KR20040015623A - 플로르페니콜을 활성성분으로 함유하는 주사액 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 플로르페니콜을 활성성분으로 하는 주사액 조성물로서,

플로르페니콜에 대한 용매가 친수성 및 친유성 혼합용매로 구성됨을 특징으로 하는 액상 주사액 조성물을 개시한다.

상기 구성에 의하면 활성성분인 플로르페니콜을 가용화하며, 근육내 투여시에도 흡수가 신속하고 생체이용율이 높은 액상 주사액을 제공할 수 있다.

Description

플로르페니콜을 활성성분으로 함유하는 주사액 조성물{Injectable Composition Comprising Florfenicol as Active Ingredient}

본 발명은 플로르페니콜을 활성성분으로 하는 주사액 조성물로서 보다 상세하게는 활성성분을 가용화하며, 근육내 투여시에도 흡수가 신속하고 생체이용율이 우수한 액상 주사액 조성물에 관한 것이다.

플로르페니콜[D-(트레오)-1-p-메칠설포닐페닐-2-디클로로아세트아미도-3-플루오로-1-프로판올]은 치암페니콜[D-d-트레오-2-디클로로아세트아미도-1-(4-메칠설포닐)페닐-1,3-프로판디올]의 3번 탄소의 히드록실기 대신에 불소로 치환된 유도체로서, 클로람페니콜 트랜스아세칠라제에 의한 효소적 불활성화로 클로람페니콜과 치암페니콜에 저항성을 나타내는 엔테로박터, 시겔라, 살모넬라 및 대장균 같은 장내세균을 포함한 병원성 세균주에 대한 폭넓은 항균작용을 나타내며, 수의학적으로 널리 사용되고 있다(Atep, M., Disposition Kinetics of Florfenicol in Goats by Using Two Analytical Methods. J. Vet. Med. A 48, 129-146, 2001; Varma, K., Pharmacokinetics of Florfenicol in veal calves. J. Vet. Pharmacol. Therap. 9, 412-425, 1986).

플로르페니콜의 항균기전은 클로람페니콜과 유사하지만 항균효과는 보다 우수하며, 비가역적인 재생불량성 빈혈을 유발하지 않는 장점을 가지고 있다. 하지만 플로르페니콜은 물에 대한 용해도가 낮고(약 1.3 ㎎/㎖), 1,2-프로판디올, 글리세린, 폴리에칠렌글리콜, 프로필렌글리콜 및 벤질알콜과 같은 유기용매 중에서도 경구 치료 용량에 필요한 농축 수용액을 제제화하는데 어려움이 있다.

국제특허공개 제 92/04016호 및 미합중국 특허 제 5,082,863호에서는 난용성 플로르페니콜을 비양자성 극성용매인 N-메칠-2-피롤리돈 또는 2-피롤리돈에 용해시켜 가용화하는 방법을 개시하고 있으나, 경우에 따라 주사 부위에 염증을 유발하고, 근육 내 투여시 조직을 손상시키는 단점을 지니고 있다.

본 발명자는 상기 종래 기술이 가지는 문제점을 극복하기 위한 방안을 연구하여 오던 중 활성성분인 플로르페니콜을 친수성 및 친유성 혼합용매에 용해하여 제조한 주사액의 경우 근육내 투여시에도 흡수가 신속하고 생체이용율이 높음을 확인하고서 본 발명을 완성하게 되었다.

이와 같이 본 발명의 목적은 활성성분을 가용화하며, 근육내 투여시에도 흡수가 신속하고 생체이용율이 우수한 플로르페니콜을 활성성분으로 함유하는 액상 주사액 조성물을 제공하는데 있다.

도 1은 본 발명의 주사액(실시예 1)과 대조구인 시판제제를 웅성 랫트에 근육 주사한 후 일정시간 간격으로 측정한 혈중 활성성분의 농도 그래프.

본 발명은 플로르페니콜을 활성성분으로 하는 주사액 조성물로서, 플로르페니콜에 대한 용매가 친수성 및 친유성 혼합용매로 구성됨을 특징으로 하는 액상 주사액 조성물을 포함한다.

상기 구성에서와 같이 활성성분인 플로르페니콜을 친수성 용매와 친유성 용매를 혼합한 혼합 용매에 용해시 활성성분이 가용화되며, 근육내 투여시에도 흡수가 신속하고 생체이용율이 높아진다.

상기에서 친수성 용매는 특별한 한정을 요하는 것은 아니지만 바람직하기로는 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 1,2-프로필렌글리콜, 테트라히드로푸르푸릴알콜 폴리에틸렌글리콜에테르 또는 폴리에틸렌글리콜의 단독 또는 2종 이상의 혼합물에서 선택된다. 상기 친수성 용매의 조성비는 특별한 한정을 요하지는 않지만 바람직하기로는 플로르페니콜 중량대비 1:0.5∼5, 보다 바람직하기로는 1:0.5∼3으로 한다. 만일 조성비를 0.5 미만으로 하는 경우 약물이 침전할 우려가 있고, 5를 초과하는 경우 상분리의 우려가 있으나 위 범위를 다소 벗어나더라도 본 발명을 실시하지 못하는 것은 아니라 볼 것이다. 따라서 상기 범위는 어디까지나 예시적인 것일 뿐 반드시 이에 한정될 필요는 없는 것으로 해석된다.

친유성 용매는 활성성분의 체내 흡수촉진을 증진시키기 위해 첨가되며 특별한 한정을 요하는 것은 아니지만 바람직하기로는 라우로카프람이 선택된다. 상기 친유성 용매의 조성비는 특별한 한정을 요하지는 않지만 바람직하기로는 플로르페니콜 중량대비 1:0.3∼2, 보다 바람직하기로는 1:0.5∼1로 한다. 만일 조성비를 0.3 미만 또는 2를 초과하는 경우 흡수촉진 효과가 저하될 우려가 있으나 위 범위를 다소 벗어나더라도 본 발명을 실시하지 못하는 것은 아니라 볼 것이다. 따라서 상기 범위는 어디까지나 예시적인 것일 뿐 반드시 이에 한정될 필요는 없는 것으로 해석된다.

본 발명의 액상 주사액 조성물은 용해보조제로서 폴리에틸렌글리콜을 추가로 포함할 수 있다. 이때 추가로 첨가가능한 폴리에틸렌 글리콜의 조성비는 플로르페니콜 중량대비 1:1∼4, 바람직하기로는 1:2∼3으로 한다.

또한 본 발명의 주사액 조성물은 필요에 따라 의학적으로 허용되는 각종 첨가제를 포함할 수 있다. 이러한 첨가제의 예로는 계면활성제(소르비탄모노올레이트, 폴리옥시에칠렌20올레이트, 폴리옥실20세틸에테르 등), 항산화제(부틸파라히드록시안식향산, 부틸히드로퀴논, 토코페롤 등), 점도조절제(알긴산나트륨, 카르복시메칠셀룰로오스, 메칠셀룰로오스, 트라가칸타, 한천, 폴리비닐피롤리돈 등), 방부제(파라옥시안식향산메칠, 파라옥시안식향산프로필, 안식향산안식향산나트륨, 염화벤잘코늄 등) 등이 있다.

이하 본 발명의 내용을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명하기로 한다. 다만 이들 실시예는 본 발명의 내용을 이해하기 위해 제시되는 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이들 실시예에 한정되어지는 것으로 해석되어져서는 아니된다.

<실시예 1∼4> 액상 주사액의 제조

하기 표 1의 성분 및 배합비에 따라 플로르페니콜을 글리코푸롤과 라우로카프람의 혼합용매에 첨가하고 80℃로 가온하여 플로르페니콜을 완전히 용해한 후 실온으로 냉각하였다. 여기에 용해보조제인 폴리에틸렌글리콜을 적량 첨가하여 전체량이 100ml가 되도록 조절하였다.

<표 1> 주사액 조성

원료	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4
플로르페니콜(g)	20.0	20.0	20.0	20.0
글루코푸롤(ml)	10.0	20.0	30.0	40.0
라우로카프람(ml)	20.0	20.0	20.0	20.0
폴리에틸렌글리콜300	적량	적량	적량	적량
전체(ml)	100.0	100.0	100.0	100.0

<시험예> 약물학적 효과측정

상기 실시예 1에 의해 제조한 주사제를 시판되는 주사제(플로로콜200, 한동)를 대조군으로 하여 근육주사(플로르페니콜 100 ㎎/㎏)에 따른 흡수실험을 수행하였다. 실험동물로는 스프라그-도올리계 랫트(웅성, 체중 300±20g)가 사용되었으며, 3마리를 한 그룹으로 하여 절식상태에서 상대적인 생체내 이용률을 측정하였다. 약제 투여 전에 공시험용 혈액을 채취하였고, 약제를 투여한 후 정해진 시간에 따라 경정맥에서 혈액 0.2㎖씩 채혈하였으며, 혈중 플로르페니콜의 분석은 고속액체크로마토그래피법을 이용하였다.

분석된 혈중 플로르페니콜 농도의 측정결과는 도 1에 도시된 바와 같으며, 본 발명에 의한 실험군에서 생체이용율이 매우 우수한 것으로 확인되었다.

본 발명에 의하면 활성성분인 플로르페니콜을 가용화하며, 근육내 투여시에도 흡수가 신속하고 생체이용율이 높은 액상 주사액을 제공할 수 있다.

Claims (6)

1. 플로르페니콜을 활성성분으로 하는 주사액 조성물에 있어서,

   플로르페니콜에 대한 용매가 친수성 및 친유성 혼합용매로 구성됨을 특징으로 하는 액상 주사액 조성물
2. 제 1항에 있어서,

   친수성 용매는 테트라히드로푸르푸릴알콜 폴리에틸렌글리콜에테르 또는 폴리에틸렌글리콜 임을 특징으로 하는 액상 주사액 조성물
3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서,

   친수성 용매는 플로르페니콜 중량대비 1:0.5∼5임을 특징으로 하는 액상 주사액 조성물
4. 제 1항에 있어서,

   친유성 용매는 라우로카프람 임을 특징으로 하는 액상 주사액 조성물
5. 제 1항 또는 제 4항에 있어서,

   친유성 용매는 플로르페니콜 중량대비 1:0.3∼2임을 특징으로 하는 액상 주사액 조성물
6. 제 1항에 있어서,

   용해보조제인 폴리에틸렌글리콜을 추가로 포함함을 특징으로 하는 액상 주사액 조성물