物未解决上述问题。
US2012/0232152和US2012/0014893公开了基于液体溶剂(例如乙醇和丙酮)的局部制剂。这些制剂不是DES且不适合口服给药。因此，这些组合物未解决上述问题。
本发明提供一种用于制备药物组合物的体系，其没有上述问题，因而解决了上述问题，或至少显著地减轻了这些问题。完全活性剂量的API可以溶解在所设计的液体中。此外，该API在制剂中随时间稳定。此外，该API在体内水性环境中可以充分溶解以被吸收。
在第一方面中，本发明涉及一种深共晶溶剂(DES)组合物，其包含二醇与聚合物增溶剂组分的组合，该聚合物增溶剂组分选自有机酸的酯和内酯；二羧酸；二羧酸的酯；二醇和三醇的酯、醚和碳酸酯；及其混合物所构成的组，其中二醇相对于聚合物增溶剂组分的摩尔比在12：1～1：10的范围内，优选在12：1～1：4的范围内，更优选在12：1～1：2的范围内，仍更优选在8：1～1：2的范围内，仍更优选在8：1～1：1.5的范围内，最优选在4：1～1：1的范围内；该组合物进一步包含至少一种DES组分。
以绝对摩尔数计，聚合物增溶剂组分相对于二醇的摩尔比可以改为以制剂形式表示，其中，二醇的用量在0.1～3摩尔的范围内，优选在0.5～3摩尔的范围内，更优选在1～2摩尔的范围内，并且其中，相应地，聚合物增溶剂组分的用量在0.1～2摩尔的范围内，优选在0.25～2摩尔的范围内，更优选在0.5～1.5的范围内。
增加聚合物增溶剂的量可以使得更多量的聚合物沉淀抑制剂(PPI)溶解于DES中，如下文所述。
因此，本发明的核心在于所示比例的二醇(G)和特定聚合物增溶剂的混合物与至少一种DES、优选NADES组分。或者换而言之，在于包含所示比例的二醇(G)和特定聚合物增溶剂与至少一种DES组分的DES组合物，其中，DES组分优选包含至少一种NADES组分。在本发明的DES体系中存在至少一种DES或NADES组分(如下文中进一步详细描述)，其作用是优化给定的API的溶剂和/或增加API的溶解度。有时，当包括两种以上附加的DES或NADES组分的组合时，会获得更好的结果。至少一种DES组分、优选一种以上的NADES组分相对于选定的二醇或聚合物增溶剂组分的摩尔比分别在0.1：1～4：1的范围内，优选在0.2：1～2：1的范围内，更优选在0.3：1～1：1的范围内。一个示例性DES体系使用二醇、聚合物增溶剂组分和NADES组分、以选定的二醇相对于聚合物增溶剂组分相对于NADES组分的比为2：0.5：1的摩尔组成配制而成，其NADES组分相对于选定的或聚合物增溶剂的摩尔比相应地为2。一个示例性DES体系使用二醇、聚合物增溶剂组分、以及第一和第二NADES组分(NADES1、NADES2)、以二醇相对于聚合物增溶剂相对于NADES1组分相对于NADES2组分的比为2：0.5：1：1的摩尔组成配制而成，其NADES1组分相对于聚合物增溶剂的比相应地为2，NADES2组分相对于聚合物增溶剂的比相应地为2。
如果将API或药物加入本发明的DES中，则可以获得药物组合物。不言而喻，本发明的DES中API的浓度取决于API在所设计的液体中的最大溶解度、制剂中期望的浓度、以及浓度对生物利用度的影响。
术语“活性药物成分”(API)可以与术语“药物”、“(生物)活性化合物”、“治疗剂”等互换使用。
本发明的药物组合物基于为了改善API的溶解度/生物利用度而制备的液体DES制剂。即，本发明将由二醇、聚合物增溶剂和一种以上的低毒性(NA)DES组分(任选地与其他成分或组分一起，如一种以上的药学上可接受的、生物相容的聚合物沉淀抑制剂(PPI)，如下文中详细描述)所构成的DES组合。
如上文所述，本发明旨在针对水溶性差的活性药物成分(API)。API的水中溶解度例如在其为弱碱性化合物的情况下在pH为6.8的条件下为1mg/mL以下，在其为弱酸性化合物的情况下在pH为1.2的条件下为1mg/mL以下，并且在其为中性或不可离子化化合物的情况下在1.0-8.0的生理pH之间的任意pH的条件下为1mg/mL以下。API的溶解度可以通过将最高剂量强度加入250mL的pH范围在1～7.4的水性溶液中以覆盖GI生理条件来确定。如果API的最高剂量强度无法溶解在250mL的1-7.4范围内的任意pH的溶液中，则认为该API是水溶性差的。
本文中，术语“弱碱性化合物”以及任何特定的新化学实体、药物或活性药物成分的提法包括碱、药学上可接受的盐、多晶型物、立体异构体、溶剂合物、酯、及其混合物，其为在水性介质中质子化不完全的化学碱。在一个实施方式中，本发明的组合物的弱碱性化合物可以指具有至少一个在小于14的范围内的pKa的化合物，其中pKa可以测量或通过计算获得。在另一个实施方式中，本发明的组合物的弱碱性化合物可以指具有至少一个小于14的pKa的化合物，其溶解度在生理pH之间具有pH依赖性，pH越高溶解度越低。在另一个实施方式中，本发明的组合物的弱碱性药物可以指具有至少一个0.0-10.0的pKa的化合物，其溶解度在1.0-8.0的生理pH之间具有pH依赖性，在大约6.0-8.0的pH下溶解度最低。在另一个实施方式中，在pH6.8下弱碱性化合物的溶解度在大约1mg/mL以下。在另一个实施方式中，弱碱性化合物包括至少一个碱性氮原子。在另一个实施方式中，弱碱性化合物的pKa小于14，并且在pH6.8下其溶解度在大约1mg/mL以下。在另一个实施方式中，弱碱性化合物的pKa小于14，并且包括至少一个碱性氮原子。在另一个实施方式中，弱碱性化合物的pKa小于14，在pH6.8下其溶解度在1mg/mL以下，并且包括至少一个碱性氮原子。
本文中，术语“弱酸性化合物”以及任何特定的新化学实体、药物或活性药物成分的提法包括酸、药学上可接受的盐、多晶型物、立体异构体、溶剂合物、酯、及其混合物，其为在水性介质中去质子化不完全的化学碱。在一个实施方式中，本发明的组合物的弱酸性药物可以指具有至少一个小于14的pKa的化合物，其中pKa可以测量或通过计算获得。在另一个实施方式中，本发明的组合物的弱酸性化合物可以指具有至少一个小于14的pKa的化合物，其溶解度在生理pH之间具有pH依赖性，pH越低溶解度越低。在另一个实施方式中，本发明的组合物的弱酸性药物可以指具有至少一个0.0-10.0的pKa的化合物，其溶解度在1.0-8.0的生理pH之间具有pH依赖性，在大约1.0-2.0的pH下溶解度较低。在另一个实施方式中，在1.0-2.0的pH下弱酸性化合物的溶解度在大约1mg/mL以下。在另一个实施方式中，弱酸性化合物包括至少一个酸性官能团。在另一个实施方式中，弱酸性化合物具有至少一个小于14的pKa，并且在pH1.2下其溶解度在大约1mg/mL以下。在另一个实施方式中，弱酸性化合物的pKa小于14，并且包括至少一个酸性官能团。在另一个实施方式中，弱酸性化合物的pKa小于14，在pH1.2下其溶解度在1mg/mL以下，并且包括至少一个酸性官能团。
术语“中性或不可离子化化合物”以及任何特定的新化学实体、药物或活性药物成分的提法包括多晶型物、立体异构体、溶剂合物、酯、及其混合物。本发明的组合物的中性或不可离子化API可以指在小于14的pH范围内具有中性形式或不具有可离子化官能团的化合物。在一个实施方式中，中性或不可离子化化合物在-2～14.0的pH下具有不依赖于pH的溶解度。在另一个实施方式中，中性/不可离子化化合物在-1～12.0的pH下具有不依赖于pH的溶解度。在另一个实施方式中，中性/不可离子化化合物在0.0～10.0的pH下具有不依赖于pH的溶解度。在另一个实施方式中，中性/或不可离子化化合物在1.0～8.0的pH下具有不依赖于pH的溶解度。在另一个实施方式中，中性或不可离子化化合物在1.0～8.0的pH下具有不依赖于pH的溶解度，并且在1.0～8.0的pH下其溶解度在1mg/mL以下。
本发明的药物组合物包括一种以上的水溶性差的API，其量足以在待处理的体系中起到治疗效果。给定的API的治疗有效量对本领域技术人员来说是已知的。
对于此类组合物，当暴露于胃肠道的各种水性环境中时，必须注意避免所使用的API的全部或相当一部分发生沉淀。相反，制剂必须起到暂时增加药物溶解度的作用，优选所述API在相关介质中的平衡溶解度的至少一倍以上，从而允许API在胃肠道中的预定部位被吸收。
如上文所述，本发明所包括的聚合物增溶剂可以包含选自下组的一种以上的组分：有机酸的酯和内酯、二羧酸和二羧酸的酯、或二醇和三醇的酯、醚和碳酸酯、及其混合物。应当理解，聚合物增溶剂可以被称为增塑剂。
在一个优选的实施方式中，聚合物增溶剂可以包括一种以上的有机酸的酯和/或内酯，其选自苹果酸二乙酯、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯、乳酸乙酯、琥珀酸二甲酯、琥珀酸二乙酯、葡萄糖醛酸内酯和D-(+)-葡萄糖醛酸-γ-内酯。
在另一个或更优选的实施方式中，聚合物增溶剂可以包括一种以上的二羧酸和/或二羧酸的酯，其选自己二酸单甲酯、戊二酸二甲酯和戊二酸单甲酯。
在另一个或更优选的实施方式中，聚合物增溶剂可以包括一种以上的二醇和/或三醇的酯、醚和碳酸酯，其选自碳酸甘油酯、碳酸亚丙酯、碳酸亚乙酯、碳酸-1,2-亚丁酯、甘油缩甲醛、DL-1,2-异亚丙基甘油、1-丁氧基丙-2-醇、三(丙二醇)甲醚、二丙二醇甲醚乙酸酯、丙二醇甲醚乙酸酯、二丙二醇甲醚、1-甲氧基-2-丙醇、二甘醇单乙醚、3-甲氧基-3-甲基-1-丁醇、异山梨醇二甲醚和二脱水-d-葡萄糖醇。
如上文所述，本发明包括二醇。这样的二醇可以选自丙二醇、二丙二醇、丁二醇、甘油、四甘醇、1,2-己二醇、1,2-丁二醇、PEG400和聚甘油，但不限于此。优选地，该二醇包含丙二醇(PG)或由其构成。
所包括的一种以上的二醇相对于选定的聚合物增溶剂的摩尔比可以在12：1～1：10的范围内，优选在12：1～1：4的范围内，更优选在12：1～1：2的范围内，仍更优选在8：1～1：2的范围内，仍更优选在8：1～1：1.5的范围内，最优选在4：1～1：1的范围内。如果使用二醇的聚合物，则摩尔比基于单体单元来确定，如上文所述。
本发明的液体中包括的DES组分、优选NADES组分会粘附于以下类别中的一种上：有机酸、酚类化合物、萜类、脂肪酸、有机碱、糖或甜味剂、二醇、氨基酸、季铵化合物、以及这些类别的衍生物。
在一个可能优选的实施方式中，(NA)DES组分可以包括一种以上的有机酸，其可以是苹果酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸、庚二酸、葡萄糖酸、乙酸和/或其衍生物如烟酰胺中的一种，但不限于此。所包括的一种以上的有机酸相对于上文所述的选定的二醇或聚合物增溶剂组分的摩尔比可以在0.1：1～4：1的范围内，优选在0.1：1～2：1的范围内，更优选在0.2：1～1.75：1的范围内，仍更优选在0.3：1～1.5：1的范围内。
(NA)DES组分可以进一步或替代地包括一种以上的酚类化合物，其可以是丙烯基愈创木酚异丁香酚、生育酚、没食子酸丙酯、酪胺、尼泊金丁酯、香兰素中的一种，但不限于此。所包括的一种以上的酚类化合物相对于上文所述的选定的二醇或聚合物增溶剂组分的摩尔比可以在0.1：1～4：1的范围内，优选在0.1：1～2：1的范围内，更优选在0.2：1～1.75：1的范围内，仍更优选在0.3：1～1.5：1的范围内。
附加地或替代地，(NA)DES组分可以包括一种以上的萜类，其可以是松油醇、紫苏醇和薄荷醇中的一种，但不限于此。所包括的一种以上的萜类相对于上文所述的二醇或聚合物增溶剂组分的摩尔比可以在0.1：1～4：1的范围内，优选在0.1：1～2：1的范围内，更优选在0.2：1～1.75：1的范围内，仍更优选在0.3：1～1.5：1的范围内。
此外，或替代地，(NA)DES组分可以包括一种以上的脂肪酸，其可以是壬酸、辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸异丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种，但不限于此。所包括的一种以上的脂肪酸相对于上文所述的二醇或聚合物增溶剂组分的摩尔比可以在0.1：1～4：1的范围内，优选在0.1：1～2：1的范围内，仍更优选在0.2：1～1.75：1的范围内，更优选在0.3：1～1.5：1的范围内。
在另一个实施方式中，(NA)DES组分可以包括一种以上的有机碱，其可以是尿素和鸟嘌呤中的一种，但不限于此。所包括的一种以上的有机碱相对于上文所述的二醇或聚合物增溶剂组分的摩尔比可以在0.1：1～4：1的范围内，优选在0.1：1～2：1的范围内，更优选在0.2：1～1.75：1的范围内，仍更优选在0.3：1～1.5：1的范围内。
此外，(NA)DES组分可以包括一种以上的糖或甜味剂，其选自蔗糖、葡萄糖、果糖、乳糖、麦芽糖、木糖、蔗糖、肌醇、木糖醇、糖精、三氯蔗糖、阿斯巴甜、安赛蜜钾和核糖醇、及其磷酸酯所构成的组，但不限于此。所包括的一种以上的糖或甜味剂相对于上文所述的二醇或聚合物增溶剂组分的摩尔比可以在0.1：1～4：1的范围内，优选在0.1：1～2：1的范围内，更优选在0.2：1～1.75：1的范围内，仍更优选在0.3：1～1.5：1的范围内。
另外，(NA)DES组分可以包括一种以上的氨基酸。合适的氨基酸可以选自例如丙氨酸、谷氨酸、谷氨酸盐、天冬酰胺、天冬氨酸、赖氨酸、精氨酸、脯氨酸和苏氨酸，但不限于此。所包括的一种以上的氨基酸相对于上文所述的二醇或聚合物增溶剂组分的摩尔比可以在0.1：1～4：1的范围内，优选在0.1：1～2：1的范围内，更优选在0.2：1～1.75：1的范围内，仍更优选在0.3：1～1.5：1的范围内。
在另一个实施方式中，(NA)DES组分可以包括一种以上的季铵化合物，其可以是氯化胆碱、单硝酸硫胺素和肉碱中的一种，但不限于此。所包括的一种以上的脂肪酸相对于上文所述的二醇或聚合物增溶剂组分的摩尔比可以在0.1：1～4：1的范围内，优选在0.1：1～2：1的范围内，更优选在0.2：1～1.75：1的范围内，仍更优选在0.3：1～1.5：1的范围内。
在本发明的另一个实施方式中，(NA)DES组分可以包括一种以上的二醇。如果二醇包含丙二醇(PG)，则尤其要这样。附加的二醇可以选自二丙二醇、丁二醇、甘油和聚甘油，但不限于此。所包括的一种以上的附加的二醇相对于PG的摩尔比可以在0.1：1～4：1的范围内，优选在0.1：1～2：1的范围内，更优选在0.2：1～1.75：1的范围内，仍更优选在0.3：1～1.5：1的范围内。如果使用二醇的聚合物，则摩尔比基于单体单元来确定，如上文所述。
DES的pH值可以用浓酸或浓碱(例如盐酸或氢氧化钠)进行改变。
药物组合物主要旨在用于口服给药。即，旨在使API经由胃肠道进入用其治疗的人或动物的体系。
这使得聚合物沉淀抑制剂(PPI)通常(如果不总是)被掺入到本发明的DES中。
聚合物沉淀抑制剂(PPI)已被证明是有用的，并被广泛用于改善水溶性差的API在胃肠(GI)道中的药物溶解度和生物利用度。在这方面，引用Vasconceles等人在《今日药物发现(Drug Discovery Today)》2007年第12卷第1068-1075页的出版物以及其中描述和/或援引的PPI，其作用是减少API沉淀，从而产生过饱和状态，导致能够渗透胃肠道的分子的药物生物利用度的提高。
因此，本发明进一步涉及一种以上的药学上可接受的、生物相容的PPI在本发明的DES中的增溶。优选地，一种以上的PPI以相对于API为0.25：1～20：1的质量比被增溶。例如，如果在1ml的DES中增溶10mg的API，则在DES中增溶了2.5～200mg的PPI。在本发明的DES的一个优选的实施方式中，PPI相对于API的重量比为0.2：1～20：1，优选为0.35：1～10：1，或更优选为0.5：1～5：1。
优选地，在选定的二醇/聚合物增溶剂级分与DES/NADES组分组合后，使PPI在DES中增溶；参见下文。
可用于本发明的聚合物沉淀抑制剂是指可溶于pH小于14的水性介质的聚合物。这些可以是具有极性或带电官能团的离子或中性聚合物。优选地，PPI为水溶性聚合物。合适的PPI可以选自N-乙烯基内酰胺的均聚物和共聚物(特别是N-乙烯基吡咯烷酮的均聚物和共聚物(例如聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、N-乙烯基吡咯烷酮与乙酸乙烯酯或丙酸乙烯酯的共聚物))、聚乙烯基己内酰胺-聚乙酸乙烯酯-聚乙二醇接枝共聚物(例如
Figure BDA0003081169260000091
)、环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(也称为聚氧乙烯/聚氧丙烯嵌段共聚物或聚氧乙烯聚丙二醇)(例如
Figure BDA0003081169260000092
)、月桂酰基聚氧甘油酯纤维素酯和纤维素醚；特别是甲基纤维素、羟烷基纤维素(特别是羟丙基纤维素)、羟烷基烷基纤维素(特别是羟丙基甲基纤维素)、高分子聚氧化烯(例如聚氧化乙烯和聚氧化丙烯以及环氧乙烷和环氧丙烷的共聚物)、乙酸乙烯酯聚合物(例如乙酸乙烯酯和巴豆酸的共聚物)、部分水解的聚乙酸乙烯酯(也称为部分皂化的“聚乙烯醇”)、聚乙烯醇、寡糖和多糖(例如卡拉胶、半乳聚甘露聚糖和黄原胶)、及其一种以上的混合物。
基本上，本发明的DES的优选实施方式由至少五种组分构成：二醇、特定的聚合物增溶剂、深共晶溶剂(优选天然深共晶溶剂)组分、聚合物沉淀抑制剂、以及活性药物成分。
在另一个优选的实施方式中，本发明的DES还包含崩解剂。崩解剂是在水性环境中提高制剂的溶解速度的聚合物。这些组分是公知的，用于固体制剂中以增加溶解速度，但是已发现在粘性液体制剂(如本发明的DES)中具有相同的功能。崩解剂(如果使用)被均匀地混合在整个液体DES制剂中。
如果使用，所包括的崩解剂的质量比占总DES组合物的质量的0.5％～10％。
合适的崩解剂包括但不限于Kollidon
Figure BDA0003081169260000101
(
Figure BDA0003081169260000102
)、微晶纤维素、交联维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、甲基纤维素、壳聚糖、淀粉、乙醇酸淀粉钠、及其混合物。
本发明的药物制剂的组分优选全部为GRAS(一般公认安全(GenerallyRecognized As Safe))认证的，但至少所有在相关剂量下都被认为是“药学上可接受的”。
在另一个方面中，本发明涉及二醇与聚合物增溶剂组分的组合在深共晶溶剂(DES)组合物的制备中、优选在药物组合物的制备中的用途，该组合物包含二醇与聚合物增溶剂组分的组合，该聚合物增溶剂组分选自有机酸的酯和内酯；二羧酸；二羧酸的酯；和二醇和三醇的酯、醚和碳酸酯；及其混合物所构成的组，优选地，以这样的条件使用二醇和聚合物增溶剂组分，其中二醇相对于聚合物增溶剂组分的摩尔比在12：1～1：10的范围内，优选在12：1～1：2的范围内，优选在8：1～1：1.5的范围内，更优选在4：1～1：1的范围内。
在另一个方面中，本发明涉及制备药物组合物的方法。该方法包含以下步骤：将二醇和特定的聚合物增溶剂混合以获得液体(优选液芯)；将一种以上的DES组分(优选NADES组分)加入所述液体以形成DES；以及在所述DES中使一种以上的API增溶。如上文所述，DES组分有助于增加目标API的溶解度。
在该方法的一个优选的实施方式中，之后在所述药物组合物中使一种以上的PPI增溶。
在本发明的方法的另一个优选的实施方式中，在所述药物组合物中混入崩解剂。
现在将参照以下实施例进一步详细描述本发明，这些实施例不旨在限制本发明的范围。
实施例
下述实施例中使用到以下缩写：TEC-柠檬酸三乙酯；PC-碳酸亚丙酯；PG-丙二醇；CA-柠檬酸；MA-苹果酸；LA-乳酸；CC-氯化胆碱；Nic-烟酰胺；TY-酪氨；AC-乙偶姻；TG-四甘醇；ASP-抗坏血酸棕榈酸酯；DEM-苹果酸二乙酯；VA-香兰素；BPA-尼泊金丁酯；PEG-聚乙二醇400；PRG-没食子酸丙酯；BG-丁二醇；ME-薄荷醇；NL-橙花叔醇；ISE-异丁香酚；SAC-糖精；TRO-缓血酸胺。
实施例1
测定了卡维地洛、环孢菌素、氟芬那酸、布洛芬、伊曲康唑和酮康唑在本发明的一系列DES制剂中的溶解度。DES体系含有丙二醇、特定的聚合物增溶剂和一种以上的(NA)DES组分。表1提供了测试药物的总览、其在水中的溶解度、所用DES组合物的细节、以及测试药物在各DES制剂中的溶解度。
表1-API在测试液体中的溶解度
Figure BDA0003081169260000121
Figure BDA0003081169260000131
Figure BDA0003081169260000141
从表1的数据可以清楚地看出，所有测试的DES制剂都适合于使测试药物增溶到浓度超过该药物在水中的溶解度，其增溶倍数至少为100(对于布洛芬)，最高可达10000000(对于伊曲康唑)。
如表1所示，发现伊曲康唑在以2：0.5：0.75：0.75的摩尔比包含丙二醇、碳酸亚丙酯、柠檬酸和苹果酸的示例性的DES中可以溶解至浓度高达200mg/mL。在丙二醇和碳酸亚丙酯的摩尔比为2：0.5且不含NADES组分的DES中，伊曲康唑的溶解度较差(<25mg/ml)。这一发现表明了添加NADES组分的效果。
实施例2
表2显示了表1的示例性DES体系中多种聚合物沉淀抑制剂的确定的最小溶解度。
如其所示，DES液体可以使大浓度的多种PPI增溶。
实施例1所示的API溶解度和PPI溶解度的广度有助于本发明的API制剂的性能。
表2：聚合物沉淀抑制剂(PPI)在几种DES制剂中的溶解度(mg/mL)
Figure BDA0003081169260000151
Figure BDA0003081169260000161
Figure BDA0003081169260000171
Figure BDA0003081169260000181
Figure BDA0003081169260000191
Figure BDA0003081169260000201
Figure BDA0003081169260000211
实施例3
向以2：0.5：0.75：0.75的摩尔比包含丙二醇、碳酸亚丙酯、柠檬酸和苹果酸的DES制剂中以50mg/ml的浓度加入伊曲康唑。向以50mg/mL的浓度包含伊曲康唑的DES制剂中加入几种聚合物沉淀抑制剂(PPI)以形成本发明的制剂。向样品1中加入聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯(
Figure BDA0003081169260000212
VA64)和羟丙基甲基纤维素热熔挤出物15LV(Dow
Figure BDA0003081169260000213
HPMC HME 15LV)，PPI相对于伊曲康唑的质量比为0.9：0.9：1。向样品2中加入相同的PPI，PPI相对于伊曲康唑的质量比为1.2：1.2：1。
样品1(S1)和样品2(S2)以及不含PPI的比较样品(S3)的API溶解特性根据标准USP溶解法用装置2(
Figure BDA0003081169260000215
美国药典公约)来确定。
表3提供了样品1(S1)和2(S2)和不含PPI的比较制剂(S3)的组合物的总览。
表3：包含伊曲康唑的示例性制剂的组合物
Figure BDA0003081169260000214
按照USP溶解法2对聚合物沉淀抑制剂(PPI)的性能进行了分析。根据该方法，随着时间的变化，在溶解容器中伊曲康唑浓度最高的样品被归类为最佳样品。图1显示了样品S1、S2和比较样品S3所记录的在溶解容器中伊曲康唑的浓度(微摩尔/升)随时间(分钟)的函数。本发明的两种制剂实现了更高浓度的伊曲康唑，并且随着时间保持该更高浓度。这表明用本发明的平台制备的制剂可以改善药物随时间的溶解度。
实施例4
选择本发明的两种伊曲康唑制剂，与商业伊曲康唑制剂
Figure BDA0003081169260000221
(ex Janssen-Cilag Spa；意大利)进行比较，以评估API的体内生物利用度。
为此目的，将体重～300g的禁食雄性SD(Sprague-Dawley)大鼠(n＝3)分别经口灌胃给药1.5mg制剂1(F1)、制剂2(F2)和比较制剂3(F3)。给药后，确定API及其代谢物羟基伊曲康唑的血浆水平随时间的函数。在制剂给药后0、1、2、3、5、7、9、12和24小时取样。通过液相色谱-质谱法(LC-MS)确定API水平。图2A显示了伊曲康唑(IT)的平均测量血浆水平(mg/ml)。图2B显示了羟基伊曲康唑(IT-OH)的平均测量血浆水平(mg/ml)。
从图2可以观察到，制剂1和2相比于比较制剂显示出改善的伊曲康唑的生物利用度，如分别给药制剂1和制剂2的大鼠中伊曲康唑和羟基伊曲康唑的平均血浆水平超过给药比较制剂的大鼠中相应API的血浆水平所示的那样。
比较例1
制备了如表4所示的组合物。这些组合物均包含柠檬酸和其它组分，并且基于WO97/00670中公开的实施例1、2、3、5、8和9，发现其在室温下的粘性高。以50mg/ml的量向各组合物中加入聚合物沉淀抑制剂HPMC聚合物(Dow
Figure BDA0003081169260000222
HPMC HME15LV)以测试各组合物的溶解度。发现HPMC聚合物无法以该浓度溶解于各组合物中。
表4：HPMC在比较组合物中的溶解度测试
Figure BDA0003081169260000231
实施例5
按表5所示的量向比较例1所述的各比较组合物中加入聚合物增溶组分。之后，以50mg/ml的量向各改性组合物中加入聚合物沉淀抑制剂HPMC聚合物(Dow
Figure BDA0003081169260000232
HPMC HME 15LV)以测试各改性组合物的溶解度。发现HPMC聚合物可以以该浓度溶解于各改性组合物中。
表5：HPMC在改性比较组合物中的溶解度测试
Figure BDA0003081169260000241

Claims (16)

1.一种深共晶溶剂DES组合物，其包含二醇与聚合物增溶剂组分的组合，该聚合物增溶剂组分选自有机酸的酯和内酯；二羧酸；二羧酸的酯；二醇和三醇的酯、醚和碳酸酯；及其混合物所构成的组，其中二醇相对于聚合物增溶剂组分的摩尔比在12：1～1：10的范围内，优选在8：1～1：2的范围内，更优选在4：1～1：1的范围内；该组合物进一步包含至少一种DES组分。
2.如权利要求1所述的DES组合物，其中，二醇选自丙二醇、二丙二醇、丁二醇、甘油、四甘醇、1,2-己二醇、1,2-丁二醇、PEG400和聚甘油所构成的组，优选丙二醇。
3.如权利要求1所述的DES组合物，其中，DES组分包含至少一种NADES组分。
4.如前述权利要求中任一项所述的DES组合物，其中，DES组分选自有机酸、酚类化合物、萜类、脂肪酸、有机碱、糖或甜味剂、二醇、氨基酸、季铵化合物如胆碱化合物、以及这些类别的衍生物所构成的组。
5.如权利要求1所述的DES组合物，其包含一种以上的：有机酸，其可以是苹果酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、酒石酸、抗坏血酸、庚二酸、葡萄糖酸和乙酸中的一种和/或其衍生物如烟酰胺；一种以上的酚类化合物，其可以是丙烯基愈创木酚异丁香酚、生育酚、没食子酸丙酯、酪氨、尼泊金丁酯和香兰素中的一种；一种以上的萜类，其可以是松油醇、紫苏醇和薄荷醇中的一种；一种以上的脂肪酸，其可以是壬酸、辛酸、月桂酸、肉豆蔻酸异丙酯、抗坏血酸棕榈酸酯中的一种；一种以上的有机碱，其可以是尿素和鸟嘌呤中的一种；糖或甜味剂，其可以是蔗糖、葡萄糖、果糖或乳糖中的一种；氨基酸，其可以是丙氨酸、谷氨酸或谷氨酸盐中的一种；季铵化合物，其可以是氯化胆碱、单硝酸硫胺素或肉碱。
6.如前述权利要求中任一项所述的DES组合物，其中，提供一种以上的DES/NADES组分，其各组分相对于聚合物增溶剂组分的摩尔比在0.1：1～4：1的范围内，优选在0.2：1～1.75：1的范围内，更优选在0.3：1～1.5：1的范围内。
7.如前述权利要求中任一项所述的DES组合物，其进一步包含活性药物成分API。
8.如前述权利要求中任一项所述的DES组合物，其进一步包含一种以上的聚合物沉淀抑制剂PPI。
9.如权利要求8所述的DES，其中，PPI相对于API的重量比为0.2：1～20：1，优选为0.35：1～10：1，或更优选为0.5：1～5：1。
10.如前述权利要求中任一项所述的DES，其进一步包含一种以上的崩解剂，其优选以占总DES质量的0.25～10％的质量百分比存在。
11.如前述权利要求中任一项所述的DES，其用于口服给药。
12.一种用于制备药物组合物的方法，其包括以下步骤：将权利要求1所述的二醇和聚合物增溶剂混合以获得液体；将一种以上的DES组分、优选NADES组分加入到所述液体中以形成DES；以及在所述DES中使一种以上的API增溶。
13.如权利要求12所述的方法，其中，在所述药物组合物中使一种以上的PPI增溶。
14.如权利要求12或13所述的方法，其中，将崩解剂混入所述药物组合物中。
15.二醇与聚合物增溶剂组分的组合在深共晶溶剂DES组合物的制备中的用途，其中，聚合物增溶剂组分选自有机酸的酯和内酯；二羧酸；二羧酸的酯；二醇和三醇的酯、醚和碳酸酯；及其混合物所构成的组。
16.如权利要求15所述的用途，其中，所使用的二醇和聚合物增溶剂组分的摩尔比在12：1～1：10的范围内，优选在8：1～1：1.5的范围内，更优选在4：1～1：1的范围内。
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