FI57883B - Foerfarande foer framstaellning av en stabil klortetracyklinloesning - Google Patents

Description

____—"-JI r„, KUULUTUSJULKAISU _ „ _ _ , jMSTa ^ (11) utläggningsskaift 5 788 3 C .Patentti työnne ity 10 11 1930 ' ** Patent meddelat

Vs—* ^ (51) Kv.lk?/lnt.CL3 A 61 K 31/65 SUOMI—FINLAND (21) fw«ittil**emw--Pitw»weimln| 790265 (22) HakamJipUvt — Aiw6knlnf*d«f 26.01.79 (23) AtkupUvi—GlMgMcadag 28.12.76 (41) Tullut Julki—to! —- Bllvtt offmtllg 26.01.79

PatanCtt· )a rekisterihallitus (44) Nihttvlkslpanon j* liuuLjullabun pvm. —

Patent- och registarstyralsan AnatMcan utl**d och utUkrlfun publlcand 31.07.80 (32)(33)(31) *yyd*«y «tuolk·»»—Begirt prtortt«t 02.01.76 USA(US) 6H6295 (71) Pfizer Inc., 235 East l*2nd Street, New York, N.Y., USA(US) (72) William Wellesley Armstrong, Mill Neck, New York, Saurabhkumar Jay-avantray Desai, Groton, Conn., USA(US) (lb) Oy Kolster Ab (5M Menetelmä stabiilin klooritetrasykliiniliuoksen valmistamiseksi -Förfarande för framställning av en stabil klortetracyklinlösning (62) Jakamalla erotettu hakemuksesta 7^3716 (patentti 56116) -Avdelad fr An ansökan 76 3716 (patent 56116)

Keksinnön kohteena on menetelmä farmaseuttiseen käyttöön soveltuvan stabiilin klooritetrasykliiniliuoksen valmistamiseksi. Täsmällisemmin sanoen keksinnön kohteena on menetelmä 2-pyrrolidonia sisältävien klooritetrasykliinin vesiliuosten valmistamiseksi.

Aikaisemmat yritykset valmistaa näiden tetrasykliinityyppisten yhdisteiden stabiileja, kirkkaina pysyviä väkeviä liuoksia eivät ole onnistuneet. Tällaiset liuokset ovat erityisen tärkeitä, kun on kysymys suurille eläimille ruiskeina annettavista eläinlääkekoostumuksista.

Keksinnön mukaiselle menetelmälle on tunnusomaista, että klooritetrasykliini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola ja farmaseuttisesti hyväksyttävä, lopulliseen liuokseen liukoinen kalsiumyhdiste, niiden ollessa moolisuh-teessa 1 mooli klooritetrasykliiniä/2-4 moolia kalsiumyhdistettä liuotetaan korotetussa lämpötilassa, esim. 50~75°C:ssa, kelaattina vesipitoiseen 2-pyrrolidoniin, ja liuoksen pH säädetään, mikäli tarpeellista, arvoon 8-10, ja että 2-pyrrolidonia käytetään noin 50-70 paino-# koko koostumuksen painosta laskettuna, mahdollisesti käyttäen liuoksessa lisäksi 1-7 paino-# koko koostumuksen painosta laskettuna poly-vinyylipyrrolidonia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 5 000-100 000.

5 7883

Edullinen kalsiumyhdiste on kalsiumoksidi.

2-pyrrolidonia on läsnä klooritetrasykliinin lisäliuottimena noin 50-70 paino-?, edullisesti noin 60-70 paino-? koostumuksen kokonaispainosta.

2-pyrrolidonista käytetään myös nimityksiä 2-pyrrolidoni, 2-oksopyrroli-diini, od-pyrrolidoni ja 2-ketopyrrolidiini. Suun kautta annettuna sen LD^ on rotilla 8 g/kg ja intraperitoneaalisti injektiona hiirillä 3,8 g/kg. Sitä käytettäessä lääkevalmisteen tilavuus annosta kohden on mahdollisimman alhainen ja se tekee valmisteen helposti injektoitavaksi alhaisen viskositeetin ansiosta.

Koostumus saattaa lisäksi sisältää 1-7 paino-? polyvinyylipyrrolidonia, jonka molekyylipaino on noin 5 000-100 000 (K-12-30). Edullisesti käytetään polyvinyylipyrrolidonia, jonka keskimääräinen molekyylipaino on noin 10 000-17 000 (jossa K-arvo = 17). Sitä on läsnä osittain lisäliuottimena ja sen ansiosta kudokset sietävät koostumusta paremmin.

Klooritetrasykliini on laajalti käytetty tetrasykliiniantibiootti. Se on esitetty yksityiskohtaisesti US-patenttijulkaisussa n:o 2 hÖ2 055*

Oheisen keksinnön mukaisesti valmistetuissa liuoksissa klooritetrasykliiniä on yleensä noin 5-20 paino-? kokonaispainosta vapaan emäksen tai farmaseuttisesti hyväksyttävän happoadditiosuolan muodossa. Edullisesti käytetään happoadditiosuolaa ja edullinen pitoisuus on 10-15 paino-?.

Käytettäviksi soveltuvia klooritetrasykliinin happoadditiosuoloja ovat esim. sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat kuten hydrokloridi, hydrobromidi ja sulfaatti. Suositeltavin happoadditiosuola on kuitenkin klooritetra-sykliinihydrokloridi.

Kalsiumionit muodostavat klooritetrasykliinin kanssa liuoksessa kalsium-klooritetrasykliinikelaatteja. Kalsiumkloridi on helppokäyttöinen ja suositeltava kalsiumionilähde. Muita tähän tarkoitukseen sopivia kalsiumyndisteitä ovat kalsium-oksidi, kalsiumasetaatti ja kalsiumsulfaatti. Kalsiumin ja klooritetrasykliinin moolisuhde näissä koostumuksissa on noin 2-U. Tämä suhde on välttämätön kirkkaiden, stabiilien liuosten tuottamiseksi. Keksinnön mukaisesti valmistetut liuokset pysyvät kirkkaina ja niiden klooritetrasykliinipitoisuus lähes vakiona pitkinäkin varastointiaikoina.

pH-arvo säädetään tarvittaessa alueelle 8-10. Suositeltavin alue on 8,5-9,5. pH voidaan säätää orgaanisella emäksellä, kuten monoetanoliamiinilla tai farmaseuttisesti hyväksyttävällä hapolla, kuten kloorivetyhapolla.

3 57883

Klooritetrasykliiniä sisältävät koostumukset valmistetaan edullisesti sekoittamalla kalsiumyhdiste 2-pyrrolidonin ja veden kans6a 50 C:ssa ja lisäämällä hitaasti klooritetrasykliiniantibioottia samalla sekoittaen, kunnes se on liuennut. pH säädetään sitten halutulle alueelle. Mikäli polyvinyylipyrrolidonia aiotaan käyttää, se lisätään 2-pyrrolidoniin ja veteen ennen kalsiumyhdisteen lisäämistä edellä kuvatulla tavalla.

Nämä klooritetrasykliinikoostumukset ovat helposti injektoitavia laajalla lämpötila-alueella, ne ovat hyvin siedettyjä, niillä saadaan nopeasti terapeuttinen veritaso ja niiden fysikaalinen ja kemiallinen stabiliteetti on hyvä.

Käyttämällä näitä korkeatehoisia klooritetrasykliinikoostu-muksia, voidaan suurille eläimille, kuten sonneille, annettavien injektioiden määrää vähentää ja saada kuitenkin riittävä annostus.

Näitä klooritetrasykliiniyhdisteitä käytetään ensisijaisesti parenteraalisti, mutta niitä voidaan myös käyttää paikallisesti tai suun kautta.

Seuraavat esimerkit kuvaavat keksintöä.

Esimerkki 1

Valmistettiin seuraava 100 mg/ml klooritetrasykliiniä sisältävä liuos .

g/1 00 ml

Klooritetrasykliinihydrokloridi (vaikuttava määrä 950 ^ug/ml klooritetrasykliinihydrokloridia + 5 %:n ylimäärä) 11 ,053

Kalsiumkloridi 4,96 2-pyrrolidoni 60,00

Monotioglyseroli 1 ,00

Monoetanoliamiinia pH:n säätämiseksi arvoon 8,8

Vettä 100 ml:ksi 2-pyrrolidoni sekoitettiin veteen. Liuos kuumennettiin noin 50°C:seen ja monotioglyseroli lisättiin ja liuotettiin sekoittamalla. Kalsiumkloridi lietettiin sitten liuokseen. Klooritetrasykl.ii-nihydrokloridi lisättiin hitaasti sekoittaen ja pH:ta nostettiin monoetanoliamiinilla, kunnes saatiin liuos. Liuoksen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja sen pH säädettiin arvoon 8,8 monoetanoliamiinilla. Liuos laimennettiin sitten määrätilavuuteensa vedellä.

“ 57883

Valmistettiin myös yllä olevaan verrattavat liuokset säätämällä pH vastaavasti arvoihin 8,0 ja 9,5.

Esimerkki 2

Valmistettiin seuraava 100 mg/ml klooritetrasykliinihydro-kloridia sisältävä liuos esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä.

g/100 ml

Klooritetrasykliinihydrokloridi (vaikuttava määrä 950 ^ug/mg klooritetrasykliinihydrokloridia + 5 %:n ylimäärä) 11,053

Kalsiumkloridi 9,92 2-pyrrolidoni 60,00

Monotioglyseroli 1 ,00

Monoetanoliamiinia pH:n säätämiseksi arvoon 8,8

Vettä 100 ml:ksi

Valmistettiin myös yllä olevaan verrattavat liuokset säätämällä pH vastaavasti arvoihin 8,0 ja 9,5.

Esimerkki 3

Valmistettiin seuraava 50 mg/ml klooritetrasykliinihydroklo-ridia sisältävä liuos.

g/100 ml

Klooritetrasykliinihydrokloridi (vaikuttava määrä 950 ^ug/mg klooritetrasykliinihydrokloridia + 5 %:n ylimäärä) 5,527

Kalsiumkloridi 2,48 2-pyrrolidoni 50,00

Polyvinyylipyrrolidoni 5,00

Monotioglyseroli 1,00

Monoetanoliamiinia pH:n säätämiseksi arvoon 8,8

Vettä 100 ml:ksi 2-pyrrolidoni sekoitettiin veteen. Polyvinyylipyrrolidoni lisättiin sitten sekoittamalla, kunnes se oli liuennut. Sitten noudatettiin esimerkissä 1 kuvattua menetelmää.

Valmistettiin myös yllä olevaan verrattavat liuokset säätämällä pH vastaavasti arvoihin 8,0 ja 9,5.

57883

Esimerkki H

Valmistettiin seuraava 200 mg/ml klooritetrasykliinihydro-kloridia sisältävä liuos esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä.

g/100 ml

Klooritetrasykliinihydrokloridi (vaikuttava määrä 950 ^ug/mg klooritetrasykliinihydrokloridia + 5 %:n ylimäärä) 22,106

Kalsiumkloridi 9,92 2-pyrrolidoni 60,00

Monotioglyseroli 1 ,00

Monoetanoliamiinia pH:n säätämiseksi arvoon 8,8

Vettä 100 ml:ksi

Valmistettiin myös yllä olevaan verrattavat liuokset säätämällä pH vastaavasti arvoihin 8,0 ja 9,5.

Esimerkki 5

Valmistettiin seuraava 100 mg/ml klooritetrasykliinihydro-kloridia sisältävä liuos esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä.

g/100 ml

Klooritetrasykliinihydrokloridi (vaikuttava määrä 950 ^ug/mg klooritetrasykliinihydrokloridia + 5 %:n ylimäärä) 11,053

Kalsiumkloridi M·,96 2-pyrrolidoni 70,00

Monotioglyseroli 1,00

Monoetanoliamiinia pH:n säätämiseksi arvoon 8,8

Vettä 100 ml:ksi

Valmistettiin myös yllä olevaan verrattavat liuokset säätämällä pH vastaavasti arvoihin 8,0 ja 9,5.

Esimerkki 6

Valmistettiin seuraava 100 mg/ml klooritetrasykliinihydro-kloridia sisältävä liuos esimerkissä 3 kuvatulla menetelmällä.

6 57883 g/100 ml

Klooritetrasykliinihydrokloridi (vaikuttava määrä 950 ^ig/mg klooritetrasykliinihydrokloridia + 5 %-n ylimäärä) 11>053

Kalsiumkloridi 96 2-pyrrolidoni 60,00

Polyvinyylipyrrolidoni 5,00

Monotioglyseroli 1>00

Monoetanoliamiinia pH:n säätämiseksi arvoon 8,3

Vettä 100 ml:ksi

Esimerkit 7~12

Jokainen esimerkeistä 1-6 toistettiin käyttäen samoja aineosia samoissa suhteissa, mutta kuumentamalla liuos noin 75°C:seen. Kussakin tapauksessa saatiin sama tulos kuin vastaavassa esimerkissä 1-6.