FI72651B - Foerfarande foer framstaellning av en laongtidsverkande injektionsloesning av sulfametazin. - Google Patents

Description

1 72651

Menetelmä pitkävaikutteisen sulfametatsiiniruiskeliuoksen valmistamiseksi

Jakamalla erotettu hakemuksesta 802096 5 Tämä keksintö käsittelee farmaseuttiseen käyttöön soveltuvien sulfonamidiliuosten valmistusta, tarkemmin sanoen menetelmää, jolla valmistetaan sulfametatsiinin ruiskutettavia vesipitoisia liuoksia N-metyylipyrrolidonissa.

10 US-patenttiin nro 3 551 564 kuuluvat seuraavia veteen sekoittuvia liuottimia sisältävät parenteraaliset sulfametok-satsolin ja trimetoprimin liuokset: tetrahydrofuryylialkoho-lin polyetyleeniglykolieetterit, dimetyyliformamidi, dimetyy-lisulfoksidi, dimetyyliasetamidi, dietyyliasetamidi, 1,2-15 propyleeniglykoli, di-(1,2-propyleeniglykoli), 1,3-butyleeni-glykoli, glyserolidormaali, dietyleeniglykoli ja 2-15 ety-leenioksidiryhmää sisältävä polyetyleeniglykoli.

US-patenttiin nro 3 985 876 kuuluvat trimetoprimin liuokset eri sulfonamidien kanssa sisältäen sulfametoksatso-20 Iin ja sulfadoksiinin seoksessa, joka sisältää 10-60 % vettä ja 30-90 % orgaanisia liuottimia kuten dimetyyli- ja dietyyliasetamidi, dimetyyliformamidi, dimetyylisulfoksidi, glysero-liformaali ja eri glykoleita.

US-patenttiin nro 4 018 889 kuuluvat noin 1-40 % 25 oksitetrasykliiniä vesipitoisessa sideaineessa, joka sisäl tää noin 10-50 % painosta 2-pyrrolidonia, noin 0,8-1,3 moo-liosuutta farmaseuttisesti hyväksyttävää mainittuun liuokseen liukenevaa magnesiumyhdistettä, sisältävät oksitetrasyk-liiniliuokset, jolloin mainitun liuoksen pH-arvo on alueel-30 la noin 7,5-9,5.

Tämän keksinnön mukaisella menetelmällä saadaan aikaan pitkävaikutteinen nestemäinen ruiskutettava sulfonamidiseos, joka sisältää noin 5-25 % paino/tilavuus sulfonamidia, joka on sulfametatsiini, 40-65 %:ssa paino/tilavuus oheisliuotinta, 35 joka on N-metyylipyrrolidoni. Edullinen sulfametatsiinin vä-- kevyys on 15-20 % paino/tilavuus.

2 72651

Sulfametatsiini tunnetaan myös N -(4,6-dimetyyli-4-pyrimidinyyli)sulfanaliiniamidina.

Näiden seosten pH-arvo säädetään tarvittaessa välille pH 5-9,5. pH voidaan säätää farmaseuttisesti hyväksyttävän 5 emäksen avulla, kuten monoetanoliamiini.

Vapaavalintaisena aineosana näissä seoksissa voi myös olla läsnä polyvinyylipyrrolidonia, jonka molekyylipaino on välillä noin 5 000 ja 100 000 (K—12 — 30) väkevyytenä noin 1-5 % paino/tilavuus.

10 Tämän keksinnön mukainen edullinen polyvinyylipyrroli- doni on keskimääräiseltä molekyylipainoltaan noin 10 000 -17 000 (jossa K-arvo = 17). Se on läsnä osittain oheisliuotti-mena ja se voi parantaa kudoksen sietoa.

Vapaavalintaisina oheisliuottimina voi läsnä olla 15 aineosia kuten propyleeniglykolia, polyetyleeniglykoleita, bentsyylialkoholia, dimetyyliasetamidia, etyylilaktaattia ja glyseroliformaalia väkevyyksinä noin 0,5-30 % paino/tilavuus.

Näiden liuosten stabiilisuutta terapeuttisesti annettaviksi parannetaan vielä edelleen käyttämällä antioksidant-20 tia kuten monotioglyseroli pitoisuuksissa noin 0,1-1 % paino/-tilavuus.

Näisen sulfonamidiseosten ensisijainen käyttö on pa-renteraalisena seoksena.

Tämän keksinnön mukaiset sulfonamidiantibioottiseokset 25 on helppo ruiskuttaa laajalla lämpötila-alueella ja ne ovat tyydyttäviä fysikaaliselta ja kemialliselta stabiilisuusnäkö-kohdalta.

Nämä liuokset tuottavat pidennetyn tehokkaan pitoisuuden vereen ja ne ovat hyvin siedettäviä ja eroavat siten ny-30 kyisin käytössä olevista erittäin emäksisistä sulfonamidien vesiliuoksista, jotka ovat lyhytvaikutteisia veressä esiintyvien pitoisuuksien suhteen ja joiden käyttö usein aiheuttaa kudosvaurioita.

Tämän keksinnön mukaiset seokset valmistetaan edulli-35 sesti sekoittamalla oheisliuotin veden ja muiden mahdollisesti läsnä olevien oheisliuottimien kanssa. Sitten sulfametat- 3 72651 siini lisätään ja sekoitetaan, kunnes liuos on kirkas. Sitten pH säädetään halutulle alueelle. Mikäli polyvinyylipyrro-lidoni sisältyy seokseen, se lisätään veteen oheisliuottimen sekoittamisen yhteydessä.

5 Esillä olevaa keksintöä kuvaavat seuraavat esimerkit.

Olisi kuitenkin ymmärrettävä, että keksintö ei rajoitu näiden esimerkkien erityisiin yksityiskohtiin.

Esimerkit 1 ja 2

Seuraavat liuokset valmistettiin liuottamalla kaikki 10 aineosat veteen, jolloin sulfametatsiini lisättiin viimeiseksi.

g/100 ml

Esimerkki 1 Esimerkki 2 15 Sulfametatsiini 20,00 20,00 N-metyylipyrrolidoni 63,50 40,00

Glyseroliformaali - 37,50

Polyvinyylipyrrolidoni (K = 17) 5,00 5,00

Bentsyylialkoholi 0,90 0,90 2Q Monotioglyseroli 0,20 0,20

Vesi q s ad 100 ml 100 ml PH 7,5 7,0

Viskositeetti mm^/s 25°C:ssa 18 23 25 Esimerkki 3

Valmisteita, jotka sisälsivät 200 mg/ml sulfametat-siinia N-metyylipyrrolidonin vesiliuoksessa, annettiin ruiskeella lihakseen sioille 135 mg/kg annoksena. Ruiskeen jälkeiset plasmapitoisuudet on annettu alla. Vertaoluliuos si-30 sälsi 200 mg/ml sulfametatsiinia vedessä pH:ssa 10,4.

72651 4

Annoksen jälkeinen Esimerkki Esimerkki Vertailu aika (tuntia) 4 102 118 109 7 91 116 97 5 24 44 60 34 48 23 22 8 72 9 12 - 96 2 g 10

Kuten voidaan todeta käyttämällä N-metyylipyrrolido-nia oheisliuottimena plasmapitoisuudet pitkittyvät verrattuina tuloksiin, jotka saadaan natriumsuolan vesliuosta käyttämällä.

Claims (5)

1. 5 72651
2. 1. Menetelmä pitkävaikutteisen, nestemäisen sulfa-metatsiiniruiskeliuoksen valmistamiseksi, tunnettu 5 siitä, että sulfametatsiini liuotetaan N-metyylipyrrolido- nin vesiliuokseen, joka halutaessa sisältää polyvinyyli-pyrrolidonia, propyleeniglykolia, jotain polyetyleeniglyko-lia, bentsyylialkoholia, dimetyyliasetamidia, etyylilaktaat-tia, tai glyseroliformaalia ja haluttaessa säädetään pH ar- 10 voon noin 5-9,5.
3. 2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että 15-20 % paino/tilavuus sulfametatsii-nia liuotetaan N-metyylipyrrolidonin vesiliuokseen, jolloin N-metyylipyrrolidonia käytetään noin 40-65 % paino/tilavuus 15 mainitusta liuoksesta.
4. 3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että läsnä on myös polyvinyylipyrro-lidonia keskimääräiseltä molekyylipainoltaan noin 5 000 -100 000 väkevyytenä noin 1-5 % paino/tilavuus.
5. 5. Patenttivaatimuksen 1, 2 tai 3 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että propyleeniglykloa, jotain poly-etyleeniglykolia, bentsyylialkoholia, dimetyyliasetamidia, etyylilaktaattia tai glyseroliformaalia on myös läsnä väkevyytenä noin 0,5-30 % paino/tilavuus.