HU222833B1 - Taxánszármazékot tartalmazó injektálható gyógyszerkészítmények - Google Patents
Taxánszármazékot tartalmazó injektálható gyógyszerkészítmények Download PDFInfo
- Publication number
- HU222833B1 HU222833B1 HU9501596A HU9501596A HU222833B1 HU 222833 B1 HU222833 B1 HU 222833B1 HU 9501596 A HU9501596 A HU 9501596A HU 9501596 A HU9501596 A HU 9501596A HU 222833 B1 HU222833 B1 HU 222833B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- solution
- composition according
- surfactant
- ethanol
- Prior art date
Links
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003814 drug Substances 0.000 title description 5
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 23
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims abstract description 6
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 claims abstract description 5
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical class C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims abstract description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims abstract description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 79
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 17
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 11
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 10
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 9
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 7
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 claims description 4
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 claims description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims 1
- -1 glycur Substances 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 42
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 6
- 238000001879 gelation Methods 0.000 abstract description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 22
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 16
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 14
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 9
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 9
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 9
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 4
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 2
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- SAJGCUXAHBJVRH-VFQQELCFSA-N (2r,3r,4r,5s)-hexane-1,2,3,4,5,6-hexol;hydrate Chemical compound O.OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO SAJGCUXAHBJVRH-VFQQELCFSA-N 0.000 description 1
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000063 antileukemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008063 pharmaceutical solvent Substances 0.000 description 1
- 229920001515 polyalkylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N prop-1-ene;hydrate Chemical group O.CC=C ALDITMKAAPLVJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Abstract
A találmány tárgya hatóanyagként taxánszármazékot tartalmazóinjektálható gyógyszerkészítmény, amely a taxán- származék valamelypoliszorbát vagy zsírsav-gliceridek etilén-oxiddal képzett észter-éterei közül kiválasztott fe- lületaktív szerrel készült oldatát ésvizes oldattal való hígításnál a gélesedés megakadályozására vagy agélesedett fázis megtörésére szolgáló adalék anyagként egy vagy több200-nál kisebb molekulatömegű szerves vegyületet és/vagy nátrium-kloridot tartalmaz. ŕ
Description
A találmány tárgyát daganatellenes és leukémiaellenes hatású hatóanyagot tartalmazó új injektálható gyógyszerkészítmények képezik. Közelebbről a találmány olyan injektálható gyógyszerkészítményekre vonatkozik, melyek taxánszármazékokat, előnyösen (I) általános képletű vegyületeket, még előnyösebben Taxolt vagy Taxotert tartalmaznak.
Az (I) általános képletben R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport és R! jelentése terc-butoxi-karbonilamino- vagy benzoil-amino-csoport. E vegyületek közül előnyös az a két származék, amelyben R jelentése acetilcsoport és Rj jelentése benzoil-amino-csoport, valamint az, amelyben R jelentése hidrogénatom és R] jelentése terc-butoxi-karbonil-amino-csoport. E két vegyület közül az első Taxol néven, a második Taxoter néven ismert.
Ezek a vegyületek in vivő jelentős hatékonyságúak a rosszindulatú daganatokkal szemben, ami lehetővé teszi alkalmazásukat minden más rákellenes terápiára rezisztens betegség kezelésében.
Hátrányuk azonban, hogy vízben olyan rosszul oldódnak, hogy egy felületaktív szert tartalmazó, etanolon alapuló, injektálható készítményként szolgáló gyógyszerfonna előállítására volt szükség. Az etanol az a legjobb gyógyszerészeti oldószer, amely az (I) általános képletű vegyületek oldatba vitelét lehetővé teszi.
így például Rowinsky, Lorraine, Cazenave és Donehower közleménye [Journal of the National Cancer Institute 52(15), 1247-1258 (1990. aug. 1.)] szerint először egy „törzsoldatnak” nevezett, körülbelül 6 mg/ml Taxolt tartalmazó elsődleges oldatot készítenek az alábbi összetételű oldószerelegyben:
- 50 térfogat% etanol és
- 50 térfogat% Cremophor EL.
Az injektálás alkalmával ezt az oldatot nátrium-kloridot vagy glükózt tartalmazó perfúziós folyadékkal elegyítik. A fenti közlemény szerzői azt állítják, hogy fizikai és kémiai szempontból egyaránt stabil elegy létrehozása céljából a hatóanyag koncentrációját a perfúziós oldatban körülbelül 0,03-0,6 mg/ml közötti értékre kell csökkenteni (lásd a fenti közlemény 1251. oldal 1. hasáb 3. bekezdését).
Bár kívánatos, hogy az infúzió elegendő hatóanyagot tartalmazzon, így a klinikusok 0,3 és 1 mg/ml közötti hatóanyag-koncentrációjú infúziós oldatok beadását tartják megfelelőnek, de az ilyen dózisok - lényegében a Cremophor-tartalomnak köszönhetően - nehezen kézben tartható anafilaxiás sokkot idézhetnek elő (lásd Rowinsky közleményének 1250. oldalán a 2. hasáb utolsó bekezdését).
Még mindig a fenti közlemény értelmében az ilyen töménység (0,3 és 1 mg/ml közötti) eléréséhez olyan oldatot kell injektálni, amely a hatóanyaggal egyidejűleg a segédanyagok mindegyikéből, tehát az etanolból és főként a Cremophorból 100 ml perfúziós oldatban körülbelül 8 g-ot tartalmaz. Mivel a kezelés gyakran a hatóanyag magas dózisának beadását kívánja meg, és a hatóanyag az oldatban viszonylag kis koncentrációban van jelen, a nagy térfogatok beadása a kezelés során az anafilaxiás tünetek mellett etanolfüggőséget is kiválthat.
Az EP 253,738 európai közrebocsátási iratban új taxánszármazékokat ismertetnek, melyek beadhatók parenterális úton propilénglikolt, szerves észtereket és szokásos adjuvánsokat tartalmazó készítményekben. Egy ilyen kompozíció 2 mg/ml taxánszármazékot tartalmaz. Az EP 253,738 közrebocsátási irat szerinti készítményekben nagy mennyiségű adalék anyagot (sóoldat és etanol) alkalmaznak a felületaktív szer mennyiségéhez viszonyítva. Az ilyen készítményt nem lehetne felhasználni kereskedelmi célokra az alábbi ok miatt: ismert tény, hogy a tárolás során kémiai degradálódás lép fel, ha a taxánszármazékot egy vizes közeg tartalmazza. Továbbá az EP 253,738 irat szerinti készítmény a taxánszármazékot nagyon alacsony dózisban tartalmazza: 2 mg/ml. Ez nem elég koncentrált ahhoz, hogy a terápiásán megkívánt dózisokat megkapjuk a perfúziós csomagban anélkül, hogy egy nagy mennyiségű felületaktív szert bevezetnénk. Ez azt jelenti, hogy a perfúziós oldat nagy mennyiségű Emulphort fog tartalmazni, ami jól ismert toxicitási problémákhoz vezethet (lásd a leírás 2. és
3. oldalát).
Az EP 118,316 közrebocsátási irat új szintetikus foszfolipidekre vonatkozik, melyek kovalens kötésen keresztül polialkilénglikolokkal szubsztituáltak, és felhasználhatók vízben oldhatatlan gyógyszerhatóanyagok, így például Taxol enkapszulázására. Ezek a kompozíciók vizes oldatban micellák képződését eredményezik. A találmány szerinti készítmények ezektől eltérnek, mivel foszfolipideket nem tartalmaznak, és micellákat sem képeznek.
A J. Parenter. Sci. Technoi. 41 (1), 31-33 (1987) cikkben egy koszolvens, Pluronic L64-et, etanolt és poliszorbátot tartalmazó rendszert ismertetnek, amely Taxollal képes egy stabil készítményt alkotni. Az említett készítményt csak két térfogat vízzel kell meghígítani beadás előtt. A készítmény 3 napig stabil, mielőtt kikristályosodik. A leírt készítmény jelentős mennyiségű etanolt tartalmaz, szemben a találmány szerinti készítménnyel. Mivel az injekciós készítményt egy 30% etanolt tartalmazó kompozícióból kapják, a kapott oldat hígítás után még mindig 10% etanolt fog tartalmazni.
Már korábban felismertük (91.08527 számon benyújtott, később EP-A 0 522 937 számon nyilvánosságra jutott franciaországi szabadalmi bejelentésünk), hogy új gyógyszerformák alkalmazásával lehetővé válik az etanol koncentrációjának erős csökkentése, akár még az etanolnak a teljes elhagyása is a perfúziós oldatokban.
Ehhez elkészítünk egy olyan törzsoldatot, amely a hatóanyagot olyan oldószerelegyben tartalmazza, amely a taxánvegyület-csoport hatóanyagaival leginkább kompatibilis oldószerként etanolból és egy felületaktív szerből áll, amely a kereskedelmi forgalomban Tween és Montanox néven ismeretes poliszorbátok, vagy a kereskedelmi forgalomban Cremophor vagy Emulphor néven ismeretes, etilén-oxidból és zsírsav-gliceridekből (hidrogénezett vagy nem hidrogénezett ricinusolajból) képzett észter-éterek csoportjából választunk ki.
A törzsoldatot úgy készítjük, hogy feloldjuk a hatóanyagot etanolban, majd fokozatosan hozzáadjuk a fe2
HU 222 833 Bl lületaktív szert. Ily módon olyan oldatokat lehet előállítani, amelyek 10 és 100 mg/ml közötti hatóanyagot tartalmaznak mintegy 50% felületaktív szert tartalmazó oldószerelegyben. Az oldatban lévő etanolt ezután legalább részben eltávolítjuk vákuumbepárlással vagy bármely más megfelelő módszerrel.
A törzsoldat készítésének másik eljárása szerint a hatóanyagot közvetlenül a felületaktív szerben oldjuk fel. Előnyösen a felületaktív szerből 1-2 tömeg% etanolt tartalmazó oldatot készítünk, és ehhez az oldathoz folyamatosan hozzáadjuk a hatóanyagot csigás homogenizátorral vagy aprítóturbinával végzett keverés segítségével. A kis mennyiségű etanol jelenléte többféle előnnyel jár, így csökkenti a közeg viszkozitását, javítja a poranyag nedvesedését, és az eljárás végén megkönnyíti az oldat leszűrését.
Az alacsony etanoltartalmú törzsoldat előnyösen 5 tömeg%-nál kevesebb etanolt tartalmaz, sőt még előnyösebben 2 tömeg%-nál is kevesebbet. Ez az oldat stabil, és hatóanyagtartalma a felületaktívszer-oldatban elérheti a 200 mg/ml-t, előnyösen 80 mg/ml-t.
A Taxol törzsoldata előnyösen 6 és 20 mg/ml közötti hatóanyagot tartalmaz a felületaktívszer-oldatban. A Taxoter törzsoldatában a hatóanyag-koncentrációja előnyösen 20 és 80 mg/ml közötti.
Ezeket a felületaktív szerrel készült, végül is kis etanolmennyiséget tartalmazó oldatokat fel lehet oldani a perfúziós folyadékokban, de csak rendkívül erélyes kevertetéssel, például örvénylő mozgást végző keverőberendezésben. Minthogy ez a készüléktípus nem fordul elő minden kórházban, meg kellett könnyíteni az előbbi kompozíciónak az oldatba vitelét, és éppen ez a jelen találmány feladata.
A törzsoldatnak a perfúziós oldatban való feloldásának egy másik módozata abban áll, hogy az egész elegyet felmelegítjük 40 °C körüli hőmérsékletre. Ebben az esetben azonban az (I) általános képletű vegyület részben elbomlik.
Vizsgálataink során azt találtuk, hogy ha egy köztes oldatot hozunk létre a taxánszármazékok felületaktív szeres oldata és egy megfelelő adalékanyag-tartalmú vizes oldat között, amely utólag elősegíti az említett köztes oldatnak a perfúziós oldatba történő vitelét, akkor elkerülhető az oldat gélesedése.
Az adalék anyagokat olyan adalék anyagok csoportjából választjuk ki, melyek képesek a taxánszármazékot tartalmazó emulgeálószer és víz között képződő gélesedett fázist megtömi, vagy annak létrejöttét megakadályozni.
Erre a célra alkalmas adalék anyagok között megemlíthetjük a 200 vagy ennél kisebb molekulatömegű szerves vegyületeket és a szervetlen sókat, például a nátrium-kloridot.
A fentiek alapján a találmány tárgya hatóanyagként taxánszármazékot tartalmazó injektálható gyógyszerkészítmény, amely a taxánszármazék valamely poliszorbát vagy zsírsav-gliceridek etilén-oxiddal képzett észter-éterei közül kiválasztott felületaktív szerrel készült oldatát és vizes oldattal való hígításnál a gélesedés megakadályozására vagy a gélesedett fázis megtörésére szolgáló, egy vagy több 200-nál kisebb molekulatömegű szerves vegyület vagy nátrium-klorid adalék anyag vizes oldatát tartalmazza.
Az adalék anyagok közül még inkább előnyösek azok, amelyek legalább egy hidroxilcsoporttal vagy aminocsoporttal rendelkeznek, mint például az aminosavak. Példaként megemlíthetjük az etanolt, glükózt, glicerint, propilénglikolt, glicint, szorbitot, mannitot, benzil-alkoholt és polietilénglikolokat. Ugyancsak előnyös erre a célra a nátrium-klorid. A találmány céljára előnyösen glicerint és glükózt, glicerint és etanolt, glicerint és glükózt és nátrium-kloridot együttesen is alkalmazhatunk.
A felhasznált adalék anyag mennyisége változó az adalék anyag jellegétől függően, előnyösen 6 tömeg% feletti a felületaktív szer tömegéhez viszonyítva, még előnyösebben 15 tömeg% feletti a polioloknál, mint például glicerinnél, glükóznál vagy szorbitnál.
A taxánszármazékok felületaktív szerrel készült oldatait az adalék anyag vizes oldatával együtt előnyösen ampullákban, üvegekben vagy olyan kétrekeszes szerkezetben szerelhetjük ki, amely lehetővé teszi a két oldatnak pillanatszerű elegyedését a perfúziós zacskóba történő injektálás pillanatában.
A Taxotert vagy Taxolt tartalmazó perfüziókat ezután beadhatjuk embernek, az injektálni szánt hatóanyagmennyiségtől függően előre megszabott oldatsebességgel. Az ilyen oldatoknál nem észlelhetők azok az anafilaxiás sokk jelenségek, amelyeket a korábbi, a technika állása szerinti oldatoknál észlelni lehetett.
A találmány szerinti perfúziós oldatokkal a technika korábbi állásához képest körülbelül 80%-kal lehet csökkenteni az emberbe injektált felületaktív szer mennyiségét, az etanol mennyisége pedig csaknem 100%-kal csökkenthető.
Bár a találmányt példaképpen a jól ismert Taxol- és Taxoter-származékokon keresztül mutatjuk be, a találmány szerinti gyógyszerkészítményekben bármely ismert, gyógyászatilag hatásos taxánszármazék alkalmazható.
Ezeknek a taxánoknak az előállítását a technika állása széleskörűen ismerteti. Többek között a J. Am. Chem. Soc. 93, 2325 (1971) irodalmi helyen és az EP 336 840 európai szabadalmi leírásban ismertetik a Taxol előállítását, és a 4,814,470 számú egyesült államokbeli szabadalmi leírásban a Taxoterét. Továbbá a Pharm. Ther. 52, 1-34 (1991) és a „Progress in the Chemistry of Organic Natural Products” 61. kötetében (kiadó: Springer-Verlag, Bécs-New York, 1993) számos, a taxánszármazékok előállítására vonatkozó referencia található.
A találmányt részletesebben ismertetjük a következő példák segítségével, amelyek azonban semmiképp sem korlátozzák a találmány oltalmi körét.
1. példa
A taxánszármazék oldatát az alábbi módon készítjük el: 32 g Taxotert feloldunk 340 ml abszolút etanolban, majd hozzáadunk 830 g Polysorbate 80-at. Az etanolt vákuumbepárló készülékben 30 °C-on, 2000 Pa (15 Hgmm) nyomáson, 2 óra leforgása alatt elpárolog3
HU 222 833 Β1 tatjuk. Az így nyert oldat stabil és 40 mg/ml Taxotert tartalmaz.
Ebből az oldatból 1 ml-t elkeverünk 70 tömeg% vizet és 30 tömeg% glicerint tartalmazó vizes oldat 3 miével. Kézzel végzett kevertetés után a feloldódás teljes. Ugyanehhez az eredményhez, azaz folyékony oldathoz jutunk, ha csupán 2 ml vizes glicerinoldatot adunk a Taxoter-oldathoz.
Abban az esetben, ha a víz/glicerin elegyet csupán vízzel helyettesítjük, a kevertetés után heterológ gél képződését figyeljük meg.
2. példa
Megismételjük az 1. példában leírtakat azzal a különbséggel, hogy a glicerinoldatot 35 tömeg% glükózt tartalmazó vizes glükózoldattal helyettesítjük. Kézzel végzett kevertetés után az oldat folyékony marad.
3-4. példa
Megismételjük az 1. példában leírtakat, azzal az eltéréssel, hogy a Polysorbate 80-at különböző felület10 aktív szerekkel helyettesítjük. A kapott eredményeket az 1. táblázatban adjuk meg.
1. táblázat
| Példa | Felületaktív szer | Hígítóelegy (tömeg%) | Megfigyelés |
| 3. | Cremophor EL | víz-glicerin (64/36) | folyékony |
| 4. | Cremophor RH 40 | víz-glicerin (64/36) | folyékony |
| Kontroll 1 | Cremophor EL | VÍZ | megszilárdul |
| Kontroll2 | Cremophor RH 40 | víz | megszilárdul |
5-12. példák
Ugyanolyan körülmények között dolgozunk, mint az 1. példában, de most 1 g Polysorbate 80-at (Tween 80) keverünk el a 2. táblázatban feltüntetett, különböző hígítóelegyek 1 g-jával, és megfigyeljük a kapott fázis jellegét. A 2. táblázatban megadjuk az alkalmazott adalék anyag és felületaktív szer arányát is. A táblázatból látható, hogy az összes alkalmazott adalék anyag a feltüntetett arányokban folyékony fázishoz (nem egy gélhez) vezetett.
2. táblázat
| Példa száma | Hígítóelegy (tömeg%) | Adalék-Tween 80 aránya (tömeg%) | Az elegy megjelenése |
| 5. | víz-glicerin 62:38 | glicerin-Tween 80 27,5:72,5 | folyékony |
| 6. | víz-szorbit 62:38 | szorbit-Tween 80 27,5:72,5 | folyékony |
| 7. | víz-PEG 200 62:38 | PEG 200-Tween 80 27,5:72,5 | folyékony |
| 8. | víz-glükóz 62:38 | glükóz-Tween 80 27,5:72,5 | folyékony |
| 9. | víz-propilénglikol 62:38 | propilénglikol-Tween 80 27,5:72,5 | folyékony |
| 10. | víz-NaCl 78:22 | NaCl-Tween 80 15,4:84,6 | folyékony |
| 11. | víz-glicerin-glükóz 62:19:19 | glicerin-glükóz-Tween 80 13,8:13,8:72,4 | folyékony |
| 12. | víz-glicerin-glükóz-NaCl 62:15,2:15,2:7,6 | glicerin-glükóz-NaCl-Tween 80 11,0:11,0:5,5:72,5 | folyékony |
13-17. példák folyékonyságát. A kapott eredményeket a 3. táblázat6 g Polysorbate 80 oldatához hozzáadunk x g ada- bán adjuk meg.
lék anyagot és 4 ml vizet, majd megfigyeljük a közeg
3. táblázat
| I Példa száma | x g adalék anyag | Eredmény |
| 13. | 0,5 g benzil-alkohol | folyékony |
| 1 i4· | 0,4 g glicin | folyékony |
| 15. | 1,90 g glikol | folyékony |
| 16. | 0,60 g etil-alkohol | folyékony |
| 17. | 0,53 g glicerin 0,53 g etil-alkohol | folyékony |
Claims (9)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. Hatóanyagként taxánszármazékot tartalmazó injektálható gyógyszerkészítmény, amely a taxánszármazék valamely poliszorbát vagy zsírsav-gliceridek etilén-oxiddal képzett észter-éterei közül kiválasztott felületaktív szerrel készült oldatát és vizes oldattal való hígításnál a gélesedés megakadályozására vagy a gélesedett fázis megtörésére szolgáló adalék anyagként egy vagy több 200-nál kisebb molekulatömegű szerves vegyületet és/vagy nátrium-kloridot tartalmaz.
- 2. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy adalék anyagként hidroxicsoportot vagy aminocsoportot tartalmazó szerves vegyületet tartalmaz.
- 3. A 2. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy adalék anyagként glicerint és/vagy etanolt, és/vagy glükózt, szorbitot, mannitot, glicurt, polietilénglikolt, propilénglikolt vagy benzil-alkoholt tartalmaz.
- 4. Az 1. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy adalék anyagként nátrium-kloridot tartalmaz.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy taxánszármazékként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, mely képletben R jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport és Rj jelentése terc-butoxi-karbonil-amino- vagy benzoil-amino-csoport.
- 6. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy taxánszármazékként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol R jelentése acetilcsoport és R! jelentése benzoil-amino-csoport.
- 7. Az 5. igénypont szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy taxánszármazékként olyan (I) általános képletű vegyületet tartalmaz, ahol R jelentése hidrogénatom és R! jelentése terc-butoxi-karbonil-amino-csoport.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy felületaktív szerként poliszorbátot tartalmaz.
- 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy az adalék anyag és felületaktív szer tömegaránya 6% feletti, előnyösen 15% feletti.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9214501A FR2698543B1 (fr) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
| PCT/FR1993/001166 WO1994012171A1 (fr) | 1992-12-02 | 1993-11-26 | Compositions injectables a base de derives des taxanes |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU9501596D0 HU9501596D0 (en) | 1995-08-28 |
| HUT72650A HUT72650A (en) | 1996-05-28 |
| HU222833B1 true HU222833B1 (hu) | 2003-11-28 |
Family
ID=9436137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU9501596A HU222833B1 (hu) | 1992-12-02 | 1993-11-26 | Taxánszármazékot tartalmazó injektálható gyógyszerkészítmények |
Country Status (29)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5438072A (hu) |
| EP (1) | EP0671912B1 (hu) |
| JP (1) | JP3689791B2 (hu) |
| KR (1) | KR100330316B1 (hu) |
| CN (2) | CN1090170A (hu) |
| AT (1) | ATE190838T1 (hu) |
| AU (1) | AU691476B2 (hu) |
| CA (1) | CA2150576C (hu) |
| CZ (1) | CZ284080B6 (hu) |
| DE (2) | DE69328192D1 (hu) |
| DK (1) | DK0671912T3 (hu) |
| ES (1) | ES2145115T4 (hu) |
| FI (1) | FI113619B (hu) |
| FR (1) | FR2698543B1 (hu) |
| GE (1) | GEP19991856B (hu) |
| GR (1) | GR3032828T3 (hu) |
| HK (1) | HK1075197A1 (hu) |
| HU (1) | HU222833B1 (hu) |
| MX (1) | MX9306986A (hu) |
| NO (1) | NO314436B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ258150A (hu) |
| PL (1) | PL174334B1 (hu) |
| PT (1) | PT671912E (hu) |
| RU (1) | RU2144356C1 (hu) |
| SK (1) | SK281558B6 (hu) |
| TW (1) | TW271395B (hu) |
| WO (1) | WO1994012171A1 (hu) |
| YU (1) | YU49092B (hu) |
| ZA (1) | ZA938936B (hu) |
Families Citing this family (117)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DK0797988T3 (da) | 1993-07-19 | 2009-05-11 | Univ British Columbia | Anti-angiogene præparater og fremgangsmåder til anvendelse deraf |
| US5994341A (en) * | 1993-07-19 | 1999-11-30 | Angiogenesis Technologies, Inc. | Anti-angiogenic Compositions and methods for the treatment of arthritis |
| US5681846A (en) * | 1995-03-17 | 1997-10-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Extended stability formulations for paclitaxel |
| US6964946B1 (en) * | 1995-10-26 | 2005-11-15 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same |
| US6395770B1 (en) | 1995-10-26 | 2002-05-28 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for administering taxanes orally to human patients |
| US6245805B1 (en) * | 1995-10-26 | 2001-06-12 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| AU724842B2 (en) * | 1995-12-21 | 2000-09-28 | Genelabs Technologies, Inc. | Taxane composition and method |
| KR100191446B1 (ko) * | 1996-05-02 | 1999-06-15 | 송영욱 | 파클리탁셀 함유 전신성 홍반성 낭창치료제 |
| ATE302599T1 (de) * | 1996-05-24 | 2005-09-15 | Angiotech Pharm Inc | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
| KR100330373B1 (ko) * | 1996-05-28 | 2002-11-07 | 주식회사한국신약 | 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물 |
| US5877205A (en) * | 1996-06-28 | 1999-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation |
| KR100358934B1 (ko) * | 1996-09-13 | 2003-01-29 | 주식회사한국신약 | 탁솔을함유한주사용약제조성물 |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| CA2275889C (en) | 1996-12-30 | 2008-03-18 | Battelle Memorial Institute | Formulation and method for treating neoplasms by inhalation |
| CN1177934C (zh) | 1997-04-28 | 2004-12-01 | 阿文蒂斯药物股份有限公司 | 腺病毒介导的肿瘤内投送血管生成拮抗剂用于肿瘤的治疗 |
| ATE226070T1 (de) * | 1997-05-30 | 2002-11-15 | Man Woo Han | Taxol enthaltende pharmazeutische injektionslösung |
| CN1101677C (zh) * | 1997-05-30 | 2003-02-19 | 韩万愚 | 含有紫杉醇的药用注射溶液 |
| BE1011216A3 (fr) * | 1997-06-13 | 1999-06-01 | Thissen En Abrege L T B Lab | Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition. |
| US5925776A (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-20 | Schein Pharmacetical, Inc. | Polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof |
| GB9803448D0 (en) * | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Pharma Mar Sa | Pharmaceutical formulation |
| US5922754A (en) * | 1998-10-02 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions containing paclitaxel |
| US6071952A (en) * | 1998-12-02 | 2000-06-06 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents |
| FR2794771B1 (fr) * | 1999-06-11 | 2001-08-10 | Aventis Pharma Sa | Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis) |
| CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| CN1423564A (zh) * | 1999-11-15 | 2003-06-11 | 法马马有限公司 | 癌症的aplidine治疗 |
| JP2003521545A (ja) * | 2000-02-02 | 2003-07-15 | フロリダ・ステイト・ユニバーシティ・リサーチ・ファウンデイション・インコーポレイテッド | 改良された溶解性を有するタキサン製剤 |
| KR20010100194A (ko) * | 2000-03-13 | 2001-11-14 | 박호군 | 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법 |
| EP1337273A2 (en) * | 2000-11-28 | 2003-08-27 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives, and pharmaceutically acceptable salts thereof |
| CN1555253A (zh) * | 2001-09-13 | 2004-12-15 | ������ѧ�����о�Ժ | 化疗栓塞用紫杉醇的油性组合物、制剂及它们的制造方法 |
| DE60229414D1 (de) * | 2001-10-19 | 2008-11-27 | Pharma Mar Sa | Verwendung von aplidine in der behandlung von pankreaskrebs |
| AU2002357012A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-06-10 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof |
| US8313760B2 (en) | 2002-05-24 | 2012-11-20 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
| PT1509256E (pt) * | 2002-05-24 | 2009-10-15 | Angiotech Int Ag | Composições e métodos de revestimento de implantes médicos |
| KR20120104412A (ko) | 2002-09-06 | 2012-09-20 | 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 | 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체 |
| US20080220074A1 (en) * | 2002-10-04 | 2008-09-11 | Elan Corporation Plc | Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same |
| CA2536188A1 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Angiotech International Ag | Electrical devices and anti-scarring agents |
| CN101023119B (zh) | 2004-09-22 | 2010-05-05 | 日本化药株式会社 | 新型嵌段共聚物，胶束制剂以及含胶束制剂为活性组分的抗癌剂 |
| AU2005100176A4 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-07 | Gym Tv Pty Ltd | Garbage bin clip |
| KR20080030024A (ko) | 2005-06-17 | 2008-04-03 | 호스피라 오스트레일리아 피티와이 리미티드 | 도세탁셀의 약제학적 액상제제 |
| GB0517092D0 (en) * | 2005-08-19 | 2005-09-28 | Novartis Ag | New compositions containing taxane derivatives |
| AR054215A1 (es) | 2006-01-20 | 2007-06-13 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit |
| BRPI0600194A (pt) | 2006-01-30 | 2007-10-23 | Quiral Quimica Do Brasil S A | composições farmacêuticas contendo docetaxel e um inibidor de degradação e processo de obtenção das mesmas |
| CN101023940A (zh) * | 2006-02-20 | 2007-08-29 | 郝守祝 | 一种紫杉烷类化合物的药用组合物、制备方法及用途 |
| JP5249016B2 (ja) | 2006-03-28 | 2013-07-31 | 日本化薬株式会社 | タキサン類の高分子結合体 |
| KR20090009241A (ko) | 2006-05-18 | 2009-01-22 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 포도필로톡신류의 고분자 결합체 |
| US20090239782A1 (en) * | 2006-10-03 | 2009-09-24 | Masaharu Nakamura | High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives |
| EP2080779B1 (en) | 2006-11-06 | 2016-05-18 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| EP2090607B1 (en) | 2006-11-08 | 2015-05-20 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| WO2008086002A2 (en) | 2007-01-08 | 2008-07-17 | Government Of The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | Slco1b3 genotype |
| CZ200756A3 (cs) * | 2007-01-23 | 2008-07-30 | Heaton, A. S. | Dvousložková farmaceutická kompozice obsahující taxan |
| JP2010516625A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| CN101244053B (zh) * | 2007-02-16 | 2010-12-08 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 以多西他赛为主组分的新的分散体系 |
| JP2010524919A (ja) * | 2007-04-23 | 2010-07-22 | サン、ファーマスーティカル、インダストリーズ、リミテッド | 医薬組成物 |
| NZ581589A (en) * | 2007-06-22 | 2012-10-26 | Scidose Llc | Solubilized sterile injectable formulation of docetaxel without Tween 80 |
| JP5349318B2 (ja) * | 2007-09-28 | 2013-11-20 | 日本化薬株式会社 | ステロイド類の高分子結合体 |
| CN101396354B (zh) * | 2007-09-30 | 2010-12-01 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种稳定的塔三烷类化合物液体组合物及其制备方法和其应用 |
| EP2205215A2 (en) * | 2007-10-01 | 2010-07-14 | Intas Pharmaceuticals Limited | Docetaxel injectable composition, being absolutely free of ethanol |
| AR063111A1 (es) | 2007-10-03 | 2008-12-30 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de taxano |
| FR2922107B1 (fr) * | 2007-10-10 | 2010-02-26 | Aventis Pharma Sa | Nouvelles compositions a base de taxoides |
| WO2009113983A1 (en) | 2008-03-14 | 2009-09-17 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Treatment methods and compositions for lung cancer, adenocarcinoma, and other medical conditions |
| EP2249826B1 (en) | 2008-03-14 | 2016-09-07 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use of compounds to increase cancer patient survival time |
| EP2258397B1 (en) * | 2008-03-18 | 2017-10-11 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of physiologically active substance |
| DK2644194T3 (en) | 2008-03-18 | 2017-07-03 | Genentech Inc | Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and docetaxel |
| WO2009136572A1 (ja) | 2008-05-08 | 2009-11-12 | 日本化薬株式会社 | 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体 |
| ES2344674B1 (es) * | 2008-08-07 | 2011-06-29 | Gp Pharm, S.A. | Composicion farmaceutica inyectable de taxanos. |
| KR101671537B1 (ko) | 2008-08-11 | 2016-11-01 | 넥타르 테라퓨틱스 | 다분지형 중합체 알카노에이트 컨쥬게이트 |
| US8541360B2 (en) * | 2008-11-19 | 2013-09-24 | Ben Venue Laboratories, Inc. | Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers |
| JP2012520314A (ja) | 2009-03-11 | 2012-09-06 | アムビト ビオスシエンセス コルポラチオン | 癌治療のためのインダゾリルアミノピロロトリアジンとタキサンの併用 |
| EP2431403B1 (en) | 2009-05-15 | 2016-09-28 | Nipponkayaku Kabushikikaisha | Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group |
| US20110092579A1 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Scidose Llc | Solubilized formulation of docetaxel |
| US8541465B2 (en) * | 2009-10-19 | 2013-09-24 | Scidose, Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid |
| US8476310B2 (en) | 2009-10-19 | 2013-07-02 | Scidose Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
| US7772274B1 (en) | 2009-10-19 | 2010-08-10 | Scidose, Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
| US8912228B2 (en) | 2009-10-19 | 2014-12-16 | Scidose Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
| PT2493466T (pt) | 2009-10-29 | 2021-03-29 | Sanofi Mature Ip | Nova utilização antifúngica do cabazitaxel |
| CN102781237A (zh) * | 2009-11-23 | 2012-11-14 | 天蓝制药公司 | 用于传递治疗剂的基于环糊精的聚合物 |
| TW201129380A (en) | 2009-12-04 | 2011-09-01 | Genentech Inc | Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-MCC-DM1 |
| KR20120111739A (ko) | 2009-12-31 | 2012-10-10 | 센트로 내셔널 드 인베스티가시오네스 온콜로지카스 (씨엔아이오) | 키나제 억제제로서의 사용을 위한 삼환식 화합물 |
| WO2011089400A1 (en) | 2010-01-22 | 2011-07-28 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Inhibitors of pi3 kinase |
| CN102947302A (zh) | 2010-02-18 | 2013-02-27 | 西班牙国家癌症研究中心 | 三唑并[4，5-b]吡啶衍生物 |
| TWI438009B (zh) * | 2010-02-19 | 2014-05-21 | Teikoku Pharma Usa Inc | 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法 |
| WO2011121317A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors |
| SG185389A1 (en) | 2010-05-03 | 2012-12-28 | Teikoku Pharma Usa Inc | Non-aqueous taxane pro-emulsion formulations and methods of making and using the same |
| WO2012052745A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent |
| JP5856069B2 (ja) | 2010-11-17 | 2016-02-09 | 日本化薬株式会社 | 新規なシチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
| US20130331443A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| SG194048A1 (en) | 2011-04-01 | 2013-11-29 | Genentech Inc | Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use |
| EP2710018B8 (en) | 2011-05-19 | 2022-02-23 | Fundación del Sector Público Estatal Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas Carlos III (F.S.P. CNIO) | Macrocyclic compounds as protein kinase inhibitors |
| WO2012156999A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Manu Chaudhary | Ready to use docetaxel formulation |
| EP2524918A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors |
| WO2013005057A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | New compounds |
| WO2013005041A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
| WO2013004984A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| EP2753355B1 (en) | 2011-09-08 | 2018-10-24 | New York University | Oncolytic herpes simplex virus and therapeutic uses thereof |
| RU2623426C2 (ru) | 2011-09-11 | 2017-06-26 | Ниппон Каяку Кабусики Кайся | Способ получения блок-сополимера |
| WO2013096455A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer |
| WO2013130093A1 (en) | 2012-03-02 | 2013-09-06 | Genentech, Inc. | Biomarkers for treatment with anti-tubulin chemotherapeutic compounds |
| CA2874521A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeting the glutamine to pyruvate pathway for treatment of oncogenic kras-associated cancer |
| MX2014014831A (es) | 2012-06-08 | 2015-02-12 | Hoffmann La Roche | Selectividad de mutante y combinaciones de un compuesto inhibidor de fosfoinositida 3 cinasa y agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de cancer. |
| US20150285802A1 (en) | 2012-07-18 | 2015-10-08 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| WO2014055493A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-10 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| WO2014149871A1 (en) | 2013-03-14 | 2014-09-25 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccine for treatment of liver cancer |
| WO2015050844A1 (en) | 2013-10-01 | 2015-04-09 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating cancer with atovaquone-related compounds |
| TW202214691A (zh) | 2014-03-21 | 2022-04-16 | 美商艾伯維有限公司 | 抗-egfr抗體及抗體藥物結合物 |
| WO2015149006A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating ncoa4-mediated autophagic targeting of ferritin |
| MA39818A (fr) | 2014-03-30 | 2017-02-08 | Benevir Biopharm Inc | Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques |
| US10967015B2 (en) | 2015-06-15 | 2021-04-06 | New York University | Method of treatment using oncolytic viruses |
| US10188626B2 (en) | 2015-11-03 | 2019-01-29 | Cipla Limited | Stabilized cabazitaxel formulations |
| WO2017214456A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| WO2017214335A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| EP3468599A2 (en) | 2016-06-08 | 2019-04-17 | AbbVie Inc. | Anti-cd98 antibodies and antibody drug conjugates |
| CN109563167A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-02 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
| CA3027103A1 (en) | 2016-06-08 | 2017-12-14 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| EP3679925A4 (en) | 2017-09-07 | 2021-04-21 | Shenzhen Salubris Pharmaceuticals Co. Ltd | PHARMACEUTICAL COMPOSITION OF DOCETAXEL CONJUGATE AND METHOD OF PREPARATION |
| UY39610A (es) | 2021-01-20 | 2022-08-31 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4534899A (en) * | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
| US4507217A (en) * | 1983-03-07 | 1985-03-26 | Lipid Specialties, Inc. | Magnetic compositions and magnetic memory devices prepared therefrom |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| FR2678833B1 (fr) * | 1991-07-08 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes. |
-
1992
- 1992-12-02 FR FR9214501A patent/FR2698543B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-29 CN CN93119653A patent/CN1090170A/zh active Pending
- 1993-10-29 CN CNB021472459A patent/CN1291713C/zh not_active Ceased
- 1993-11-09 MX MX9306986A patent/MX9306986A/es unknown
- 1993-11-22 US US08/155,543 patent/US5438072A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 EP EP94900881A patent/EP0671912B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 KR KR1019950702223A patent/KR100330316B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 ES ES94900881T patent/ES2145115T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 DE DE69328192A patent/DE69328192D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 WO PCT/FR1993/001166 patent/WO1994012171A1/fr active IP Right Grant
- 1993-11-26 PT PT94900881T patent/PT671912E/pt unknown
- 1993-11-26 JP JP50090394A patent/JP3689791B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 SK SK725-95A patent/SK281558B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 DE DE69328192T patent/DE69328192T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 AU AU55669/94A patent/AU691476B2/en not_active Expired
- 1993-11-26 CA CA002150576A patent/CA2150576C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 RU RU95113494A patent/RU2144356C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 DK DK94900881T patent/DK0671912T3/da active
- 1993-11-26 PL PL93309197A patent/PL174334B1/pl unknown
- 1993-11-26 HU HU9501596A patent/HU222833B1/hu active IP Right Maintenance
- 1993-11-26 CZ CZ951421A patent/CZ284080B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 AT AT94900881T patent/ATE190838T1/de active
- 1993-11-26 NZ NZ258150A patent/NZ258150A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-30 ZA ZA938936A patent/ZA938936B/xx unknown
- 1993-11-30 GE GEAP19931662A patent/GEP19991856B/en unknown
- 1993-11-30 TW TW082110084A patent/TW271395B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-12-01 YU YU74593A patent/YU49092B/sh unknown
-
1995
- 1995-05-31 NO NO19952151A patent/NO314436B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 FI FI952680A patent/FI113619B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-23 GR GR990401833T patent/GR3032828T3/el unknown
-
2005
- 2005-08-25 HK HK05107466A patent/HK1075197A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU222833B1 (hu) | Taxánszármazékot tartalmazó injektálható gyógyszerkészítmények | |
| AU724842B2 (en) | Taxane composition and method | |
| JP2595458B2 (ja) | タキサン類の誘導体を基とする新規組成物 | |
| RU2478370C2 (ru) | Стабилизированная фармацевтическая композиция, содержащая доцетаксел | |
| JPH07505628A (ja) | 静脈注射用のラパマイシン製剤 | |
| WO2007020085A2 (en) | Compositions containing taxane derivatives for intravenous injection | |
| KR101590072B1 (ko) | 두타스테라이드를 포함하는 자가유화 약물전달 시스템용 조성물 | |
| JP6356873B2 (ja) | タキサン系活性成分含有液体組成物及び液体製剤 | |
| EP1418892B1 (en) | Synergistic mixed poloxamer systems for the solubilisation of drugs | |
| JPH02115126A (ja) | エトポシド溶液 | |
| JP2003503339A (ja) | 抗癌剤を含有する自己乳化システム | |
| PT2197492E (pt) | Novas composições à base de taxóides | |
| JP2007515425A (ja) | 医薬組成物 | |
| US20110130446A1 (en) | Injectable taxane pharmaceutical composition | |
| JP2018530597A (ja) | フルベストラント組成物 | |
| AU2008250717A1 (en) | Aqueous pharmaceutical preparation | |
| US6818662B2 (en) | Pharmaceutical composition | |
| WO2021235436A1 (ja) | アポモルヒネ含有経皮吸収型製剤 | |
| BG65985B1 (bg) | Метод за получаване на стабилна фармацевтична форма на паклитаксел |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HFG4 | Patent granted, date of granting |
Effective date: 20031008 |
|
| FH91 | Appointment of a representative |
Free format text: FORMER REPRESENTATIVE(S): DR. BODIZS ARPAD, S.B.G. & K. SZABADALMI UEGYVIVOEI IRODA, HU Representative=s name: MOLNAR IMRE, DANUBIA SZABADALMI ES JOGI IRODA , HU |
|
| QB4A | Exploitation contract |
Name of requester: SANOFI-AVENTIS MAGYARORSZAG KERESKEDELMI ES SZ, HU Name of requester: MAY & BAKER LTD., GB |
|
| MF4A | Limitation of patent |