NO314436B1 - Injiserbare, taxanderivat-baserte preparater - Google Patents

Abstract

Nye preparater på basis av taxolder bestående av oppløsninger av derivatene i et overflateaktivt middel. Oppløsningene anvendes for fremstilling av perfusj onsoppløsningsmedier.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en ny farmasøytisk form basert på et terapeutisk middel med anti-tumoral og anti-leukemisk virkning. Oppfinnelsen angår særlig en ny injiserbar form inneholdende taxoider som taxol, taxotére eller derivater derav med deri generelle formel:

I den generelle formel (I) betyr R et hydrogenatom eller en acetylrest, R^ en tert.butoksykarbonylamino- eller benzoylaminorest. Man foretrekker, blant alle mulige derivater, de to derivater der R betyr en acetylgruppe og R^ en benzoyl-aminogruppe eller der R betyr et hydrogenatom og R^ en tert.butoksykarbonylamindgruppe.

Den første av disse to forbindelser er mere kjent under betegnelsen taxol, den andre er kjent under betegnelsen Taxotére.

Disse produkter oppviser in vivo en vesentlig aktivitet på malignøse tumorer, noe som tillater å studere dem ved behandling av .sykdommer som er resistente mot alle andre anti-cancer-terapier.

Uheldigvis oppviser disse produkter en oppløselighet 1 vann som er så lav at man må fremstille en formulering for injiserbare preparater på basis av overflateaktive midler og etanol. Etanol er det beste farmasøytiske oppløsnlngsmiddel som tillater å oppløseliggjøre molekylene som tilsvarer formel (I).

Som eksempel 1 fremstiller man i henhold til publikasjonen av Rowinsky, Lorraine, Cazenave og Donehower, "Journal of the

National Cancer Institute", vol. 82, No. 15, sidene 1247 til 1259, 1. august 1990, en første oppløsning, kalt "moderopp-løsning, inneholdende ca. 6 mg/ml taxol i en oppløsnings-middelblanding bestående av:

50 volum-St etanol

50 volum-# Cremophor EL.

Før injeksjon blir denne oppløsning blandet med en perfu-sjonsvæske inneholdende natriumklorid eller dekstrose. For å oppnå en stabil blanding fra fysisk såvel som kjemisk synspunkt, sier artikkelforfatterne at man må begrense konsentrasjonen av aktivbestanddel i perfusjonsoppløsnings-mediet til konsentrasjoner fra 0,03 til 0,6 mg/ml (se den ovenfor angitte publikasjon, side 1251, kolonne 1, 3. avsnitt.

Imidlertid er det ønskelig å injisere doser med tilstrekkelig aktiv bestanddel og for dette formål ønsker legene å kunne injisere konsentrasjoner av aktiv bestanddel mellom ca. 0,3 og 1 mg/ml i perfusjonsvæsken, ut over disse doser opptrer analfylaktiske sjokk-fenomener som er vanskelige å mestre og som hovedsaklig skyldes Cremophor (se Rowinsky-publikasjonen side 1250, annen kolonne, siste avsnitt).

For å kunne oppnå slike konsentrasjoner (mellom 0,3 og 1 mg/ml) er det, fremdeles i henhold til denne publikasjon, nødvendig å injisere oppløsninger som samtidig med den aktive bestanddel inneholder konsentrasjoner av hver av de følgende forbindelser, etanol og særlig Cremophor, på rundt 8 g/100 ml perfusjonsoppløsning. Behandlingen krever hyppig administre-ring av høye doser av aktiv bestanddel og da konsentrasjonen av aktiv bestanddel i oppløsningen er relativt lav, har injeksjonen av store volumer den virkning at det under behandlingen i tillegg til de anafylaktiske manifestasjoner provoseres etylisme manifestasjoner.

I henhold til FR-søknad 9108527 er det oppdaget at anvendel-sen av helt og holdent nye farmasøytiske former tillater enten sterkt å redusere konsentrasjonen av etanol eller også totalt å undertrykke Cremophor og etanol i perfusjonsoppløs-ningsmedlene.

For dette formål fremstiller man i henhold til en første fremgangsmåte 1 denne søknad, en moderoppløsning inneholdende den aktive bestanddel i en blanding av oppløsningsmidler omfattende etanol som er det beste oppløsnlngsmlddel som er biokompatibelt med de aktive bestanddeler av klassen taxaner, og et overflateaktivt middel valgt blant kommersielle polysorbater og særlig de som betegnes Tween og Montanox, eller eterestrene av etylenoksyd og fettsyreglycerider (eventuelt hydrogenert ricinusolje), av kommersiell type, for eksempel de som betegnes som Cremophor eller Emulphor.

Moderoppløsningen fremstilles ved oppløsning av den aktive bestanddel i etanol med efterfølgende progressiv tilsetning av det overflateaktive middel. Man kan således fremstille oppløsninger inneholdende 10 til 100 mg/ml aktiv bestanddel i en blanding inneholdende ca. 50 96 overflateaktivt middel. Etanol 1 denne oppløsningen fjernes derefter I det minste partielt ved fordamping under undertrykk eller på en hvilken som helst annen egnet måte.

I henhold til en andre fremstillingsmåte for moderopp-løsningen oppløser man direkte den aktive bestanddel i det overflateaktive middel. I henhold til en bedre gjennom-føringsmåte for oppfinnelsen fremstilles det en oppløsning av overf lateaktivt middel inneholdende fortrinnsvis 1 til 2 K> etanol hvorefter man kontinuerlig tilsetter den aktive bestanddel til en oppløsning og omrører for eksempel ved hjelp av en skruerører eller en skjaerturbin. Nærværet av en liten mengde etanol i tallrike fordeler, mediet oppviser således en mindre høy viskositet, fuktingen av pulveret forbedres og det samme gjelder sluttfiltreringen av opp-løsningen .

Moderluten med lavt etanolinnhold inneholder fortrinnsvis mindre enn 5 % etanol og aller helst mindre enn 2 % etanol. Denne oppløsning er stabil og kan Inneholde opp til 200 mg/ml og fortrinnsvis opp til 80 mg/ml aktiv bestanddel i det overflateaktive middel.

Moderoppløsnlngen av taxol oppviser i henhold til denne oppfinnelse en konsentrasjon mellom 6 og 20 mg/l aktiv bestanddel i det overflateaktive middel. Moderoppløsnlngen av Taxotér oppviser fortrinnsvis en konsentrasjon mellom 20 og 80 mg/ml aktiv bestanddel i det overflateaktive middel.

Disse oppløsninger der det overflateaktive middel i tillegg inneholder eventuelle små mengder etanol kan oppløses i perfusjonsoppløsningsmediet men kun ved hjelp av ekstremt heftig omrøring, for eksempel ved hjelp av en apparatur av Vortex-typen. Denne type apparatur eksisterer ikke i alle sykehus og det er nødvendig å lette oppløsningen av det foregående preparat og det er gjenstand for foreliggende oppfinnelse.

En annen løsning for oppløsning av moderluten i perfusjons-oppløsningsmediet består i oppvarming til temperaturer rundt 40'C. I dette tilfellet blir imidlertid forbindelsen med formel (I) partielt nedbrutt.

Foreliggende oppfinnelse har således til hensikt å til-veiebringe injiserbare blandinger i to rom, ment for fremstilling av en oppløsning for infusjon inneholdende derivater av taxan-klassen, og disse blandinger karakteriseres ved at de omfatter

på den ene side en oppløsning med mindre enn 5 £ etanol inneholdende derivatet av taxan-klassen i en surfaktant valgt

blant polysorbater eller estrene av etylenoksyd og av fettsyreglycerlder, og

på den annen side av et fortynnlngsaddltlv valgt blant organiske forbindelser med en molekylvekt mindre enn 200 eller valgt blant uorganiske salter og som gjør det mulig å unngå dannelsen av en geldannet fase eller å bryte den geldannede fase som dannes under blandingen av denne oppløsning med en vandig oppløsning, idet additivet er til stede i en andel større enn 6 vekt-<9>6 i forhold til vekten av surfaktanten,

idet blandingene er mellomblandinger for fremstilling av infusjonsoppløsninger.

Disse additiver velges blant den gruppe additiver som er i stand til å bryte eller å unngå dannelsen av den gelfase som dannes mellom emulgeringsmldlet Inneholdende derivatet av taxan-klassen og vann. Blant de additiver som tillater å bryte eller å unngå dannelsen av denne gelfase kan nevnes derivater med en molekylvekt lik eller mindre enn ca. 200. Blant forbindelsene foretrekker man særlig de som er bærere av minst en hydroksylfunksjon eller en aminfunksjon som aminosyrer.

Man kan som eksempel nevne følgende forbindelser: etanol, glucose, glycerol, propylenglykol, glycin, sorbitol, mannitol, benzylalkohol eller polyetylenglykolene.

Man kan også benytter mineralsalter som natriumklorid.

Additlvmengden som benyttes varierer som funksjon av typen additiv og ligger fortrinnsvis over 6 vekt-SÉ I forhold til vekten av overflateaktivt middel og aller helst over 15 vekt-9é for polyolene som glycerol, glucose eller sorbitol. Oppløsningene av taxoidene i de overflateaktive midler med den vandige oppløsning av fortynningsadditivet foreligger fortrinnsvis i ampuller, flakonger eller en innretning med dobbeltrom som tillater extemporaer blanding av de to oppløsninger på injeksjonsøyeblikket i perfusjonslommen.

Perfusjonene av Taxotére eller taxol injiseres derefter 1 mennesker i en på forhånd bestemt mengde som funksjon av mengden av aktiv bestanddel man ønsker å injisere. Med disse oppløsninger observerer man ikke anafylaktiske sjokk-fenontener slik man observerer det med den kjente teknikks oppløsninger.

Således tillater disse perfusjon, i forhold til den kjente teknikk, å redusere mengdene av Injisert overflateaktivt middel i mennesker med ca. 80

Oppfinnelsen skal beskrives nærmere ved hjelp av de følgende eksempler.

Eksempel 1

Fremstilling av en oppløsning av taxolder ifølge FR-søknad 91.08527.

Man oppløser 32 g Taxotére I 340 ml absolutt etanol hvorefter man tilsetter 830 g Polysorbat 80. Man fordamper etanolen på en rotas j onsf ordamper ved 30 *C under et trykk på 15 ml kvikksølv tilsvarende 2000 Pa i 2 timer. Den oppnådde oppløsning er stabil og inneholder 40 mg/ml Taxotére. 1 ml av denne oppløsning blandes med 3 ml av en vandig oppløsning som på vektbasis inneholder 70 % vann og 30 <& glycerol. Efter manuell omrøring er oppløsningen total. I det tilfellet der vann:glycerolblandlngen erstattes kun med vann observerer man efter omrøring dannelsen av en heterogen gel. Man oppnår det samme resultat, det vil si en fluidoppløsning, ved tilsetning kun av 2 ml av den vandige glyceroloppløsning.

Eksempel 2

Man repeterer eksempel 1 og erstatter glyceroloppløsningen med en vandig glucose-oppløsning inneholdende 35 vekt-% glucose. Efter manuell omrøring er oppløsningen fluid.

Eksemplene 3 og 4

Man reproduserer eksempel 1 ved å erstatte polysorbatet med forskjellige overflateaktive stoffer og resultatene er angitt i den følgende tabell:

Eksemplene 5 til 12

Man arbeider under de samme betingelser som i eksempel 1 men blander 1 g polysorbat 80 med 1 g fortynningsblanding som antydet i den følgende tabell, og man observerer arten av den oppnådde flytende fase.

Eksemplene 13 og 14

Til en blanding av 6 g polysorbat 80 settes x g additiv og 4 ml vann og mediets fluiditet observeres.

Resultatene er angitt i den følgende tabell:

Claims (9)

1. Injiserbare preparater, i to rom, ment for fremstilling av en oppløsning for infusjon inneholdende derivater av taxan-klassen, karakterisert ved at de omfatter: på den ene side en oppløsning med mindre enn 5 etanol inneholdende derivatet av taxan-klassen I en surfaktant valgt blant polysorbater eller estrene av etylenoksyd og av fettsyreglycerider, og på den annen side av et fortynningsadditlv valgt blant organiske forbindelser med en molekylvekt mindre enn 200 eller valgt blant uorganiske salter og som gjør det mulig å unngå dannelsen av en geldannet fase eller å bryte den geldannede fase som dannes under blandingen av denne oppløsning med en vandig oppløsning, idet additivet er til stede i en andel større enn 6 vekt-96 1 forhold til vekten av surfaktanten, idet blandingene er me Homb land inge r for fremstilling av lnfusjonsoppløsninger.

2. Blandinger ifølge krav 1, karakterisert ved at additivet er valgt blant organiske derivater som bærer en hydroksylgruppe eller en aminofunksjon.

3. Blandinger ifølge krav 2, karakterisert ved at additivet er valgt blant glucose, glycerol, sorbitol, mannltol, glycln, polyetylenglykol, propylenglykol, benzylalkohol eller etanol.

4. Blandinger ifølge krav 1, karakterisert ved at additivet er natriumklorid.

5. Blandinger Ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at derivatet av klassen taxaner er valgt blant derivater med formel (I) der R ér et hydrogenatom - eller en acetylrest og R^ betyr en tert.butoksykarbonylamino- eller benzoylaminorest.

6. Blandinger ifølge krav 5, karakterisert ved at R betyr en acetylgruppe og Rj betyr en benzoylaminorest .

7. Blanding ifølge krav 5, karakterisert ved at R betyr et hydrogenatom og Rj en tert .butoksykarbonyl-amlnorest.

8. Blandinger ifølge et hvilket som helst av de foregående krav, karakterisert ved at vekt-forholdet mellom additiv og overflateaktivt middel er over 6 * og fortrinnsvis over 15

9. Blandinger ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 8, karakterisert ved at blandingen er nyfremstilt på brukstidspunktet fra ampuller, flasker eller en innretning med to rom som på den ene side inneholder oppløsningen av derivatene av taxan-klassen i det overflateaktive middel og på den annen side den vandige oppløs-ning av fortynningsadditivet.