WO2021235436A1

WO2021235436A1 - アポモルヒネ含有経皮吸収型製剤

Info

Publication number: WO2021235436A1
Application number: PCT/JP2021/018793
Authority: WO
Inventors: 啓子山崎; 真喜子竹本; 悠広長尾; 俊也近藤
Original assignee: 株式会社メドレックス
Priority date: 2020-05-20
Filing date: 2021-05-18
Publication date: 2021-11-25
Also published as: JPWO2021235436A1; CN115666571A; EP4154885A1; US20230181570A1

Abstract

本発明は、アポモルヒネ塩酸塩を高濃度に溶解させることにより、治療に十分な量のアポモルヒネを短時間で吸収させることができ、かつ持続的に投与できる経皮吸収型製剤を提供することを課題とする。　本発明として、例えば、アポモルヒネ又はその塩、炭素数６以下の多価アルコール及び／又は低分子量ポリエチレングリコール、並びに炭酸プロピレンを含む経皮吸収型製剤を挙げることができる。本発明によれば、高濃度のアポモルヒネ含有液を調製することができ、十分な量のアポモルヒネを短時間で皮膚から体内に吸収させ、かつ持続的に投与することができる。

Description

アポモルヒネ含有経皮吸収型製剤

（関連出願の相互参照）
　本出願は、２０２０年５月２０日に日本国特許庁に出願された日本国出願番号第２０２０－８７７９３号の利益を主張するものである。当該日本国出願は、その出願書類（明細書、特許請求の範囲、図面、及び要約書）の全体が本明細書に明示されているかのように全ての目的で参照により本明細書に援用される。
　本発明は、活性成分としてアポモルヒネ又はその塩を含む経皮吸収型製剤に関するものである。特にアポモルヒネ又はその塩を高濃度含み、治療に十分な量のアポモルヒネを経皮投与することができる経皮吸収型組成物に関する。

　アポモルヒネはドパミンＤ１様及びＤ２様受容体作動薬であり、線条体において当該受容体を刺激してパーキンソン病におけるオフ症状に対し速やかな改善効果を示す。特にＬ－ＤＯＰＡ薬効不足によるオフ症状発現時のレスキュー薬として皮下注射等が臨床で使用されている。例えば、１）活性成分としてのアポモルヒネ、２）水溶性の共溶媒、３）酸化防止剤、および４）水を含み、ｐＨが４超である、注射剤として用いられる医薬組成物が提案されている（特許文献１）。
　しかしながら、多くの患者には昼間だけでなく、薬剤投与が困難な夜間や早朝にもＬ－ＤＯＰＡの薬効不足によるオフ症状が発現し、睡眠や起床時動作の妨げとなっている。
　そのため、夜間や早朝に発生するオフ症状を改善するために就寝前に貼付し、就寝後から早朝までアポモルヒネを継続的に投与可能な経皮吸収型製剤が求められる。

　夜間や早朝のオフ症状をレスキューするための経皮吸収型製剤には、アポモルヒネの速く持続的な皮膚透過性が必要とされる。特に貼付後の速い皮膚透過性の実現には製剤中に薬物が高濃度に溶解していることが基本となる。しかし、これまでアポモルヒネを十分な濃度で溶解させる方法は開発されていなかった。

特開２０１７－８１９４７号公報

　本発明は、アポモルヒネ又はその塩を高濃度に溶解させることにより、治療に十分な量のアポモルヒネを短時間で吸収させることができ、かつ持続的に投与できる経皮吸収型製剤を提供することを課題とする。

　本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意検討を重ねた結果、特定の多価アルコールと炭酸プロピレンを組み合わせることにより、高濃度のアポモルヒネ又はその塩の含有液が調製可能であることを見出した。そして、この高濃度のアポモルヒネ又はその塩の含有液を用いて十分な量のアポモルヒネを迅速かつ持続的に経皮投与できる製剤を作ることに成功し、本発明を完成した。
　本発明として、例えば、下記の態様を挙げることができる。
［１］アポモルヒネ又はその塩、炭素数６以下の多価アルコール及び／又は低分子量ポリエチレングリコール、並びに炭酸プロピレンを含む、経皮吸収型製剤。
［２］前記アポモルヒネ又はその塩を２重量％以上含む、上記［１］に記載の経皮吸収型製剤。
［３］前記アポモルヒネ又はその塩を４重量％以上含む、上記［１］に記載の経皮吸収型製剤。
［４］前記炭酸プロピレンを５重量％～４０重量％の範囲内で含む、上記［１］～［３］のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
［５］前記炭酸プロピレンの重量を１としたとき、前記多価アルコールと低分子量ポリエチレングリコールとの合計の重量が１～１０の範囲内である、上記［１］～［４］のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
［６］前記多価アルコールが、プロピレングリコール、グリセリン、及び１，３－ブタンジオールからなる群より選択される１種以上である、上記［５］に記載の経皮吸収型製剤。
［７］さらに、酸化防止剤を含む、上記［１］～［６］のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
［８］前記酸化防止剤がピロ亜硫酸ナトリウムである、上記［７］に記載の経皮吸収型製剤。
［９］さらに、有機酸又は水を含む、上記［１］～［８］のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤；
［１０］前記有機酸がイソステアリン酸又はオレイン酸である、上記［９］に記載の経皮吸収型製剤。
［１１］さらに、乳化剤を含む、上記［１］～［１０］のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
［１２］剤形が、液剤、ゲル剤、又は軟膏剤である、上記［１］～［１１］のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
［１３］上記［１２］に記載の経皮吸収型製剤を担持体に含浸させた貼付剤。
［１４］パーキンソン病のオフ症状改善用である、上記［１］～［１２］のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤又は上記［１３］に記載の貼付剤。

　本発明によれば、高濃度のアポモルヒネ含有液を調製することができ、十分な量のアポモルヒネを短時間で皮膚から体内に吸収させ、かつ持続的に投与しうる経皮吸収型製剤を提供することができる。

実施例１～３の製剤について、フランツセルを用いたアポモルヒネ塩酸塩のｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った結果を示す。縦軸は透過量（μｇ／ｃｍ^２）を、横軸は経過時間（時間）を、それぞれ表す。グラフ内の数値（１．５、３、及び５）はアポモルヒネ塩酸塩の製剤中の含有量（重量％）を表す。実施例４の製剤について、フランツセルを用いたアポモルヒネ塩酸塩のｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った結果を示す。縦軸は透過量（μｇ／ｃｍ^２）を、横軸は経過時間（時間）を、それぞれ表す。グラフ内の数値（１０）はアポモルヒネ塩酸塩の製剤中の含有量（重量％）を表す。

　本発明の経皮吸収型製剤は、一実施形態として、アポモルヒネ又はその塩、炭素数６以下の多価アルコール及び／又は低分子量ポリエチレングリコール、並びに炭酸プロピレンを含む。この組み合わせを含む液は、アポモルヒネ又はその塩を約５重量％以上、又は約１０重量％と高濃度で溶解させることができる。この高濃度の溶液にさらに他の成分を加えて調製した親水性製剤においても、アポモルヒネ又はその塩の濃度を十分な高濃度に維持することが可能である。そのようにして、速く持続的な皮膚透過性を有するアポモルヒネ又はその塩を含有する経皮吸収型製剤を得ることができる。

　本発明の経皮吸収型製剤は、有効成分としてアポモルヒネ又はその塩を含む。本発明の経皮吸収型製剤におけるアポモルヒネ又はその塩の含有量は、例えば約２重量％以上、約３重量％以上、又は約４重量％以上とすることができる。アポモルヒネ又はその塩の含有量の上限は、例えば、約１５重量％、約１２重量％、又は約１０重量％とすることができる。一実施形態において、本発明の経皮吸収型製剤は、アポモルヒネ又はその塩以外の有効成分を含まない。

　一実施形態において、アポモルヒネ又はその塩は、例えば、アポモルヒネ遊離体、アポモルヒネと有機酸の塩、又はアポモルヒネと無機酸の塩などが挙げられる。アポモルヒネ塩酸塩であってもよい。また、アポモルヒネ又はその塩は、アポモルヒネ遊離体又はアポモルヒネの塩の水和物や溶媒和物であってもよい。

　一実施形態において本発明の経皮吸収型製剤は、炭素数６以下の多価アルコールと低分子量ポリエチレングリコールのいずれかを単独で、又は双方を含むことができる。
　炭素数６以下の多価アルコールと低分子量ポリエチレングリコールの量は、アポモルヒネ又はその塩が十分量溶解する限り特に限定されないが、合計で、例えば、経皮吸収型製剤の約２０重量％以上、約３０重量％以上、約４０重量％以上、約５０重量％以上、又は約６０重量％以上とすることができ、約９０重量％以下、約８５重量％以下、又は約８０重量％以下の範囲とすることができる。炭素数６以下の多価アルコールと低分子量ポリエチレングリコールの量は、皮膚透過性の観点からは少ない方がよく、皮膚刺激性の観点からは多い方がよい。

　ここで、炭素数６以下の多価アルコール（以下、「当該多価アルコール」という。）は、例えば、水酸基（ＯＨ）を２個～８個ないし６個程度有するアルコールであり、そのような多価アルコールであれば特に制限されない。好ましい当該多価アルコールとしては、２価アルコールや３価アルコールを挙げることができる。当該多価アルコールの炭素数は、例えば５以下、又は３以下としてもよい。具体的には、当該多価アルコールとしては、例えば、プロピレングリコール、１，３－プロパンジオール、１，３－ブタンジオール、１，４－ブタンジオール、ペンタンジオール、ヘキサンジオール、グリセリンを挙げることができる。この中、プロピレングリコール、１，３－ブタンジオール、グリセリンが好ましい。本発明の経皮吸収型製剤においては、これら１種を含んでいても、任意の２種以上を含んでいてもよい。

　当該多価アルコールがグリセリン（９９％以上）の場合、その含有量は、例えば経皮吸収型製剤の約１重量％～約５０重量％、約５重量％～約４０重量％、又は約１０重量％～約３０重量％の各範囲内とすることができる。当該多価アルコールが１，３－ブタンジオールの場合、その含有量は、例えば経皮吸収型製剤の約０．５重量％～約３０重量％、又は約１重量％～約２５重量％の各範囲内とすることができる。当該多価アルコールがプロピレングリコールの場合、その含有量は、例えば経皮吸収型製剤の約１重量％～約６０重量％、又は約３重量％～約５５重量％の各範囲内とすることができる。

　低分子量ポリエチレングリコールとしては、例えば、分子量が約２００～約６００のポリエチレングリコールを挙げることができ、分子量が約２００～約３００のポリエチレングリコールを用いてもよい。

　炭酸プロピレンの量は、例えば、経皮吸収型製剤の約１重量％～約４０重量％、約２重量％～約３０重量％、約５重量％～約２５重量％の各範囲内とすることができる。

　当該多価アルコール及び／又は低分子量ポリエチレングリコールと、炭酸プロピレンとの重量比は、例えば炭酸プロピレンを１としたとき、当該多価アルコールと低分子量ポリエチレングリコールとの合計を約１～約１０の範囲内、約２～約９、又は約３～約８の範囲内とすることができる。

　一実施形態において本発明の経皮吸収型製剤は、酸化防止剤を含むことができる。酸化防止剤を加えることにより、アポモルヒネ又はその塩が着色することなく安定に保存されうる。かかる酸化防止剤としては、酢酸トコフェロール、エデト酸ナトリウム、エリソルビン酸、１，３－ブチレングリコール、ジブチルヒドロキシトルエン、アスコルビン酸、没食子酸プロピル、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム等を例示できる。
　当該酸化防止剤の含有量は、アポモルヒネ又はその塩の安定性が得られる限り特に限定されないが、例えば、約０．０１重量％～約０．５重量％、約０．０２重量％～約０．３重量％、又は約０．０５重量％～約０．２重量％の各範囲内とすることができる。

　一実施形態において本発明の経皮吸収型製剤は、有機酸を含むことができる。有機酸を加えることにより、アポモルヒネ又はその塩の皮膚透過性を向上させることができる。かかる有機酸の種類は特に限定されないが、例えばオレイン酸、イソステアリン酸、カプリン酸、ソルビン酸、レブリン酸、ラウリン酸、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステアリン酸を挙げることができる。
　当該有機酸の含有量は、十分なアポモルヒネ又はその塩の皮膚透過性が得られる限り特に限定されないが、経皮吸収型製剤の約０．１重量％～約５重量％、約０．２重量％～約４重量％、又は約０．３重量％～約３重量％の各範囲内とすることができる。

　一実施形態において本発明の経皮吸収型製剤は、水を含むことができる。これにより、皮膚刺激性を低下させることができる。当該水の配合量は、例えば、経皮吸収型製剤の約０．５重量％～約３０重量％、約１重量％～約２０重量％、又は約２重量％～約１０重量％の各範囲内とすることができる。

　一実施形態において本発明の経皮吸収型製剤は、乳化剤を含むことができる。乳化剤を加えることにより、経皮吸収型製剤が水を含む場合、炭酸プロピレンや有機酸など水に対する溶解性が低い物質を液剤中で安定に分散させることができる。かかる乳化剤としては、例えば、アラビアゴム、ゼラチン、トラガント、レシチン（ホスファチジルコリン）、コレステロール等の天然乳化剤；石けん、アルキル硫酸ナトリウム等のアニオン性界面活性剤；モノオレイルポリオキシエチレンソルビタン等のポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンヒマシ油誘導体、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、グリセリンモノステアレート、ソルビタンモノオレート等のグリセリン脂肪酸エステル；ソルビタンモノステアレート、ソルビタンセスキオレート等のソルビタン脂肪酸エステル；ポリオキシエチレンセチルエーテル等のポリオキシエチレン高級アルコールエーテル；ポリオキシエチレンアルキルフェノール、ポリオキシエチレンオキシプロピレン共重合体（例えば、プルロニック（登録商標）等）等のノニオン性界面活性剤；セチルトリメチルアンモニウムクロライド等のカチオン性界面活性剤；両性界面活性剤等が挙げられる。

　一実施形態において本発明の経皮吸収型製剤は、アルカノールアミンを含むことができる。アルカノールアミンとしては、例えば、炭素数２～１２の１級、２級、又は３級のアルカノールアミンを挙げることができ、具体的には、例えば、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジイソプロパノールアミン、トリイソプロパノールアミンを挙げることができる。当該アルカノールアミンの含有量は、例えば、経皮吸収型製剤の約０．００５重量％～約０．４重量％、又は約０．０１重量％～約０．３重量％の各範囲内から選択することができる。

　本発明の経皮吸収型製剤は、必要に応じて外用剤又は化粧料に使用されている各種添加剤を含むこともできる。このような添加剤には、香料、抗酸化剤、防腐剤、着色剤、緩衝剤、ｐＨ調整剤、紫外線吸収剤、抗菌剤等が含まれる。防腐剤としては、ソルビン酸、タウリン等を例示できる。ｐＨ調節剤としては、クエン酸、酢酸、酒石酸等の有機酸；リン酸、塩酸等の無機酸を例示できる。

　本発明に係る経皮吸収型製剤の最終的な剤形は特に限定されず、かかる剤形として、例えば、液剤、ゲル剤、軟膏剤やそれらの少なくとも一つを担持体に含浸させたものを挙げることができ、本発明の経皮吸収型製剤は薬物を皮膚から吸収させる種々の外用製剤に製剤化され、塗布や噴霧により皮膚に適用される。また、本発明の経皮吸収型製剤は、例えば液剤やゲル剤の場合、それを含浸させた担持体（不織布、発砲マトリクス等）を皮膚に貼付することで適用することもでき、この方法によれば用量調節が容易で、取扱性もよい。

　本発明に係る経皮吸収型製剤は、アポモルヒネ又はその塩を有効成分とするあらゆる医薬として用いることができる。吸収が早くかつ持続的な効果が得られることから、例えば、パーキンソン病のオフ症状改善剤として用いられる。

　以下、実施例を挙げて本発明をより詳細に説明するが、実施例によって本発明は限定されるものではない。

１．アポモルヒネ塩酸塩の溶解性の検討
　種々の溶媒に対するアポモルヒネ塩酸塩の溶解性を調べた。結果を表１に示す。
　水、１，３－ブタンジオール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、グリセリン、及び炭酸プロピレンはいずれも、単独で用いた場合、アポモルヒネ塩酸塩の溶解性は３重量％以下であった。特に、炭酸プロピレンへの溶解性は、０．２５％と極めて低かった。
　一方、低分子量ポリエチレングリコールと炭酸プロピレンとを組み合わせると、８重量％のアポモルヒネ塩酸塩溶液を調製することができた。さらに、プロピレングリコールと炭酸プロピレンとの組み合わせにおいて、プロピレングリコールを炭酸プロピレンの５倍以上の重量で混合した溶媒を用いると、１０重量％のアポモルヒネ塩酸塩溶液を調製することができた。
　また、同様に１，３－ブタンジオールと濃グリセリン（９９％）を、それぞれ炭酸プロピレンと５：１の重量比で混合した溶媒を用いても、１０重量％のアポモルヒネ塩酸塩を調製することができた。

　○：溶解した
　×：結晶が残った
　－：実施しなかった
　ＢＧ：１，３－ブタンジオール
  ＰＥＧ：ポリエチレングリコール
  ＰＧ：プロピレングリコール
  ＧＬ：濃グリセリン
　ＣＰ：炭酸プロピレン

２．アポモルヒネ塩酸塩液剤の調製
　上記１．の検討から、当該多価アルコール（プロピレングリコール、濃グリセリン及び１，３－ブタンジオール）と炭酸プロピレンを約３．７：１～約３．５：１（当該多価アルコール：炭酸プロピレン）の重量比で含む、アポモルヒネ塩酸塩の１．５％液剤（実施例１）、３％液剤（実施例２）、及び５％液剤（実施例３）を調製した。また、当該多価アルコールと低分子量ポリエチレングリコールとの混合物と、炭酸プロピレンとを約７．９：１（当該混合物：炭酸プロピレン）の重量比で含む、アポモルヒネ塩酸塩の１０％液剤（実施例４）を調製した。それぞれの組成（重量％）を表２に示す。いずれの実施例においてもアポモルヒネ塩酸塩は完全に溶解した。

［皮膚透過性試験］
　実施例１～３の液剤（本発明の経皮吸収型製剤）を担持体に含浸させた製剤（貼付剤）について、フランツセルを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。試験に用いた皮膚は５週齢ヘアレスラット（雄）腹部摘出皮膚であった。試験開始後９時間の累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）を図１に示す。
　いずれの液剤も、皮膚透過量の持続的な増加を示したが、アポモルヒネ塩酸塩を３重量％以上含むものは、経皮吸収の立ち上がりが早く、短時間で薬効を得られることが示唆された。
　このことから、投与後早期の皮膚透過性を得るためには、製剤中のアポモルヒネ塩酸塩濃度を３重量％以上とすることが望ましいことが示唆された。
　実施例４の液剤（本発明の経皮吸収型製剤）を担持体に含浸させた製剤（貼付剤）について、フランツセルを用いたｉｎ　ｖｉｔｒｏ皮膚透過性試験を行った。試験に用いた皮膚はヒト皮膚であった。試験開始後９時間の累積皮膚透過量（μｇ／ｃｍ^２）を図２に示す。
　アポモルヒネ塩酸塩を１０重量％含むものは、経皮吸収の立ち上がりがより早く、短時間で薬効を得られることがヒト皮膚においても示唆された。

［皮膚刺激性試験］
　実施例３で得られた液剤（本発明の経皮吸収型製剤）を担持体に含浸させた製剤（貼付剤）をウサギ皮膚表面に２４時間貼付し、剥離後の皮膚刺激性をＤｒａｉｚｅの判定基準に従って評価した。その結果、皮膚刺激指数Ｐ．Ｉ．Ｉは０．１であり、皮膚刺激性が十分に低い製剤であることがわかった。

［安定性試験］
　実施例３で得られた液剤（本発明の経皮吸収型製剤）を担持体に含浸させた製剤（貼付剤）をアルミラミネート容器に密封充てん後、２５℃恒温槽に６ヵ月保存した後の結果を表３に示す。アポモルヒネ塩酸塩は、不安定で変色しやすいことが知られているが、本発明の経皮吸収型製剤ないし貼付剤は安定であることが確認された。

Claims

　アポモルヒネ又はその塩、
　炭素数６以下の多価アルコール及び／又は低分子量ポリエチレングリコール、並びに
　炭酸プロピレンを含む、経皮吸収型製剤。
　前記アポモルヒネ又はその塩を２重量％以上含む、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
　前記アポモルヒネ又はその塩を４重量％以上含む、請求項１に記載の経皮吸収型製剤。
　前記炭酸プロピレンを５重量％～４０重量％の範囲内で含む、請求項１～３のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
　前記炭酸プロピレンの重量を１としたとき、前記多価アルコールと低分子量ポリエチレングリコールとの合計の重量が１～１０の範囲内である、請求項１～４のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
　前記多価アルコールが、プロピレングリコール、グリセリン、及び１，３－ブタンジオールからなる群より選択される１種以上である、請求項５に記載の経皮吸収型製剤。
　さらに、酸化防止剤を含む、請求項１～６のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
　前記酸化防止剤がピロ亜硫酸ナトリウムである、請求項７に記載の経皮吸収型製剤。
　さらに、有機酸又は水を含む、請求項１～８のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
　前記有機酸がイソステアリン酸又はオレイン酸である、請求項９に記載の経皮吸収型製剤。
　さらに、乳化剤を含む、請求項１～１０のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
　剤形が、液剤、ゲル剤、又は軟膏剤である、請求項１～１１のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤。
　請求項１２に記載の経皮吸収型製剤を担持体に含浸させた貼付剤。
　パーキンソン病のオフ症状改善用である、請求項１～１２のいずれか一項に記載の経皮吸収型製剤又は請求項１３に記載の貼付剤。