PT671912E - Composicoes injectaveis a base de derivados de taxanos - Google Patents
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Description
83 692 ΕΡ Ο 671 912/ΡΤ
DESCRICÃO #ι
Composições injectáveis à base de derivados de tàxanos A presente invenção refere-se a uma nova forma farmacêutica à base de um agente terapêutico possuindo uma actividade antitumoral e antileucémica. Refere-se mais particularmente a uma nova forma injectável contendo taxóides tais como o taxol, o Taxotère ou derivados com a fórmula geral seguinte:
R-Oa ? OK
3 OCOC6H5
Na fórmula (I), R representa um átomo de hidrogénio ou um radical acetilo, o símbolo Rt representa um radical terc-tiobutoxicarbonilamino ou benzoilamino. Prefere-se de entre o conjunto destes derivados os dois derivados para os quais R representa um grupo acetilo e R, um grupo benzoilamino ou aquele para o qual R representa um átomo de hidrogénio e R, um radical terc-tiobutoxicarbonilamino. O primeiro destes dois compostos é mais conhecido pela denominação de taxol, o segundo é conhecido pela denominação Taxotère.
Estes produtos apresentam in vivo uma importante actividade sobre os tumores malignos, o que permitiu estudá-los no tratamento de doenças resistentes a todas as outras terapias anti-cancerosas.
Infelizmente, estes produtos apresentam uma solubilidade em água de tal modo pequena que foi necessário preparar uma formulação para preparação injectável à base de agente tensioactivo e etanol. O etanol é o melhor solvente farmacêutico que permite solubilizar as moléculas que correspondem à fórmula (I).
83 692 ΕΡ Ο 671 912/ΡΤ A título de exemplo, de acordo com a publicação de Rowinsky, Lorraine, Cazenave e Donehower, no Journal of the National Câncer Institute, vol. 82, No. 15, páginas 1247 a 1259, de 1 de Agosto de 1990, prepara-se uma primeira solução, dita a "solução-mãe", contendo cerca de 6 mg/ml de taxol, numa mistura de solventes composta por: - 50% em volume de etanol - 50% em volume de Crémophor EL*.
No momento da injecção, esta solução é misturada com um líquido de perfusão contendo cloreto de sódio ou dextrose. Para obter uma mistura estável, tanto do ponto de vista físico como do ponto de vista químico, os autores deste artigo dizem que é necessário limitar a concentração de princípio activo na solução de perfusão a concentrações de cerca de 0,03 a 0,6 mg/ml (veja-se a publicação anterior na página 1251, coluna 1, terceiro parágrafo).
Ora, é desejável poder injectar doses suficientes de princípio activo e para isso os clínicos desejam injectar concentrações de princípio activo compreendidas entre cerca de 0,3 e 1 mg/ml no líquido de perfusão; para além destas doses aparecem fenómenos de choques anafilácticos difíceis de dominar devido essencialmente ao Crémophor* (veja-se a publicação de Rowinsky, página 1250, segunda coluna, último parágrafo).
Sempre segundo aquela publicação, para obter tais concentrações (entre 0,3 e 1 mg/ml) é necessário injectar soluções contendo ao mesmo tempo que o princípio activo, concentrações de cada um dos seguintes compostos, etanol e principalmente Crémophor0, de cerca de 8 g por 100 ml de solução de perfusão. Exigindo o tratamento frequentemente a administração de doses elevadas de princípio activo e sendo a concentração do princípio activo na solução relativamente pequena, a injecção de um grande volume tem como efeito provocar durante o tratamento, para além de manifestações anafilácticas, manifestações de etilismo.
Verificou-se, de acordo com o pedido de patente francesa apresentado com o número 91.08527, que a preparação de formas farmacêuticas absolutamente novas permitia diminuir fortemente as concentrações de etanol
83 692 ΕΡ Ο 671 912/ΡΤ 3 ou mesmo suprimir totalmente ο Cremophor'9 e o etanol nas soluções de perfusão.
Para isso, de acordo com um primeiro processo de preparação daquele pedido de patente, preparava-se uma solução-mãe contendo o princípio activo numa mistura de solventes composta por etanol, que é o melhor solvente biocompatível de princípios activos da classe dos taxanos, e por um agente tensioactivo seleccionado de entre os polisorbatos comercializados em particular sob as denominações Tween8 e Montanox9, ou os éster-éter de óxido de etileno e de glicéridos de ácidos gordos (óleo de rícino hidrogenado ou não) comercializados por exemplo sob a denominação de Cremophor8 ou Emulphor9. A solução-mãe era preparada por dissolução do princípio activo em etanol e depois adição progressiva do agente tensioactivo. Podiam-se assim preparar soluções contendo 10 a 100 mg/ml de princípio activo numa mistura contendo cerca de 50% de agente tensioactivo. O etanol contido nesta solução era em seguida eliminado, pelo menos parcialmente, por evaporação sob vácuo ou por qualquer outro meio apropriado.
De acordo com um segundo processo de preparação da solução-mãe, dissolvia-se directamente o princípio activo no agente tensioactivo. De acordo com uma melhor maneira de concretizar a invenção, preparava-se uma solução de tensioactivo contendo nomeadamente 1 a 2% de etanol e juntava-se em contínuo o princípio activo a essa solução agitando com o auxílio de, por exemplo, um triturador helicoidal ou de uma turbina dilaceradora. A presença de uma pequena quantidade de etanol tem várias vantagens, o meio apresenta uma viscosidade menos elevada, a molhagem do pó é melhorada, bem como a filtração final da solução. A solução-mãe, de baixo teor de etanol, contém de preferência, menos de 5% de etanol, e contém ainda com mais preferência menos do que 2% de etanol. Esta solução é estável e pose assim conter até 200 mg/ml e de preferência até 80 mg/ml de princípio activo no agente tensioactivo. A solução-mãe de taxol apresentava, de acordo com aquela invenção, uma concentração compreendida entre 6 e 20 mg/ml de princípio activo no
83 692 ΕΡ Ο 671 912/ΡΤ 4 agente tensioactivo. A solução-mãe de Taxotère apresentava de preferência uma concentração compreendida entre 20 e 80 mg/ml de princípio activo no agente tensioactivo.
Estas soluções no tensioactivo contendo eventualmente pequenas quantidades de etanol podiam ser dissolvidas na solução de perfusão mas mediante uma agitação extremamente violenta, por exemplo com o auxílio de um aparelho do tipo Vortex. Não existindo este tipo de aparelhagem em todos os hospitais, era necessário facilitar a preparação da solução da composição anterior e é este o objectivo da presente invenção.
Uma outra solução para dissolver a solução-mãe na solução de perfusão consiste em aquecer a cerca de 40°C o conjunto. Mas neste caso, o composto de fórmula (I) é parcialmente degradado. A presente invenção consiste portanto em realizar uma composição intermediária em compartimento duplo, destinada à preparação de uma solução para perfusão, contendo: - por um lado, uma solução de um derivado da classe dos taxanos num agente tensioactivo, e - por outro lado, um aditivo de diluição que permite evitar a formação de uma fase gelificada ou quebrar a fase gelificada formada aquando da mistura desta solução com uma solução aquosa. A composição exacta é definida nas reivindicações.
Estes aditivos são seleccionado de entre o conjunto dos aditivos que são capazes de quebrar ou evitar a formação da fase gelificada que é formada entre o emulsionante que contém o derivado da classe dos taxanos e a água.
De entre os aditivos que permitem quebrar ou evitar a formação desta fase gelificada, podem-se citar os derivados que possuem um peso molecular igual ou inferior a cerca de 200. De entre estes compostos preferem-se ainda mais aqueles que são portadores de pelo menos uma função hidroxilo ou uma
83 692 ΕΡ Ο 671 912/ΡΤ 5 função amina tais como os aminoácidos.
Podem-se citar, a título de exemplo de tais compostos: - etanol - glucose - glicerol - propilenoglicol - glicina - sorbitol - manitol - álcool benzílico - polietilenoglicóis.
Podem-se também utilizar sais minerais tais como o cloreto de sódio. A quantidade de aditivo utilizada varia em função da natureza do aditivo e é de preferência superior a 6% em peso em relação à massa de agente tensioactivo e ainda mais preferivelmente superior a 15% em peso para os polióis tais como o glicerol, a glucose ou o sorbitol.
As soluções de taxóides em agente tensioactivo com a solução aquosa do aditivo de diluição são de preferência apresentadas em ampolas, frascos ou num dispositivo de compartimento duplo que permita a mistura extemporânea das duas soluções no momento da injecção no saco de perfusão.
As perfusões de Taxotère ou de taxol são em seguida injectadas no homem a um caudal predeterminado em função da quantidade de princípio activo que se pretende injectar. Não se observam com estas soluções fenómenos de choques anafilácticos que se observavam com as soluções da arte anterior.
Assim, estas últimas perfusões permitiram diminuir, em relação à arte anterior, as quantidades de agente tensioactivo injectadas ao homem, em cerca de 80%. 6 83 692 ΕΡ Ο 671 912/ΡΤ A invenção será mais completamente descrita com o auxílio dos exemplos que se seguem que não devem ser considerados como limitantes da invenção. EXEMPLO 1
Preparação da solução de taxóides de acordo com o pedido de patente 91.08527.
Dissolvem-se 32 g de Taxotère em 340 ml de etanol absoluto e depois adicionam-se 830 g de Polysorbate 80. Evapora-se o etanol no rotavapor a 30°C sob uma pressão de 15mm de mercúrio (2000 Pa) durante 2 horas. A solução obtida é estável, contendo 40 mg/ml de Taxotère.
Mistura-se 1 ml desta solução com 3 ml de uma solução aquosa contendo, em massa, 70% de água e 30% de glicerol. Após agitação manual a dissolução é total. No caso em que á mistura água/glicerol é substituída por água apenas observa-se, após agitação, a formação de um gel heterogéneo. Obtém-se o mesmo resultado, ou seja uma solução fluida, adicionando apenas 2 ml da solução aquosa de glicerol. EXEMPLO 2
Repete-se o exemplo 1 substituindo a solução de glicerol por uma solução aquosa de glucose contendo 35% em peso de glucose. Após agitação manual, a solução é fluida. EXEMPLOS 3 E 4
Reproduz-se o exemplo 1 substituindo o Polysorbate por diferentes tensioactivos e os resultados estão indicados na tabela seguinte.
ENSAIO TENSIOACTIVO Mistura de diluição Observação 3 Crémophor EL® água/glicerol (64/36) Fluido 4 Crémophor RH 40* água/glicerol (64/36) Fluido C1 Crémophor EL® água tomada em massa C2 Crémophor RH 40° água tomada em massa EXEMPLOS 5 A 12
Opera-se nas mesmas condições que no exemplo 1 mas misturando 1 g de Polysorbate 80 com 1 g da mistura de diluição indicada na tabela seguinte; observa-se a natureza da fase líquida obtida. MISTURA DE PROPORÇÕES ASPECTO ENSAIOS DILUIÇÃO Aditivo(s)-Tween80® DA (% em massa) (% em massa) MISTURA 5 água 62 glicerol 27,5 fluido glicerol 38 Tween 80® 72,5 6 água 62 sorbitol 27,5 fluido sorbitol 38 Tween 80® 72,5 7 água 62 PEG 200 27,5 fluido PEG 200 38 Tween 80® 72,5 8 água 62 glucose 27,5 fluido glucose 38 Tween 80® 72,5 9 água 62 propilenoglicol 27,5 fluido propilenoglicol 38 Tween 80® 72,5 água 78 NaCI 15,4 fluido 10 T NaCI 22 Tween 80 84,6 água 62 glicerol 13,8 1 1 glicerol 19 glucose 13,8 fluido glucose 19 Tween 80® 72,4 água 62 glicerol 11,0 12 glicerol 15,2 glucose 11,0 fluido glucose 15,2 NaCI 5,5 NaCI 7,6 Tween 80® 72,5 8 83 692 ΕΡ Ο 671 912/ΡΤ EXEMPLOS 13 Α 14 A uma solução de 6 g de Polysorbate 80 adicionam-se x g de aditivo e 4 ml de água, e observou-se a fluidez do meio.
Os resultados estão indicados na tabela seguinte: ensaio aditivo Resultado 13 álcool benzílico 0,5 g fluido 14 glicina 0,4 g fluido 15 glicol 1,90 g fluido 16 etanol 0,60 g fluido 17 glicerol 0,53 g etanol 0,53 g fluido
Lisboa, 11. A8R. ϋυ.υ
Por RHONE-POULENC RORER S.A. - O AGENTE OFICIAL -
O ADJUNTO ENG.e ANTÓNIO JOÃG DA CUNHA FERREIRA Ag. Of. Pr. Ind. Roa das Flores, 74 - 4.° 1200 LISBOA
Claims (9)
- 83 692 ΕΡ Ο 671 912/ΡΤ 1/2 REIVINDICAÇÕES1. Composições injectáveis, em compartimento duplo, destinadas à preparação de uma solução para perfusão contendo derivados da classe dos taxanos, compostas por - por um lado, uma solução de etanol a menos de 5% contendo o derivado da classe dos taxanos num agente tensioactivo seleccionado de entre os polisorbatos ou os ésteres-éteres de óxido de etileno e de glicéridos de ácidos gordos, e - por outro lado, um aditivo de diluição, seleccionado de entre os compostos orgânicos que apresentam um peso molecular inferior a 200 ou seleccionado de entre sais minerais, que permite evitar a formação de uma fase gelificada ou quebrar a fase gelificada formada aquando da mistura desta solução com uma solução aquosa, estando o referido aditivo presente numa proporção superior a 6% em peso em relação ao peso de agente tensioactivo, sendo as referidas composições, composições intermediárias para a preparação de soluções para perfusão.
- 2. Composições de acordo com a reivindicação 1 caracterizadas por o aditivo ser seleccionado de entre os derivados orgânicos portadores de um grupo hidroxilo ou de uma função amina.
- 3. Composições de acordo com a reivindicação 2 caracterizadas por o aditivo ser seleccionado de entre glucose, glicerol, sorbitol, manitol, glicina, polietilenoglicol, propilenoglicol, álcool benzílico, etanol.
- 4. Composições de acordo com a reivindicação 1 caracterizadas por o aditivo ser o cloreto de sódio.
- 5. Composições de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizadas por o derivado da classe dos taxanos ser seleccionado de entre os derivados de fórmula (I) 83 692 ΕΡ Ο 671 912/ΡΤ 2/2 r-oa 9 ΟΗHO - OCQCH 3 OCOCgHs na qual R representa um átomo de hidrogénio ou um radical acetilo, o símbolo R, representa um radical terc-tiobutoxicarbonilamino ou benzoilamino.
- 6. Composições de acordo com a reivindicação 5 caracterizadas por, no composto de fórmula (I), R representar um grupo acetilo e R, representar um radical benzoilamino.
- 7. Composições de acordo com a reivindicação 5 caracterizadas por, no composto de fórmula (I), R representar hidrogénio e Rt representar um radical terc-tiobutoxicarbonilamino.
- 8. Composições de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores caracterizadas por a relação ponderai entre o aditivo e o agente tensioactivo ser superior a 6% e de preferência superior a 15%.
- 9. Composição injectável de acordo com uma das reivindicações 1 a 8 caracterizada por a mistura ser preparada extemporaneamente no momento da utilização, a partir de ampolas, de frascos ou de um dispositivo de compartimento duplo contendo num lado a solução de derivado da classe dos taxanos no agente tensioactivo e no outro lado a solução aquosa do aditivo de diluição. Lisboa, 11. m. 2ΰΰυ Por RHONE-POULENC RORER S.A. - O AGENTE OFICIAL --- AMTfVlTP O ADJUNTO DA CUNHA FERRESRA Ag. Of. Pr. Ind. Rug das Flores, 74 - 4. 1 SOO LISBOA
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