JP4009877B2 - 親脂性に富んだカンプトテシン誘導体治療薬 - Google Patents

Description

発明の分野
本発明は、新規で有用なカンプトテシン誘導体治療薬に関し、特に貧水溶性（＜５μｇ／ｍｌ）カンプトテシン誘導体の治療薬への適用に関するものである。
発明の背景
本発明によれば、貧水溶性、かつ親脂性に富んだカンプトテシン誘導体（以降「ＨＬＣＤ」と略記）は未置換又はＡ−環及び／若しくはＢ−環置換カンプトテシン誘導体であって、水ミリリットル当たり５マイクログラム以下（＜５μｇ／ｍｌ）の水溶解性を有するものとして定義される。また本発明によれば、「親脂性に富んだ」及び「貧水溶性」なる用語はカンプトテシン誘導体の基本的なバイオアベイラビリティー及び化学挙動を表すものとして用いられている。
ＨＰＬＣ及びＮＭＲ分析機器を駆使しながら、本発明者らは、カンプトテシン及びその誘導体の多くがアルカリ性ｐＨ依存性Ｅ−環ラクトンの加水分解を受けることを実証した。緩慢な反応動力学のもとでのみ、薬のラクトン及び非ラクトン形双方がトポイソメラーゼＩ型−開裂ＤＮＡ複合体を安定化させているかどうかを評価しうる。研究によれば、薬の閉環ラクトン形のみが開裂複合体の安定化に寄与することが明らかにされている。このことは固形腫瘍モデルにおいて観察されている薬の高度有効性の理由を提供している。腫瘍細胞、特に固形新生物において広く進行している酸素欠乏症細胞は正常な細胞より比較的低い細胞内ｐＨを有しているものが多い。７以下のｐＨにおいて、カンプトテシンのラクトンＥ−環形が多く存在する。
ラクトン形カンプトテシン及びその誘導体は上記記載の性質に起因して、治療薬の調製が困難である。水溶液におけるこれら化合物の貧溶解性により有効投与量投与が阻害されている。アルカリ調合により、ラクトン環が開裂すると、これら化合物の抗腫瘍効能が実質的に減少し、これらの利用価値が失われる。
カンプトテシン治療薬には、種々の有機溶媒が有用であることが先行技術により示されている。本発明に伴う情報開示宣言に基づいてこれら先行技術が示される。この先行技術の溶媒は、綿実油、落花生油、ＩＬ−２０等のような脂質ベースのオイルを含み、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルイソソルバイド（ＤＭＩ）等のような有機溶媒を含む。脂質ベースの溶媒における化合物の溶解性は、通常１ｍｇ／ｍｌ以下で、一方有機溶媒においては約６．７ｍｇ／ｍｌのように溶解性が増加するものもある。
発明の概要
本発明の治療薬は、第１溶媒としてＮ−メチルピロリジノンとも呼ばれ、ＮＭＰと略記されたりもするＮ−メチルピロリジン−２−オンを含む。親脂性に富んだ貧水溶性カンプトテシン誘導体の溶解性はＮＭＰ中で１５．０乃至２０．０ｍｇ／ｍｌと改善され、投与溶液前の高濃度溶液の調製を可能にする。本発明によって達成される高濃度の薬は、経口及び非経口治療薬の調製に非常に有用である。
本発明の好ましい治療薬は、（ａ）ＨＬＣＤ、（ｂ）ＮＭＰ、（ｃ）ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はプロピレングリコール、（ｄ）酸、（ｅ）非イオン界面活性剤及び（ｆ）低分子量アルコールを含む。さらに、治療薬には（ｇ）エポキシ化ひまし油のような重質油、（ｈ）グリセロール及び（ｉ）タウロコール酸若しくは医薬的に受け入れられるこの塩又は類似の腸吸収促進剤を含みうる。本発明の溶液及び治療薬はＮＭＰ中での化合物の予期し得ない高溶解性により高濃度の有効成分を含むことが可能とされる。このことは患者への一定の有効成分の投与当たり低容量の溶媒ですませることになり、結果して毒性の危険の減少及びより多くの投与につながる。
より具体的には、本発明の治療薬は、５マイクログラム／ｍｌ以下の水溶解性を有するカンプトテシン又はカンプトテシン誘導体が、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン中でｐＨ２乃至６の溶液又は懸濁液となされている。この治療薬は、１種以上の薬学的に受け入れられる賦形剤を含んでいてもよい。前記賦形剤は、薬学的に受け入れられる酸、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコール、非イオン界面活性剤、炭素原子数１〜４の低級アルコール及び／又はベンジルアルコール、脂質ベースの賦形剤、グリセロール、及び胆汁酸又は薬学的に受け入れられるその塩から選択された賦形剤であってもよい。また、賦形剤は、ポリエチレングリコール、エポキシ化ひまし油、炭素原子数１乃至４の脂肪族アルコール又はベンジルアルコールであってもよい。前記脂肪族アルコールは、エタノールであってもよい。本発明の治療薬は、さらに腸吸収促進化合物又は薬学的に受け入れられるその塩を含んでいてもよい。また、タウロコール酸又は薬学的に受け入れられるその塩を含んでいてもよく、非イオン界面活性剤を含んでいてもよい。さらに、本発明の治療薬は、薬学的に受け入れられる酸を含んでいてもよい。前記カンプトテシン又はその誘導体の濃度は１．０ｍｇ／ｍｌ乃至カンプトテシン又はその誘導体の溶解又は懸濁の最大限界濃度であってもよい。前記カンプトテシン誘導体は、その分子の７−、９−、１０−及び１１−位の１以上の位置に置換基を有していてもよく、例えば、前記カンプトテシン誘導体は、７−エチル；７−エチル−１０−ヒドロキシ；１０，１１−メチレンジオキシ；１０，１１−エチレンジオキシ；９−メチル；９−クロロ−１０，１１−メチレンジオキシ；９−クロロ；１０−ヒドロキシ；９，１０−ジクロロ；１０−ブロモ；１０−クロロ；９−フルオロ；１０−メチル；１０−フルオロ；９−メトキシ；９−クロロ−７−エチル又は１１−フルオロ誘導体であってもよい。
本発明の治療薬は、前記カンプトテシン又はその誘導体１重量部とａ）Ｎ−メチルピロリジン−２−オン２５乃至１，０００重量部、ｂ）薬学的に受け入れられる酸１０乃至５，０００重量部、ｃ）タウロコール酸又は薬学的に受け入れられるその塩０乃至１０重量部、ｄ）グリセロール０乃至５重量部、ｅ）ポリエチレングリコール１００乃至１０，０００重量部、ｆ）炭素原子数１乃至４の脂肪族アルコール又はベンジルアルコール０乃至５，０００重量部、ｇ）非イオン界面活性剤１００乃至１０，０００重量部、ｈ）エポキシ化ひまし油０乃至１０，０００重量部とを含んでいてもよい。さらに、治療薬は、投与溶液として、薬学的に受け入れられる希釈剤で前記カンプトテシン又はその誘導体の濃度が、０．００１乃至１．０ｍ／ｍｌに希釈可能であってもよい。
本発明の治療薬は非経口、皮下、経口等種々の投与形態で用いられうる。経口及び非経口の好ましい例は以下の好ましい具体例に記載されている。
好適な実施例の説明
以下に開示する好ましい治療薬は、本発明のすべてではないので、開示したものに限定されるべきでない。これら好ましい治療薬は、単なる代表例であり、本発明の原理を説明するものでもあって、当業者に実際の適用例を示すものでもある。
本発明の治療薬は基本的成分として薬学的有効量の親脂性に富んだカンプトテシン誘導体（ＨＬＣＤ）を含み、かつこの誘導体はＮ−メチルピロリジン−２−オン（ＮＭＰ）に溶解されているか又は懸濁されている．ＮＭＰ中におけるほとんどのＨＬＣＤｓの溶解性は１５．０乃至２０．０ｍｇ／ｍｌである。治療溶液において、他の賦形剤又は希釈剤を加える前に必要量のＮＭＰを用いてＨＬＣＤを完全に溶解させることが望ましい。治療薬溶液の大体の割合は、ＨＬＣＤ重量部当たりＮＭＰ２５乃至１，０００重量部、好ましくはＨＬＣＤ重量部当たりＮＭＰ５０乃至５００重量部、特に好ましくはＨＬＣＤ重量部当たりＮＭＰ１００乃至３００重量部である。好ましいほとんどの例において、上記処方は薬１ｍｇ／ｍｌ乃至４０ｍｇ／ｍｌの初期ＮＥＡＴ溶液濃度を与えることになる。
経口投与治療剤に用いられる典型的な懸濁液は極めて高濃度の４００ｍｇ／ｍｌのＮＥＡＴ治療薬になることもある。
以下に示されるように、他の薬学的に受け入れられる希釈剤及び賦形剤が好適な治療薬に含まれうる。ＨＬＣＤの典型的な治療薬は、溶液ｍｌ当たり１．０乃至４０．０ｍｇのＨＬＣＤ又は１ｍｇ／ｍｌ乃至４００ｍｇ／ｍｌの懸濁液を含む。
薬学的に受け入れられる賦形剤及び希釈剤は、治療薬の正確な性質が企図する投与方法に依存することに留意して、以下のグループから好ましく選択される。
治療薬に含まれ薬学的に受け入れられる賦形剤の１つは薬学的に受け入れられる酸であって、ＨＬＣＤのその有効ラクトン配列を維持するために治療薬ｐＨを２．０乃至６．０（好ましいもののほとんどが３．０乃至５．０）に低下させるものである。好ましい酸は薬学的に受け入れられる複数の鉱酸又は有機酸の中から選択可能であり、塩酸、リン酸、酒石酸、乳酸、アスコルビン酸、クエン酸、グルコン酸、フマル酸、マレイン酸等を含む。酸は、好ましくはＨＬＣＤ重量部当たり１０乃至５，０００重量部、特に好ましくはＨＬＣＤ重量部当たり１００乃至２，５００重量部の割合で使用される。クエン酸が最も好ましい酸である。
他の賦形剤として、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）又はプロピレングリコールを含み、非イオン界面活性剤も含みうる。好ましいＰＥＧは３００乃至４００の分子量を有し、特に好ましいＰＥＧは非経口治療薬では分子量３００であり、経口治療薬では分子量４００のものである。ＰＥＧは、好ましくはＨＬＣＤ重量部当たり１００乃至１０，０００重量部の割合で治療薬に含まれる。
好ましい界面活性剤はポリソルベート系の化合物で、特に好ましくはポリソルベート−８０（ＰＳＢ−８０）である。界面活性剤は、好ましくはＨＬＣＤ重量部当たりＰＳＢとして１００乃至１０，０００重量部、特に好ましくはＨＬＣＤ重量部当たり２５０乃至６，５００重量部治療薬に含まれる。
非経口治療薬は追加的に低級アルコール、特に好ましくは、エチルアルコール及び／又はベンジルアルコールを、脂質ベースの賦形剤、好ましくはひまし油、特に好ましくはクレマホル−８０のようなエポキシ化ひまし油を含みうる。
低級アルコールはＨＬＣＤ重量部当たり０乃至５，０００重量部治療薬中に添加される。アルコールの上限含有量はＨＬＣＤ重量部当たり１０，０００重量部である。
脂質ベースの賦形剤（クレマホル−８０）はＨＬＣＤ重量部当たり０乃至１０，０００重量部治療薬に添加される。
経口治療薬は、上記成分及び追加的にグリセロールを含みうる。ＨＬＣＤ重量部当たりの好ましいグリセロールの割合は０乃至５重量部で、特に好ましくはＨＬＣＤ重量部当たり０．５乃至２．５重量部である。
経口治療薬は、さらに腸での吸収促進化合物、特に好ましくはタウロコール酸又はその塩のような胆汁酸をＨＬＣＤ重量部当たり１乃至１０重量部含みうる。
経口治療薬は、好ましくは軟質又は硬質ゼラチンカプセル等のような薬学的に受け入れられる担体に飲み下しやすくするために担持させられる。
下表１はＨＬＣＤ／ＮＭＰ主成分の薬学的に受け入れられる典型的な非経口投与用治療薬を示す。

非経口治療薬は、通常患者投与直前に５％ぶどう糖ＵＳＰ、乳酸化リンゲル溶液又は食塩水溶液のような投与用溶液で希釈される。
ＨＬＣＤ／ＮＭＰ主成分の好ましい経口治療薬は表２に示されている。

経口治療薬は経口投与のため、好ましくはゼラチンカプセルのような担体にカプセル化される。
治療薬に有効成分として用いられる好ましいＨＬＣＤは、カンプトテシン（ＣＰＴ）及びその誘導体を含み、それらは水ミリリットル当たり５マイクログラム以下の溶解性を有するものである。上記性質を有するグループに含まれるＣＰＴ誘導体は分子の１以上の下記位置に置換基を有する。その位置とは、（ａ）７−置換基、（ｂ）９−置換基、（ｃ）１０−置換基及び（ｄ）１１−置換基並びに水に＜５μｇ／ｍｌの溶解性を有するジ又はトリ置換ＣＰＴ誘導体であるこれらの組合せ置換基である。ＨＬＣＤとして本発明に最も適合するＣＰＴ誘導体は、１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、１０，１１−エチレンジオキシカンプトテシン、７−エチルカンプトテシン、７−エチル−１０−ヒドロキシカンプトテシン、９−メチルカンプトテシン、９−クロロ−１０，１１−メチレンジオキシカンプトテシン、９−クロロカンプトテシン、１０−ヒドロキシカンプトテシン、９，１０−ジクロロカンプトテシン、１０−ブロモカンプトテシン、１０−クロロカンプトテシン、９−フルオロカンプトテシン、１０−メチルカンプトテシン、１０−フルオロカンプトテシン、９−メトキシカンプトテシン、９−クロロ−７−エチルＣＰＴ及び１１−フルオロカンプトテシンである。他のＣＰＴ誘導体も最も好ましい有効化合物であり、治療薬有効成分として極めて有用である。
以下に述べる実施例は、本発明の特に好ましい治療薬である。したがって、本発明を限定するものではない。
実施例１及び２
ＮＭＰ中におけるＣＰＴ及び７−エチルＣＰＴの溶解性
（１）ＣＰＴ（１４ｍｇ）及びＮＭＰ（１ｍｌ）を清浄なガラスびん中、５０℃で３０分間超音波処理した。溶液は透明で、室温で７２時間放置後においても沈殿又はくもりがなかった。
（２）７−エチルＣＰＴ（１１．５ｍｇ）及びＮＭＰ（０．５ｍｌ）を清浄なガラスびん中、５０℃で３０分間超音波処理した。溶液は透明で、室温で１週間放置後においても沈殿又はくもりがなかった。
実施例３及び４
以下に示すＮＭＰ調合液を調製した。
調合液＃１

上記調合用成分を上から順に混合した。すなわち、最初クエン酸をエタノールに５０℃で３０分間超音波処理して溶解した。
調合液＃２

上記調合用成分を上から順に混合した。すなわち、最初クエン酸をエタノールに５０℃で３０分間超音波処理して溶解した。
実施例３：調合液＃１中でのＣＰＴの溶解性
調合液＃１１ｍｌ中、ＣＰＴ０．３、０．４、及び０．５ｍｇ溶液をそれぞれ調製した。即ち、それぞれの混合物を５０℃で６０分間超音波処理して溶解した溶液には、くもり、懸濁物又は沈殿物は見られなかった。得られた溶液を０．２ミクロンフイルターで濾過し、０．９％食塩水で希釈して、チンダル現象の観察に供し、結果を下記表に示した。

実施例４：調合液＃１中での７−エチルＣＰＴの溶解性
調合液＃１１ｍｌ中、７−エチルＣＰＴ０．５、０．６、０．７及び１．０ｍｇ溶液をそれぞれ調製した。即ち、それぞれの混合物を５０℃で６０分間超音波処理した溶液には、くもり、懸濁物又は沈殿物は見られなかった。これらの溶液を０．２ミクロンフイルターで濾過後、０．９％食塩水で希釈し、チンダル現象の観察に供し、結果を下記表に示した。

Claims (14)

1. ５マイクログラム／ｍｌ以下の水溶解性を有するカンプトテシン又はカンプトテシン誘導体が、Ｎ−メチルピロリジン−２−オン中でｐＨ２乃至６の溶液又は懸濁液となされていることを特徴とする治療薬。
2. １種以上の薬学的に受け入れられる賦形剤を含むことを特徴とする請求項１記載の治療薬。
3. 前記賦形剤が、薬学的に受け入れられる酸、ポリエチレングリコール又はプロピレングリコール、非イオン界面活性剤、炭素原子数１〜４の低級アルコール及び／又はベンジルアルコール、脂質ベースの賦形剤、グリセロール、及び胆汁酸又は薬学的に受け入れられるその塩から選択された賦形剤であることを特徴とする請求項１記載の治療薬。
4. 前記賦形剤が、ポリエチレングリコール、エポキシ化ひまし油、炭素原子数１乃至４の脂肪族アルコール又はベンジルアルコールであることを特徴とする請求項２又は３記載の治療薬。
5. 前記脂肪族アルコールが、エタノールであることを特徴とする請求項４記載の治療薬。
6. さらに腸吸収促進化合物又は薬学的に受け入れられるその塩を含むことを特徴とする請求項１記載の治療薬。
7. タウロコール酸又は薬学的に受け入れられるその塩を含むことを特徴とする請求項１乃至６いずれか記載の治療薬。
8. 非イオン界面活性剤を含むことを特徴とする請求項１乃至７いずれか記載の治療薬。
9. さらに薬学的に受け入れられる酸を含むことを特徴とする請求項１記載の治療薬。
10. 前記カンプトテシン又はその誘導体の濃度が１．０ｍｇ／ｍｌ乃至カンプトテシン又はその誘導体の溶解又は懸濁の最大限界濃度であることを特徴とする請求項１乃至９いずれか記載の治療薬。
11. 前記カンプトテシン誘導体が、その分子の７−、９−、１０−及び１１−位の１以上の位置に置換基を有することを特徴とする請求項１記載の治療薬。
12. 前記カンプトテシン誘導体が、７−エチル；７−エチル−１０−ヒドロキシ；１０，１１−メチレンジオキシ；１０，１１−エチレンジオキシ；９−メチル；９−クロロ−１０，１１−メチレンジオキシ；９−クロロ；１０−ヒドロキシ；９，１０−ジクロロ；１０−ブロモ；１０−クロロ；９−フルオロ；１０−メチル；１０−フルオロ；９−メトキシ；９−クロロ−７−エチル又は１１−フルオロ誘導体であることを特徴とする請求項１乃至１１いずれか記載の治療薬。
13. 前記カンプトテシン又はその誘導体１重量部とａ）Ｎ−メチルピロリジン−２−オン２５乃至１，０００重量部、ｂ）薬学的に受け入れられる酸１０乃至５，０００重量部、ｃ）タウロコール酸又は薬学的に受け入れられるその塩０乃至１０重量部、ｄ）グリセロール０乃至５重量部、ｅ）ポリエチレングリコール１００乃至１０，０００重量部、ｆ）炭素原子数１乃至４の脂肪族アルコール又はベンジルアルコール０乃至５，０００重量部、ｇ）非イオン界面活性剤１００乃至１０，０００重量部、ｈ）エポキシ化ひまし油０乃至１０，０００重量部とからなることを特徴とする請求項１記載の治療薬。
14. 投与溶液として、薬学的に受け入れられる希釈剤で前記カンプトテシン又はその誘導体の濃度が、０．００１乃至１．０ｍｇ／ｍｌに希釈可能であることを特徴とする請求項１３記載の治療薬。