JP2822049B2 - 水性製剤組成物 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は、脂溶性薬物、又は２種以上の薬物の組合せ
もしくは薬物と添加剤との組合せでありかつ組合せによ
り沈殿を生じる成分の水性製剤組成物に関し、更に詳細
には、界面活性剤と防腐剤の共存によっても、長期間の
保存で防腐力が低下しない水性製剤組成物及びそれを含
有する注射剤、点眼剤、ドリンク剤、シロップ剤に関す
る。

［従来技術］ 非イオン系界面活性剤は、ビタミンＡ、ビタミンＤ、
ビタミンＥ、ビタミンＫ及びそれらの誘導体等の脂溶性
物質を注射剤、点眼剤、内服液剤及びローション剤等水
性液剤とするために、溶解補助剤としてこれら液剤に配
合されている。例えば、特公昭57−13523号では硬化ヒ
マシ油ポリオキシエチレン誘導体を用いて、また、特開
昭61−5011号では硬化ヒマシ油ポリオキシエチレン誘導
体とソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソ
ルビット脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステ
ル、ポリオキシグリセリン脂肪酸エステルから選ばれた
１種または２種以上を配合し脂溶性物質を可溶化してい
る。この他にもポリエチレングリコール脂肪酸エステ
ル、グリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル
等の非イオン系界面活性剤が溶解補助剤として使用され
ている。

また、ドリンク剤、シロップ剤等ではその処方中に生
薬を配合することが多いが、生薬成分としてアルキロイ
ド或はタンニンが含まれるとそれら相互、或はそれらと
他の成分とにより沈澱が生じることが知られている。こ
の沈澱生成防止を目的として非イオン系界面活性剤がド
リンク剤、シロップ剤等に配合されている。

一方、液剤の防腐剤としては、ドリンク剤、シロップ
剤等の内服用液剤にはパラオキシ安息香酸エチル、パラ
オキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等
のパラオキシ安息香酸アルカルエステル類、ソルビン酸
及びソルビン酸カリウム等のソルビン酸塩類、デヒドロ
酢酸及びデヒドロ酢酸ナトリウム等のデヒドロ酢酸塩
類、安息香酸及び安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩類
等が、点眼剤にはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキ
シ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパ
ラオキシ安息香酸アルキルエステル類の他に、塩化ベン
ザルコニウム、塩化ベンゼトニウム等の四級アンモニウ
ム塩類、クロロブタノール等が、注射剤にはパラオキシ
安息香酸アルキルエステル類、安息香酸及び安息香酸
類、四級アンモニウム塩類、クロロブタノール等が、ロ
ーション剤にはパラオキシ安息香酸アルキルエステル類
が単独或は数種を併用するなどして一般に使用されてい
る。

［発明が解決しようとする課題］ しかし、これらの防腐剤と先に記載した非イオン系界
面活性剤との共存により、防腐剤の界面活性剤のミセル
への可溶化、或は界面活性剤と防腐剤とが疎水性の複合
体を生成するため、その防腐力効果は著しく低減するこ
とが知られている。

そのため、防腐力低減を出来る限り回避するには、非
イオン系界面活性剤の量を極力抑える、数種の防腐剤を
組み合わせる、或は防腐剤をより多く用いるなどの方法
がとられてきたが、いずれの場合も防腐力低減を生じ、
防腐剤を多量に用いる場合では、安全性も問題になり、
更に操作も煩雑であるなど決定的な手法ではなかった。

したがって、非イオン系界面活性剤との共存において
も、防腐剤の効果が低下しない水性製剤の開発が望まれ
ていた。

［課題を解決するための手段］ 本発明者らは、非イオン系界面活性剤と防腐剤とを用
いた水性製剤について、防腐力の面から種々の研究を行
った結果、非イオン系界面活性剤にポリオキシエチレン
ポリオキシプロピレンエーテルを用いることにより防腐
力の低下がないことを見出し、本発明を完成した。

本発明に用いるポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レンエーテルには、例えばプルロニックF68、F83、P8
5、及びL64（いずれも商品名；旭電化工業株式会社製）
等が挙げられる。これらのうち、プルロニックF68はポ
リオキシエチレン［160］ポリオキシプロピレン［30］
グリコールとして日本薬局方外医薬品成分規格に収載さ
れており、LD₅₀値は15g/kg程度であり、毒性、刺激性が
極めて低い安全な化合物である。

これらのポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエ
ーテルを溶解補助剤として液剤に用いるには、脂溶性薬
物、又は２種以上の薬物の組合せもしくは薬物と添加剤
との組合せでありかつ組合せにより沈殿を生じる成分１
重量部に対して0.5〜10重量部を配合することが好まし
い。

本発明に用いる脂溶性薬物としてはトコフェロール
類、酢酸トコフェロール類等のビタミンＥ類、ビタミン
K₁、ビタミンK₂等のビタミンＫ類、レチノール類等のビ
タミンＡ類、カルシフェロール類等のビタミンＤが挙げ
られ、２種以上の薬物の組合せもしくは薬物と添加剤と
の組合せでありかつ組合せにより沈澱を生じる成分とし
てニンジンエキス、イカリ草エキス、葛根湯等の生薬成
分の単独又は二種以上の併用、フラビンアデニンジヌク
レオチドナトリウムとパラオキシ安息香酸アルキルエス
テル類、フラビンアデニンジヌクレオチドナトリウムと
第４級アンモニウム塩類、グリチルリチン酸塩と第４級
アンモニウム塩類、グリチルリチン酸塩と塩化ベルベリ
ン等の各成分が挙げられる。

本発明の防腐剤としては、ドリンク剤、シロップ剤等
の内服用液剤にはパラオキシ安息香酸エチル、パラオキ
シ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパ
ラオキシ安息香酸アルキルエステル類、ソルビン酸及び
ソルビン酸カリウム等のソルビン酸塩類、デヒドロ酢酸
及びデヒドロ酢酸ナトリウム等のデヒドロ酢酸塩類、安
息香酸及び安息香酸ナトリウム等の安息香酸塩類等が、
点眼剤にはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息
香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等のパラオキ
シ安息香酸アルキルエステル類の他に、塩化ベンザルコ
ニウム、塩化ベンゼトニウム等の四級アンモニウム塩
類、クロロブタノール等が、注射剤にはパラオキシ安息
香酸アルキルエステル類、安息香酸及び安息香酸塩類、
四級アンモニウム塩類、クロロブタノール等が、ローシ
ョン剤にはパラオキシ安息香酸アルキルエステル類が単
独又は２種以上を併用するなどして使用する。

ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテルを
用いて防腐力の強い水性製剤組成物を得るためには通常
の調製方法を用いることができる。例えば、ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレンエーテルと防腐剤及び薬
物、必要に応じて添加物を加温溶解し、均一に撹拌後、
水に加えて水溶液を得ることができる。または、ポリオ
キシエチレンポリオキシプロピレンエーテルと薬物、必
要に応じて添加物を加温溶解し、これに予め防腐剤を水
に加温溶解して得た液を加えてもよい。また生薬成分を
用いる場合には、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レンエーテルと防腐剤とを加温溶解し、均一に撹拌後、
生薬成分を加えればよい。

本発明の水性製剤組成物にエタノール、プロパノー
ル、ブタノール等のアルコール類、エデト酸、クエン酸
等のキレート剤を加えることにより、防腐力はより増大
する。

また、グリセリン、ジグリセリン、トリグリセリン等
のグリセリン類、ソルビトール、マンニトール等の糖ア
ルコール類、エチレングリコール、ジエチレングリコー
ル、トリエチレングリコール等のエチレングリコール
類、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール等
のプロピレングリコール類、グルコース、シュークロー
ス等の糖類、塩化ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水
素ナトリウム等の無機塩、リンゴ酸、酒石酸等の有機酸
及びその塩類、グリシン、グルタミン酸等のアミノ酸及
びアミノ酸類、ビタミンB₁、ビタミンB₂、ビタミンＣ等
のビタミン類を剤型に従い適宜配合してもよい。

こうして得られた水性製剤組成物を通常の方法により
注射剤、点眼剤、ドリンク剤又はシロップ剤に調製す
る。

次に実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明
はこれらに限定するものではない。また、比較例は溶解
補助剤として、従来の非イオン系界面活性剤を用いた例
である。

実施例１ トコフェロール0.5g、ポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレンエーテルとしてプルロニックF68（商品名、
旭電化工業株式会社製、以下同様）2.0gを約80℃の水浴
上で撹拌溶解し、これに10％塩化ベンザルコニウム液0.
1ml及びブドウ糖3.0gを予め溶解した約80℃の注射用蒸
留水を加え、全量100mlとし、溶解確認後冷却した。こ
の水溶液を0.22μｍメンブランフィルターでろ過後5ml
褐色ガラスアンプルに充填し、ヘッドスペースを窒素ガ
スで置換して熔閉し、加温滅菌して注射剤とした。

実施例２ ビタミンK0.3g、クロロブタノール0.4g、ポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレンエーテル2.0g、プロピレ
ングリコール3.0gを約80℃の水浴上で撹拌溶解し、これ
にパラオキシ安息香酸メチル0.05g、パラオキシ安息香
酸プロピル0.05gを予め溶解した約80℃の注射用蒸留水
を加え全量100mlとし、溶解確認後冷却した。以下、実
施例１と同様に操作して注射剤とした。

実施例３ ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエーテル0.
5g、パラオキシ安息香酸プロピル0.05gを注射用蒸留水
に加温溶解し、これにリン酸リボフラビンナトリウム0.
2g、パントテン酸カルシウム0.2g、ブドウ糖3.0gを溶解
し、注射用蒸留水を加え全量100mlとした。以下、実施
例１と同様に操作して注射剤とした。

実施例４ レチノールパルミチン酸エステル0.3g、クロロブタノ
ール0.4g、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエ
ーテル2.0g、エタノール0.2mlを約80℃の水浴上で撹拌
溶解し、これに約80℃の精製水を加え溶解確認後冷却し
た。これにエデト酸ナトリウム0.005g、ホウ酸1.0gを溶
解し、精製水で全量100mlとし、ホウ砂の適量を加えpH
7.2に調製した。この水溶液を0.22μｍメンブランフィ
ルターでろ過後10ml点眼容器に充填し、施栓後、加熱滅
菌して点眼剤とした。

実施例５ レチノールパルミチン酸エステル0.2g、トコフェロー
ル0.2g、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンエー
テル2.0g、エタノール0.2mlを約80℃の水浴上で撹拌溶
解し、これに10％塩化ベンゼトニウム液0.1ml及び約80
℃の精製水を加え溶解確認後冷却した。以下実施例４と
同様に操作して点眼剤とした。

実施例６ パラオキシ安息香酸プロピル0.05g、ポリオキシエチ
レンポリオキシプロピレンエーテル0.5gを精製水に加温
溶解し、これにフラビンアデニンジヌクレオシド（ビタ
ミンB₂）0.05g、ホウ酸1.0gを溶解し、水で全量100mlと
し、以下実施例４と同様に操作して点眼剤とした。

実施例７ レチノールパルミチン酸エステル0.2g、ポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレンエーテル2.0gを、約80℃の
水浴上で撹拌溶解し、これに約80℃の精製水を加え溶解
確認後冷却した。これにアスコルビン酸0.5g、塩酸ピリ
ドキシン0.01g、クエン酸0.3g、白糖10g、安息香酸ナト
リウム0.05及び微量の香料を加え10％水酸化ナトリウム
溶液で、pH4.5に調整後、精製水を加えて全量100mlとし
た。この水溶液をろ過後、100mlガラス瓶に充填し施栓
後加熱滅菌してドリンク剤とした。

実施例８ ビタミンD₂0.3g、ポリオキシエチレンポリオキシプロ
ピレンエーテル2.0gを、約80℃の水浴上で撹拌溶解し、
これに約80℃の精製水を加え溶解確認後冷却した。これ
にアスコルビン酸0.5g、塩酸ピリドキシン0.01g、クエ
ン酸0.3g、白糖10g、ソルビン酸カリウム0.05g及び微量
の香料を加え10％水酸化ナトリウム溶液で、pH4.5に調
整後、精製水を加えて全量100mlとした。以下実施例７
と同様に操作してドリンク剤とした。

実施例９ トコフェロール0.5g、ポリオキシエチレンポリオキシ
プロピレンエーテル2.0gを、約80℃の水浴上で撹拌溶解
し、これに約80℃の精製水を加え溶解確認後冷却した。
これにアスコルビン酸0.5g、塩酸ピリドキシン0.01g、
クエン酸0.3g、白糖10g、デヒドロ酢酸ナトリウム0.05g
及び微量の香料を加え10％水酸化ナトリウム溶液で、pH
4.5に調整後、精製水を加えて全量100mlとした。以下実
施例７と同様に操作してドリンク剤とした。

実施例10 トコフェロール0.2g、ビタミンD₂0.2g、ポリオキシエ
チレンポリオキシプロピレンエーテル2.0gを約80℃の水
浴上で撹拌溶解し、これにパラオキシ安息香酸エチル0.
02g、パラオキシ安息香酸ブチル0.02gを予め溶解した約
80℃の精製水を加え、溶解確認後冷却した。これにアス
コルビン酸0.5g、塩酸ピリドキシン0.01g、クエン酸0.3
g、白糖10g、ソルビン酸カリウム0.05g及び微量の香料
を加え10％水酸化ナトリウム溶液で,pH4.5に調整後、精
製水を加えて全量100mlとした。以下実施例７と同様に
操作してドリンク剤とした。

実施例11 パラオキシ安息香酸ブチル0.02g、ポリオキシエチレ
ンポリオキシプロピレンエーテル1.0gを精製水に加温溶
解し、これにニンジンエキス0.5g、イカリ草エキス0.1
g、アスコルビン酸0.5g、塩酸ピリドキシン0.01g、クエ
ン酸0.3g、白糖10g、安息香酸ナトリウム0.05g及び微量
の香料を加え10％水酸化ナトリウム溶液で、pH4.5に調
整後、精製水を加えて全量100mlとした。以下実施例７
と同様に操作してドリンク剤とした。

実施例12 パラオキシ安息香酸エチル0.02g、パラオキシ安息香
酸ブチル0.02g、ポリオキシエチレンポリオキシプロピ
レンエーテル1.0gを精製水に加温溶解し、これに葛根湯
乾燥エキス5g、白糖30gを溶解し、精製水を加えて100ml
とした。この水溶液をろ過後、100mlガラス瓶に充填し
施栓後加熱滅菌してシロップ剤とした。

比較例１ トコフェロール0.5g、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ
油60 2.0gを約80℃の水浴上で撹拌溶解し、これに10％
塩化ベンザルコニウム液0.1ml及びブドウ糖3.0gを予め
溶解した約80℃の注射用蒸留水を加え、全量100mlと
し、溶解確認後冷却した。以下、実施例１と同様に操作
して注射剤とした。

比較例２ ポリソルベート80（ポリオキシエチレンソルビタンモ
ノオレート）0.5g、パラオキシ安息香酸プロピル0.05g
を注射用蒸留水に加温溶解し、これにリン酸リボフラビ
ンナトリウム0.2g、パントテン酸カルシウム0.2g、ブド
ウ糖3.0gを溶解し、注射用蒸留水を加え全量100mlとし
た。以下、実施例１と同様に操作して注射剤とした。

比較例３ レチノールパルミチン酸エステル0.3g、クロロブタノ
ール0.4g、ステアリン酸ポリオキシル40 2.0g、エタノ
ール0.2mlを約80℃の水浴上で撹拌溶解し、これに約80
℃の精製水を加え溶解確認後冷却した。これにエデト酸
ナトリウム0.005g、ホウ酸1.0gを溶解し、精製水で全量
100mlとし、ホウ砂の適量を加えpH1.2に調整した。以下
実施例４と同様に操作して点眼剤とした。

比較例４ レチノールパルミチン酸エステル0.2g、トコフェロー
ル0.2g、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油60 2.0g、エ
タノール0.2mlを約80℃の水浴上で撹拌溶解し、これに1
0％塩化ベンゼトニウム液0.1ml及び約80℃の精製水を加
え溶解確認後冷却した。以下実施例４と同様に操作して
点眼剤とした。

比較例５ パラオキシ安息香酸プロピル0.05g、ポリソルベート8
0（ポリオキシエチレンソルビタンモノオレート）0.5g
を精製水に加温溶解し、これにフラビンアデニンジヌク
レオシド0.05g、ホウ酸1.0gを溶解し、水で全量100mlと
し溶解確認後冷却した。以下実施例４と同様に操作して
点眼剤とした。

比較例６ トコフェロール0.2g、ビタミンD₂0.2g、ステアリン酸
ポリオキシル40 2.0gを約80℃の水浴上で撹拌溶解し、
これにパラオキシ安息香酸エチル0.02g、パラオキシ安
息香酸ブチル0.02gを予め溶解した約80℃の精製水を加
え、溶解確認後冷却した。これにアスコルビン酸0.5g、
塩酸ピリドキシン0.01g、クエン酸0.3g、白糖10g、ソル
ビン酸カリウム0.05g及び微量の香料を加え10％水酸化
ナトリウム溶液で、pH4.5に調整後、精製水を加えて全
量100mlとした。以下実施例７と同様に操作してドリン
ク剤とした。

比較例７ パラオキシ安息香酸ブチル0.02g、ポリオキシエチレ
ン硬化ヒマシ油60 1.0gを精製水に加温溶解し、これに
ニンジンエキス0.5g、イカリ草エキス0.1g、アスコルビ
ン酸0.5g、塩酸ピリドキシン0.01g、クエン酸0.3g、白
糖10g、安息香酸ナトリウム0.05g及び微量の香料を加え
10％水酸化ナトリウム溶液で、pH4.5に調整後、精製水
を加えて全量100mlとした。以下実施例７と同様に操作
してドリンク剤とした。

［作用］ 実施例１〜12及び比較例１〜７で得られた製剤を、各
製剤1ml当り約千個の大腸菌を接種し、25℃で５日間保
存した。保存後の各製剤について大腸菌の発育程度を注
射剤（実施例１〜３及び比較例1,2）及び点眼剤（実施
例４〜６及び比較例３〜５）では日本薬局方無菌試験法
で、ドリンク剤（実施例７〜11及び比較例6,7）及びシ
ロップ剤（実施例12）では最確法で判定した。無菌試験
法による判定結果を第１表に、最確法による判定結果を
第２表に示す。

表から明らかなように、溶解補助剤としてポリオキシ
エチレンポリオキシプロピレンエーテルを使用した場
合、いずれの製剤についても大腸菌の発育を阻止した。
一方、従来の非イオン系界面活性剤は、いずれも大腸菌
が著しく発育し、防腐剤の効果はほとんど無力化してい
た。

［発明の効果］ 本発明は、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
エーテルを溶解補助剤とした水性製剤組成物に関し、従
来から用いられている非イオン系界面活性剤を溶解補助
剤とした水性製剤組成物より防腐剤の防腐力効果が低減
しないので、注射剤、点眼剤、ドリンク剤又はシロップ
剤として極めて有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 昭60−204712（ＪＰ，Ａ) 特開 昭63−51327（ＪＰ，Ａ) (58)調査した分野(Int.Cl.⁶，ＤＢ名) A61K 9/08,9/00 A61K 47/34,9/30

Claims (3)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】ポリオキシエチレンポリオキシプロピレン
   エーテルと防腐剤とを配合する組成物において、さらに
   脂溶性薬物、又は２種以上の薬物の組合せもしくは薬物
   と添加剤との組合せでありかつ組合せにより沈殿を生じ
   る成分を配合することを特徴とする水性製剤組成物。但
   し塩酸メクリジン及び臭化水素酸デキストロメトルファ
   ンは配合しない。
2. 【請求項２】防腐剤がパラオキシ安息香酸アルキルエス
   テル類、ソルビン酸若しくはその塩類、デヒドロ酢酸若
   しくはその塩類、安息香酸若しくはその塩類、塩化ベン
   ザルコニウム、四級アンモニウム塩類、又はクロロブタ
   ノールから得選ばれる１種又は２種以上の組合せである
   請求項１記載の水性製剤組成物。
3. 【請求項３】注射剤、点眼剤、ドリンク剤又はシロップ
   剤である請求項１又は２記載の水性製剤組成物。