CZ284080B6 - Injikovatelná kompozice obsahující deriváty skupiny taxanů - Google Patents
Injikovatelná kompozice obsahující deriváty skupiny taxanů Download PDFInfo
- Publication number
- CZ284080B6 CZ284080B6 CZ951421A CZ142195A CZ284080B6 CZ 284080 B6 CZ284080 B6 CZ 284080B6 CZ 951421 A CZ951421 A CZ 951421A CZ 142195 A CZ142195 A CZ 142195A CZ 284080 B6 CZ284080 B6 CZ 284080B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- solution
- group
- diluent
- injectable composition
- weight
- Prior art date
Links
- 239000003978 infusion fluid Substances 0.000 title claims abstract description 16
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 title claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims abstract description 63
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 24
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 24
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical group C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims abstract description 11
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims abstract description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 76
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 41
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical group [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 22
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 16
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 11
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 11
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 10
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000043 benzamido group Chemical group [H]N([*])C(=O)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- -1 ester ethers Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 6
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 claims description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 5
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 claims description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 claims description 4
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 claims description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 claims description 4
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 claims description 2
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 claims description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 2
- 125000002791 glucosyl group Chemical group C1([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O1)CO)* 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 claims description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims description 2
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 claims description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000006633 tert-butoxycarbonylamino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 2
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 13
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 10
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 10
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 10
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 9
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 9
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 7
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 5
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 5
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 4
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 206010002199 Anaphylactic shock Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 2
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 2
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 2-[(z)-octadec-9-enoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOCCO KWVPFECTOKLOBL-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002052 anaphylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124650 anti-cancer therapies Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229950008882 polysorbate Drugs 0.000 description 1
- 229940068968 polysorbate 80 Drugs 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Abstract
Řešení se týká nových kompozic na bázi derivátů skupiny taxanů tvořených roztoky těchto derivátů v povrchově aktivním činidle. Tyto roztoky se používají pro přípravu infuzních roztoků. Kompozice mají protinádorovou a protileukemickou účinnost.
ŕ
Description
Injikovatelná kompozice určená pro přípravu infuzního roztoku
Oblast techniky
Vynález se týká nové farmaceutické formy na bázi terapeutického činidla majícího protinádorovou a protileukemickou účinnost. Vynález se zejména týká nové injikovatelné formy obsahující taxoidy, jakými jsou taxol, taxoter nebo deriváty následujícího obecného vzorce I
ve kterém R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu, R1 znamená terc.butoxykarbonylamino-skupinu nebo benzoylamino-skupinu. Z množiny těchto derivátů jsou výhodné dva deriváty, pro které platí, že ve výše uvedeném vzorci jednak R znamená acetylovou skupinu a Ri znamená benzoylamino-skupinu a jednak R znamená atom vodíku a Ri znamená terc.butoxykarbonylamino-skupinu.
První z uvedených dvou sloučenin je známější pod označením taxol, zatímco druhá z uvedených sloučenin je známá pod označením taxoter (Taxotere).
Tyto sloučeniny mají in vivo významnou účinnost vůči maligním nádorům, což umožňuje studovat tyto sloučeniny při léčení nemocí, které jsou rezistentní proti všem ostatním protirakovinovým terapiím.
Dosavadní stav techniky
Bohužel tyto sloučeniny mají tak malou rozpustnost ve vodě, že bylo nezbytné připravit formulaci pro injikovatelný přípravek na bázi povrchově aktivního činidla a ethanolu. Ethanol je nejlepší rozpouštědlo, které umožňuje převést do roztoku sloučeniny odpovídající obecnému vzorci I.
Jakožto příklad lze uvést, že podle publikace autorů Rowinsky, Lorraine, Cazenave a Donehower, vyšlé v Journal of the National Cancer Institute, sv.82, č. 15, str. 1247 až 1259 (l.srpen 1990), se nejdříve připraví tak zvaný matečný roztok, který obsahuje asi 6 mg/ml taxolu ve směsi rozpouštědel tvořené:
% objemu ethanolu a % objemu produktu Cremophor EL.
Za účelem injekce se tento roztok smísí s infuzní kapalinou obsahující chlorid sodný nebo dextrózu. Autoři uvedené publikace tvrdí, že za účelem získání stabilní směsi a to jak z fyzikálního, tak i z chemického hlediska, je nezbytné omezit koncentraci účinné látky v ifuzním roztoku na koncentrace asi 0,03 až 0,6 mg/ml (viz výše uvedená publikace, str. 1251, sloupec 1, třetí odstavec).
Vzhledem k tomu, že je žádoucí injikovat dostatečné dávky účinné látky, je cílem lékařů moci injikovat koncentrace účinné látky mezi asi 0,3 a 1 mg/ml v infuzní tekutině, přičemž při vyšších dávkách dochází k anafylaktickým šokům, které jsou jen velmi obtížně zvládnutelné a které jsou 5 v podstatě způsobeny uvedeným Cremophorem (viz publikace Rowinského, str. 1250, druhý sloupec, poslední odstavec).
V uvedené publikaci se dále tvrdí, že aby bylo možné dosáhnout takové koncentrace (mezi 0,3 a 1 mg/ml), je nezbytné injikovat roztoky, které vedle účinné látky obsahují koncentrace každé io z uvedených pomocných látek, tj. ethanolu a zvláště Cremophoru, rovné asi 8 g/100 ml infuzního roztoku. Jestliže léčení vyžaduje v mnoha případech podání vysokých dávek účinné látky a koncentrace účinné látky v roztoku je relativně malá, potom při takovém léčení dochází kromě anafylaktických projevů také k příznakům ethylizmu a to vzhledem k nezbytnosti injikovat velké objemy roztoku.
V evropské patentové přihlášce 253 738 (příklad, str.8) jsou popsány kompozice obsahující deriváty taxanu, povrchově aktivní činidlo a ethanol, které jsou však nestabilní vzhledem k tomu, že všechny složky jsou v kompozici obsaženy od samého počátku přípravy takové kompozice.
Dále bylo zjištěno - a toto zjištění je předmětem francouzské patentové přihlášky č. 91.08527, že poskytnutí zcela nových farmaceutických forem umožní buď snížit výrazným způsobem koncentrace ethanolu nebo ještě zcela přítomnost Cremophoru a ethanolu v infuzních roztocích.
Za účelem dosažení tohoto cíle se podle prvního způsobu provedení uvedené patentové přihlášky 25 připraví matečný roztok obsahující účinnou látku ve směsi rozpouštědel obsahující ethanol, který je nejlepším biokompatibilním rozpouštědlem účinných látek ze skupiny taxanů, a povrchově aktivní činidlo zvolené z množiny, zahrnující komerčně dostupné polysorbáty, zejména polysorbáty, které jsou komerčně dostupné pod označeními Tween a Montanox, a ester-ethery ethylenoxidu a glyceridů mastných kyselin (hydrogenovaný nebo nehydro genovaný ricinový 30 olej) komerčně dostupné pod označeními například Cremophor nebo Emulphor.
Uvedený matečný roztok se připraví rozpuštěním účinné látky v ethanolu, načež se k získanému roztoku postupně přidává povrchově aktivní činidlo. Takto je možné připravit roztoky obsahující 10 až 100 mg/ml účinné látky ve směsi obsahující asi 50 % povrchově aktivního činidla. Ethanol 35 obsažený v tomto roztoku se potom alespoň z části odstraní odpařením za vakua nebo jiným vhodným způsobem.
Podle druhého způsobu provedení matečného roztoku se účinná látka přímo rozpustí v povrchově aktivním činidle. V rámci výhodnějšího způsobu provedení vynálezu se připraví roztok 40 povrchově aktivního činidla obsahující zejména 1 až 2 % ethanolu, načež se do tohoto roztoku potom kontinuálně přidává účinná látka za míchání, ke kterému se používá například helikoidní desintegrátor nebo desintegrační turbina. Přítomnost malého množství ethanolu je výhodná z několika důvodů: rozpouštěcí prostředí má nižší viskozitu a dosahuje se lepšího smáčení prášku a lepšího průběhu finální filtrace roztoku.
Matečný roztok s nízkým obsahem ethanolu výhodně obsahuje méně než 5 % ethanolu a výhodněji méně než 2 % ethanolu. Tento roztok je stabilní a může takto obsahovat až 200 mg/ml a výhodně až 80 mg/ml účinné látky v povrchově aktivním činidle.
Matečný roztok taxolu má v rámci tohoto vynálezu koncentraci mezi 6 a 20 mg/ml účinné látky v povrchově aktivním činidle. Roztok Taxoteru má výhodně koncentraci mezi 20 a 80 mg/ml účinné látky v povrchově aktivním činidle.
-2CZ 284080 B6
Tyto roztoky v povrchově aktivním činidle obsahujícím případně malá množství ethanolu mohou být rozpuštěny v infuzním roztoku za extrémně intenzivního míchání, které se dosáhne například za použití zařízení typu Vortex. Jelikož však tento typ zařízení není k dispozici ve všech nemocnicích, je nezbytné napomoci převedení do roztoku výše uvedené kompozice jiným způsobem a toto je předmětem vynálezu.
Další způsob řešení rozpuštění matečného roztoku v infuzním roztoku spočívá ve společném zahřátí na teplotu asi 40 °C. Avšak v tomto případě dochází k Částečné degradaci sloučeniny obecného vzorce I.
Podstata vynálezu
Vynález tedy spočívá v realizaci intermediálního roztoku mezi roztokem derivátů ze skupiny taxanů v povrchově aktivním činidle a vodným roztokem obsahujícím přísadu příznivě ovlivňující rozpuštění uvedeného intermediálního roztoku v infuzním roztoku.
Výše uvedené nedostatky podstatnou měrou eliminuje injikovatelná kompozice, která je určena pro přípravu infuzního roztoku, která obsahuje deriváty skupiny taxanu a jejíž podstata spočívá v tom, že je složena z roztoku obsahujícího derivát skupiny taxanů v povrchově aktivním činidle, zvoleném z množiny zahrnující polysorbáty a ester-ethery ethylenoxidu a glyceridů mastných kyselin, a méně než 5 hmotnostních % ethanolu a z ředicí přísady, zvolené z množiny zahrnující organické sloučeniny mající molekulovou hmotnost nižší než 200 nebo z množin zahrnující minerální soli, a umožňující zabránit tvorbě zgelovatělé fáze, vytvořené při smísení uvedeného roztoku s vodným roztokem, nebo rozbít tuto zgelovatělou fázi, přičemž uvedená ředicí přísada je přítomna v množství vyšším než 6 hmotnostních %, vztaženo na hmotnost povrchově aktivního činidla, a přítomna v případě, že ředicí přísadou je ethanol, v množství nižším než 100 hmotnostních %, vztaženo na hmotnost povrchově aktivního činidla, a tato kompozice je intermediámí kompozicí pro přípravu infuzního roztoku.
Výhodně je ředicí přísada zvolena z množiny zahrnující organické sloučeniny obsahující hydroxylovou skupinu. Výhodně je ředicí přísada zvolena z množiny zahrnující glukózu, glycerol, sorbitol, manitol, glycin, polyethylenglykol, propylenglykol, benzylalkohol a ethanol. Výhodně je ředicí přísadou chlorid sodný. Výhodně je derivátem skupiny taxanů derivát obecného vzorce I
ve kterém R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu a Rj znamená terc.butoxykarbonylamino-skupinu nebo benzoylamino-skupinu. Výhodně ve sloučenině obecného vzorce I buď R znamená acetylovou skupinu a Ri znamená benzoylamino-skupinu nebo R znamená atom vodíku a R[ znamená terc.butoxykarbonylamino-skupinu. Výhodně je ředicí přísada přítomna v množství vyšším než 15 hmotnostních %, vztaženo na hmotnost povrchově aktivního činidla.
Roztoky taxoidů v povrchově aktivním činidle s vodným roztokem zřeďovací přísady jsou výhodně obsaženy v ampulích, lékovkách nebo nádobkách se dvěma oddělenými prostory, které umožňují bezprostřední smísení obou roztoků v okamžiku injekce do infuzního zásobníku.
Infuze Taxoteru nebo taxolu jsou potom injikovány člověku při předem stanoveném průtoku, který závisí na množství účinné látky, které má být injikováno. Při použití těchto roztoků nedochází k jevům, které jsou typické pro anafylaktický šok a ke kterým dochází při použití odpovídajících roztoků podle dosavadního stavu techniky.
Výše uvedené infuze takto umožňují snížit ve srovnání s infuzemi podle dosavadního stavu techniky množství povrchově aktivního činidla injikovaného člověku asi o 80 %.
V následující části popisu bude vynález blíže objasněn pomocí příkladů jeho konkrétního provedení, přičemž tyto příklady mají pouze ilustrační charakter a nikterak neomezují rozsah vynálezu, který je jednoznačně vymezen definicí patentových nároků.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Příprava roztoku taxoidů podle patentové přihlášky 91.08527.
g Taxoteru se rozpustí ve 340 ml absolutního ethanolu, načež se k získanému roztoku přidá 830 g produktu Polysorbate 80. Ethanol se potom odpaří v rotační odparce při teplotě 30 °C a za tlaku 2000 Pa v průběhu dvou hodin.
Získaný roztok je stabilní a obsahuje 40 mg/ml Taxoteru.
ml tohoto roztoku se smísí se 3 ml vodného roztoku obsahujícího hmotnostně 70% vody a 30 % glycerolu. Po manuálním míchání se dosáhne úplného rozpuštění. V případě, kdy se směs voda/glycerol nahradí pouhou vodou, lze po míchání pozorovat tvorbu heterogenního gelu. Stejného výsledku se dosáhne (tj. získání tekutého roztoku) v případě, že se přidají pouze 2 ml vodného roztoku glycerolu.
Příklad 2
Postup podle příkladu 1 se opakuje s výjimkou spočívající v tom, že se roztok glycerolu nahradí vodným roztokem glukózy obsahujícím 35 % hmotnosti glukózy. Po manuálním míchání se získá tekutý roztok.
Příklady 3 a 4
Postup podle příkladu 1 se opakuje s výjimkou spočívající vtom, že se produkt Polysorbate nahradí různými povrchově aktivními činidly, přičemž získané výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
-4CZ 284080 B6
| Příklad č. | Povrchově aktivní činidlo | Ředicí směs | Konzistence |
| 3 | Cremophor EL | voda-glycerol (64:36) | tekutá |
| 4 | Cremophor RH 40 | voda-glycerol (64:36) | tekutá |
| Cl | Cremophor EL | voda | zgelovatělá |
| C2 | Cremophor RH 40 | voda | zgelovatělá |
Příklady 5 až 12
Postupuje se za stejných podmínek jako v příkladu 1, přičemž se však smísí 1 g produktu Polysobate 80 s 1 g ředicí směsi uvedené v následující tabulce, načež se pozoruje charakter získané kapalné fáze.
| Příklad č. | Ředicí směs (% hmotnosti) | Poměr přísad(y) (% hmotnosti) | : Tween 80 | Vzhled směsi | |
| 5 | voda | 62 | glycerol | 27,5 | tekutý |
| glycerol | 38 | Tween 80 | 72,5 | ||
| 6 | voda | 62 | sorbitol | 27,5 | tekutý |
| sorbitol | 38 | Tween 80 | 72,5 | ||
| 7 | voda | 62 | PEG 200 | 27,5 | tekutý |
| PEG 200 | 38 | Tween 80 | 72,5 | ||
| 8 | voda | 62 | glukóza | 27,5 | tekutý |
| glukóza | 38 | Tween 80 | 72,5 | ||
| 9 | voda | 62 | propylenglykol | 72,5 | tekutý |
| propylenglykol 38 | Tween 80 | 27,5 | |||
| 10 | voda | 78 | NaCl | 15,4 | tekutý |
| NaCl | 22 | Tween 80 | 84,6 | ||
| 11 | voda | 62 | glycerol | 13,8 | tekutý |
| glycerol | 19 | glukóza | 13,8 | ||
| glukóza | 19 | Tween 80 | 72,4 | ||
| 12 | voda | 62 | glycerol | 11,0 | tekutý |
| glycerol | 15,2 | glukóza | 11,0 | ||
| glukóza | 15,2 | NaCl | 5,5 | ||
| NaCl | 7,6 | Tween 80 | 72,5 |
Příklady 13 až 17
K roztoku 6 g produktu Polysobate 80 se přidá x g přísady a 4 ml vody, načež se pozoruje tekutost směsi. Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce.
| Příklad č. | Přísada | Vzhled směsí |
| 13 | benzy lalkohol 0,5 g | tekutý |
| 14 | glycin 0,4 g | tekutý |
| 15 | glykol 1,90 g | tekutý |
| 16 | ethanol 0,60 g | tekutý |
| 17 | glycerol 0,53 g | tekutý |
| ethanol 0,53 g |
-5CZ 284080 B6
Příklad 18
Porovnání injikovatelné kompozice podle vynálezu a kompozicí podle evropské přihlášky EP 253 738
Podle evropské přihlášky EP 253 738 byly připraveny dva roztoky staxoterem jako účinnou látkou, přičemž byly respektovány povaha a množství pomocných látek. Jeden roztok obsahuje taxoter v koncentraci, která je stejná s koncentrací v příkladu na straně 8 přihlášky EP 253 738: roztok A (2 mg/ml). Druhý roztok obsahuje taxoter v koncentraci odpovídající koncentraci roztoků podle vynálezu (po přidání ředicí přísady): roztok B (10 mg/ml). Stabilita uvedených roztoků byla stanovena při teplotách 4 a 25 °C.
1) Roztok A (2 mg/ml taxoteru)
K 0,80 g taxoteru se přidá 20 ml absolutního ethanolu. Tato směs se míchá po dobu 15 minut, přičemž se účinná látka snadno rozpustí. Potom se přidá 20 ml Cremophoru EL a roztok se míchá ještě po dobu 5 minut. Dále se přidá roztok chloridu sodného (360 ml, hustota NaCl: 1,008) a to po částech, přičemž se roztok mezi jednotlivými přídavky míchá. Získaný roztok se potom rozdělí na vzorky mající objem 20 ml:
- 5 lékovek obsahuje roztok, který byl zfiltrován (filtrace na filtru Millex GV-0,22/pm) a konzervován při teplotě 4 °C,
- 5 lékovek obsahuje roztok, který nebyl zfiltrován a byl konzervován při teplotě 4 °C,
- 5 lékovek obsahuje roztok, který byl zfiltrován a konzervován při teplotě 25 °C a
- 5 lékovek obsahuje roztok, kteiý nebyl zfiltrován a který měl před ukončením manipulace mléčný vzhled.
Po 30 minutách došlo v nefiltrovaných roztocích (které byly konzervovány při teplotě 4 nebo 25 °C) k úplnému vysrážení a ve zfiltrovaných roztocích toto srážení započalo.
Závěr:
Roztok s koncentrací 2 mg/ml podle evropské přihlášky EP 253 738 je nestabilní. Tento roztok nemůže být skladován v rámci komerčních účelů a nemůže být takto považován za roztok, ze kterého lze po určité skladovací periodě připravit lékařským personálem stabilní injikovatelný roztok. Současně je třeba zdůraznit, že nízká koncentrace účinné látky (2 mg/ml) vyžaduje použití velkého množství pomocné látky (toxické) v infuzním roztoku, aby se dosáhlo terapeuticky účinné dávky v zásobníku infuzní kapaliny.
2) Roztok B (10 mg/ml taxoteru)
Příprava roztoku byla provedena stejným způsobem jako v případě roztoku A, avšak za použití:
- 4 g taxoteru, ml absolutního ethanolu, ml Vremophoru EL a
360 ml chloridu sodného.
Roztok začal ke konci přídavku chloridu sodného vylučovat pevný podíl a pokus byl tedy zastaven.
-6CZ 284080 B6
Roztok s koncentrací 10 mg/ml byl připraven podle evropské přihlášky EP253 738, avšak za použití vyšší koncentrace účinné látky z cílem získat infuzní roztok mající nižší toxicitu (nižší koncentraci Cremophoru). Testy však ukázaly, že je prakticky nemožné takový roztok připravit.
Závěrem lze tedy konstatovat, že postupu popsaného v příkladu přihlášky AP 253 738 nelze použít pro přípravu farmaceuticky přijatelných kompozic taxanu, neboť tento postup vede k nestabilním a toxickým roztokům.
Claims (8)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Injikovatelná kompozice určená pro přípravu infuzního roztoku a obsahující deriváty skupiny taxanů, vyznačená tím, že je složena z roztoku obsahujícího derivát skupiny taxanů v povrchově aktivním činidle, zvoleném z množiny zahrnující polysorbáty a ester-ethery ethylenoxidu a glyceridů mastných kyselin, a méně než 5 hmotnostních % ethanolu a z ředicí přísady, zvolené z množiny zahrnující organické sloučeniny mající molekulovou hmotnost nižší než 200 nebo z množiny zahrnující minerální soli, a umožňující zabránit tvorbě zgelovatělé fáze, vytvořené při smísení uvedeného roztoku s vodným roztokem, nebo rozbít tuto zgelovatělou fázi, přičemž uvedená ředicí přísada je přítomna v množství vyšším než 6 hmotnostních %, vztaženo na hmotnost povrchově aktivního činidla, a přítomna v případě, že ředicí přísadou je ethanol, v množství nižším než 100 hmotnostních %, vztaženo na hmotnost povrchově aktivního činidla, a tato kompozice je intermediámí kompozicí pro přípravu infuzního roztoku.
- 2. Injikovatelná kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že ředicí přísada je zvolena z množiny zahrnující organické sloučeniny obsahující hydroxylovou skupinu.
- 3. Injikovatelná kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že ředicí přísada je zvolena z množiny zahrnující glukózu, glycerol, sorbitol, manitol, glycin, polyethylenglykol, propylenglykol, benzylalkohol a ethanol.
- 4. Injikovatelná kompozice podle nároku 1, vyznačená tím, že ředicí přísadou je chlorid sodný.
- 5. Injikovatelná kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že derivátem skupiny taxanů je derivát obecného vzorce I ve kterém R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu a R] znamená terc.butoxykarbonylamino-skupinu nebo benzoylamino-skupinu.
- 6. Injikovatelná kompozice podle nároku 5, vyznačená tím, že ve sloučenině obecného vzorce I R znamená acetylovou skupinu a R1 znamená benzoylamino-skupinu.
- 7. Injikovatelná kompozice podle nároku 5, vyznačená t í m , že ve sloučenině obecné5 ho vzorce I R znamená atom vodíku a R] znamená terc.butoxykarbonylamino-skupinu.
- 8. Injikovatelná kompozice podle některého z předcházejících nároků, vyznačená tím, že ředicí přísada je přítomna v množství vyšším než 15 hmotnostních %, vztaženo na hmotnost povrchově aktivního činidla.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR9214501A FR2698543B1 (fr) | 1992-12-02 | 1992-12-02 | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ142195A3 CZ142195A3 (en) | 1995-10-18 |
| CZ284080B6 true CZ284080B6 (cs) | 1998-08-12 |
Family
ID=9436137
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ951421A CZ284080B6 (cs) | 1992-12-02 | 1993-11-26 | Injikovatelná kompozice obsahující deriváty skupiny taxanů |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5438072A (cs) |
| EP (1) | EP0671912B1 (cs) |
| JP (1) | JP3689791B2 (cs) |
| KR (1) | KR100330316B1 (cs) |
| CN (2) | CN1090170A (cs) |
| AT (1) | ATE190838T1 (cs) |
| AU (1) | AU691476B2 (cs) |
| CA (1) | CA2150576C (cs) |
| CZ (1) | CZ284080B6 (cs) |
| DE (2) | DE69328192D1 (cs) |
| DK (1) | DK0671912T3 (cs) |
| ES (1) | ES2145115T4 (cs) |
| FI (1) | FI113619B (cs) |
| FR (1) | FR2698543B1 (cs) |
| GE (1) | GEP19991856B (cs) |
| GR (1) | GR3032828T3 (cs) |
| HU (1) | HU222833B1 (cs) |
| MX (1) | MX9306986A (cs) |
| NO (1) | NO314436B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ258150A (cs) |
| PL (1) | PL174334B1 (cs) |
| PT (1) | PT671912E (cs) |
| RU (1) | RU2144356C1 (cs) |
| SK (1) | SK281558B6 (cs) |
| TW (1) | TW271395B (cs) |
| WO (1) | WO1994012171A1 (cs) |
| YU (1) | YU49092B (cs) |
| ZA (1) | ZA938936B (cs) |
Families Citing this family (120)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5886026A (en) * | 1993-07-19 | 1999-03-23 | Angiotech Pharmaceuticals Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
| EP1155691B1 (en) | 1993-07-19 | 2008-09-17 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Anti-angiogenic compositions and methods of use |
| US5681846A (en) * | 1995-03-17 | 1997-10-28 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Extended stability formulations for paclitaxel |
| US6245805B1 (en) | 1995-10-26 | 2001-06-12 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method, compositions and kits for increasing the oral bioavailability of pharmaceutical agents |
| US6395770B1 (en) * | 1995-10-26 | 2002-05-28 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Method and compositions for administering taxanes orally to human patients |
| US6964946B1 (en) * | 1995-10-26 | 2005-11-15 | Baker Norton Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical compositions containing taxanes and methods of treatment employing the same |
| CN1209059A (zh) * | 1995-12-21 | 1999-02-24 | 基因实验室技术有限公司 | 紫杉烷类组合物及方法 |
| KR100191446B1 (ko) * | 1996-05-02 | 1999-06-15 | 송영욱 | 파클리탁셀 함유 전신성 홍반성 낭창치료제 |
| ATE302599T1 (de) * | 1996-05-24 | 2005-09-15 | Angiotech Pharm Inc | Zubereitungen und verfahren zur behandlung oder prävention von krankheiten der körperpassagewege |
| KR100330373B1 (ko) * | 1996-05-28 | 2002-11-07 | 주식회사한국신약 | 탁솔을 함유한 주사용 약제 조성물 |
| US5877205A (en) * | 1996-06-28 | 1999-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation |
| KR100358934B1 (ko) * | 1996-09-13 | 2003-01-29 | 주식회사한국신약 | 탁솔을함유한주사용약제조성물 |
| DE19655141C5 (de) | 1996-11-08 | 2013-12-05 | Eppendorf Ag | Gradienten-Temperierblock für Laborthermostaten |
| US6515016B2 (en) | 1996-12-02 | 2003-02-04 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Composition and methods of paclitaxel for treating psoriasis |
| ES2285743T3 (es) | 1996-12-30 | 2007-11-16 | Battelle Memorial Institute | Uso de un farmaco anticancerigeno no encapsulado para la preparacion de una formulacion para tratar neoplasias mediante inhlacion. |
| BR9808697A (pt) | 1997-04-28 | 2000-07-11 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Processo para inibir o crescimento de um tumor, vetor de adenovìrus defeituoso, vetor de vìrus, uso do mesmo, e, composição farmacêutica |
| CN1101677C (zh) * | 1997-05-30 | 2003-02-19 | 韩万愚 | 含有紫杉醇的药用注射溶液 |
| DE69716485T2 (de) * | 1997-05-30 | 2003-04-10 | Man Woo Han | Taxol enthaltende pharmazeutische injektionslösung |
| BE1011216A3 (fr) * | 1997-06-13 | 1999-06-01 | Thissen En Abrege L T B Lab | Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition. |
| US5925776A (en) * | 1997-12-24 | 1999-07-20 | Schein Pharmacetical, Inc. | Polyethoxylated castor oil, process of making the same and formulations thereof |
| GB9803448D0 (en) * | 1998-02-18 | 1998-04-15 | Pharma Mar Sa | Pharmaceutical formulation |
| US5922754A (en) * | 1998-10-02 | 1999-07-13 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions containing paclitaxel |
| US6071952A (en) * | 1998-12-02 | 2000-06-06 | Mylan Pharmaceuticals, Inc. | Stabilized injectable pharmaceutical compositions containing taxoid anti-neoplastic agents |
| FR2794771B1 (fr) * | 1999-06-11 | 2001-08-10 | Aventis Pharma Sa | Adenovirus recombinants codant pour le transporteur specifique de l'iode (nis) |
| EP1229934B1 (en) | 1999-10-01 | 2014-03-05 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
| PL200922B1 (pl) * | 1999-11-15 | 2009-02-27 | Pharma Mar Sa | Zastosowanie aplidyny do wytwarzania kompozycji farmaceutycznej |
| CZ20013498A3 (cs) * | 2000-02-02 | 2002-04-17 | Florida State University Research Foundation, Inc. | Taxanové formulace mající zlepąenou rozpustnost |
| KR20010100194A (ko) * | 2000-03-13 | 2001-11-14 | 박호군 | 여러 가지 물질의 가용화용 조성물과 제형 및 그들의제조방법 |
| JP2004536026A (ja) * | 2000-11-28 | 2004-12-02 | トランスフォーム ファーマシューティカルズ，インコーポレーティッド． | パクリタキセル、その誘導体、および薬剤として許容される塩を含む医薬品製剤 |
| EP1435908A4 (en) * | 2001-09-13 | 2006-03-15 | Korea Inst Sci & Tech | Oily paclitaxel composition and formulation for chemoembolization and preparation method thereof |
| US20050004012A1 (en) * | 2001-10-19 | 2005-01-06 | Ramon Mangues | Use of aplidine for the treatment of pancreatic cancer |
| AU2002357012A1 (en) * | 2001-11-27 | 2003-06-10 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Oral pharmaceutical formulations comprising paclitaxel, derivatives and methods of administration thereof |
| JP2005527302A (ja) * | 2002-05-24 | 2005-09-15 | アンジオテック インターナショナル アーゲー | 医療用移植物をコーティングするための組成物および方法 |
| US8313760B2 (en) | 2002-05-24 | 2012-11-20 | Angiotech International Ag | Compositions and methods for coating medical implants |
| KR100533458B1 (ko) * | 2002-07-20 | 2005-12-07 | 대화제약 주식회사 | 파클리탁셀의 가용화용 조성물 및 그의 제조 방법 |
| KR102008768B1 (ko) | 2002-09-06 | 2019-08-08 | 인설트 테라페틱스, 인코퍼레이티드 | 공유결합된 치료제 전달을 위한 사이클로덱스트린-기초 중합체 |
| US20080220074A1 (en) * | 2002-10-04 | 2008-09-11 | Elan Corporation Plc | Gamma radiation sterilized nanoparticulate docetaxel compositions and methods of making same |
| JP2007516742A (ja) * | 2003-11-20 | 2007-06-28 | アンジオテック インターナショナル アーゲー | 電気装置と瘢痕化抑制剤 |
| WO2006033296A1 (ja) | 2004-09-22 | 2006-03-30 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | 新規ブロック共重合体、ミセル調製物及びそれを有効成分とする抗癌剤 |
| AU2005100176A4 (en) * | 2005-03-01 | 2005-04-07 | Gym Tv Pty Ltd | Garbage bin clip |
| CA2611592A1 (en) | 2005-06-17 | 2006-12-21 | Hospira Australia Pty Ltd | Liquid pharmaceutical formulations of docetaxel |
| GB0517092D0 (en) * | 2005-08-19 | 2005-09-28 | Novartis Ag | New compositions containing taxane derivatives |
| AR054215A1 (es) | 2006-01-20 | 2007-06-13 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de un taxano, una composicion solida de un taxano liofilizado a partir de una solucion de acido acetico, un procedimiento para la preparacion de dicha composicion solida de un taxano, una composicion solubilizante de un taxano liofilizado, y un conjunto de elementos (kit |
| BRPI0600194A (pt) | 2006-01-30 | 2007-10-23 | Quiral Quimica Do Brasil S A | composições farmacêuticas contendo docetaxel e um inibidor de degradação e processo de obtenção das mesmas |
| CN101023940A (zh) * | 2006-02-20 | 2007-08-29 | 郝守祝 | 一种紫杉烷类化合物的药用组合物、制备方法及用途 |
| KR20080106254A (ko) | 2006-03-28 | 2008-12-04 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 탁산류의 고분자 결합체 |
| AU2007252678A1 (en) | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of podophyllotoxin |
| US20090239782A1 (en) * | 2006-10-03 | 2009-09-24 | Masaharu Nakamura | High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives |
| WO2008056596A1 (en) | 2006-11-06 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| EP2090607B1 (en) | 2006-11-08 | 2015-05-20 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| AU2008205330B2 (en) | 2007-01-08 | 2014-07-03 | Government Of The Usa, As Represented By The Secretary, Department Of Health And Human Services | SLCO1B3 genotype |
| CZ200756A3 (cs) * | 2007-01-23 | 2008-07-30 | Heaton, A. S. | Dvousložková farmaceutická kompozice obsahující taxan |
| JP2010516625A (ja) | 2007-01-24 | 2010-05-20 | インサート セラピューティクス， インコーポレイテッド | 制御された薬物送達のためのテザー基を有するポリマー−薬物コンジュゲート |
| CN101244053B (zh) * | 2007-02-16 | 2010-12-08 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 以多西他赛为主组分的新的分散体系 |
| WO2009007992A2 (en) * | 2007-04-20 | 2009-01-15 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Pharmaceutical composition produced by microprecipitation |
| KR20100023862A (ko) * | 2007-06-22 | 2010-03-04 | 싸이도우스 엘엘씨. | 트윈 80을 함유하지 않은 도세탁셀의 용해 제제 |
| CN101808651B (zh) * | 2007-09-28 | 2013-03-27 | 日本化药株式会社 | 类固醇类的高分子结合物 |
| CN101396354B (zh) * | 2007-09-30 | 2010-12-01 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 一种稳定的塔三烷类化合物液体组合物及其制备方法和其应用 |
| WO2009047794A2 (en) * | 2007-10-01 | 2009-04-16 | Intas Pharmaceuticals Limited | Taxane derivative composition |
| AR063111A1 (es) | 2007-10-03 | 2008-12-30 | Eriochem Sa | Una formulacion farmaceutica de taxano |
| FR2922107B1 (fr) * | 2007-10-10 | 2010-02-26 | Aventis Pharma Sa | Nouvelles compositions a base de taxoides |
| CA2717181C (en) | 2008-03-14 | 2013-10-15 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Treatment methods and compositions for lung cancer, adenocarcinoma, and other medical conditions |
| AU2008352603B2 (en) | 2008-03-14 | 2012-05-31 | Bionumerik Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods of use of compounds to increase cancer patient survival time |
| DK2644204T3 (en) | 2008-03-18 | 2017-07-03 | Genentech Inc | Combinations of an anti-HER2 antibody-drug conjugate and pertuzumab |
| JP5687899B2 (ja) * | 2008-03-18 | 2015-03-25 | 日本化薬株式会社 | 生理活性物質の高分子結合体 |
| US9149540B2 (en) | 2008-05-08 | 2015-10-06 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of folic acid or folic acid derivative |
| RU2428175C2 (ru) * | 2008-06-02 | 2011-09-10 | Закрытое Акционерное Общество "Биокад" | Способ получения парентерального фармацевтического раствора |
| ES2344674B1 (es) * | 2008-08-07 | 2011-06-29 | Gp Pharm, S.A. | Composicion farmaceutica inyectable de taxanos. |
| US8637466B2 (en) | 2008-08-11 | 2014-01-28 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric alkanoate conjugates |
| US8541360B2 (en) * | 2008-11-19 | 2013-09-24 | Ben Venue Laboratories, Inc. | Parenteral formulations comprising sugar-based esters and ethers |
| MX2011009413A (es) | 2009-03-11 | 2011-10-21 | Ambit Biosciences Corp | Combinacion de una indazolilaminopirrolotriazina y taxano para tratamiento contra cancer. |
| US8808749B2 (en) | 2009-05-15 | 2014-08-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer conjugate of bioactive substance having hydroxy group |
| US8541465B2 (en) * | 2009-10-19 | 2013-09-24 | Scidose, Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid and/or dihydrolipoic acid |
| US20110092579A1 (en) * | 2009-10-19 | 2011-04-21 | Scidose Llc | Solubilized formulation of docetaxel |
| US8476310B2 (en) | 2009-10-19 | 2013-07-02 | Scidose Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
| US7772274B1 (en) | 2009-10-19 | 2010-08-10 | Scidose, Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
| US8912228B2 (en) | 2009-10-19 | 2014-12-16 | Scidose Llc | Docetaxel formulations with lipoic acid |
| DK2493466T3 (da) | 2009-10-29 | 2021-04-26 | Sanofi Mature Ip | Hidtil ukendt antitumoral anvendelse af cabazitaxel |
| MX2012005987A (es) * | 2009-11-23 | 2012-06-25 | Cerulean Pharma Inc | Polimeros a base de ciclodextrina para administracion terapeutica. |
| WO2011069074A2 (en) | 2009-12-04 | 2011-06-09 | Genentech, Inc. | Methods of treating metastatic breast cancer with trastuzumab-mcc-dm1 |
| PH12012501361A1 (en) | 2009-12-31 | 2012-10-22 | Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Cnio | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| US9073927B2 (en) | 2010-01-22 | 2015-07-07 | Fundacion Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii | Inhibitors of PI3 kinase |
| CN102947302A (zh) | 2010-02-18 | 2013-02-27 | 西班牙国家癌症研究中心 | 三唑并[4，5-b]吡啶衍生物 |
| TWI438009B (zh) * | 2010-02-19 | 2014-05-21 | Teikoku Pharma Usa Inc | 紫杉烷前－乳劑調配物及其製造與使用之方法 |
| WO2011121317A1 (en) | 2010-04-01 | 2011-10-06 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Imidazo [2,1-b] [1,3,4] thiadiazoles as protein or lipid kinase inhibitors |
| JP5824511B2 (ja) | 2010-05-03 | 2015-11-25 | テイコク ファーマ ユーエスエー インコーポレーテッド | 非水タキサンプロエマルジョン配合物ならびにそれを調製および使用する方法 |
| WO2012052745A1 (en) | 2010-10-21 | 2012-04-26 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Combinations of pi3k inhibitors with a second anti -tumor agent |
| US9018323B2 (en) | 2010-11-17 | 2015-04-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymer derivative of cytidine metabolic antagonist |
| US20130331443A1 (en) | 2010-12-22 | 2013-12-12 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of taxane-based compounds |
| US10894087B2 (en) | 2010-12-22 | 2021-01-19 | Nektar Therapeutics | Multi-arm polymeric prodrug conjugates of cabazitaxel-based compounds |
| WO2012135781A1 (en) | 2011-04-01 | 2012-10-04 | Genentech, Inc. | Combinations of akt inhibitor compounds and chemotherapeutic agents, and methods of use |
| EP2524918A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-21 | Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas (CNIO) | Imidazopyrazines derivates as kinase inhibitors |
| WO2012156999A1 (en) | 2011-05-19 | 2012-11-22 | Manu Chaudhary | Ready to use docetaxel formulation |
| DK2710018T3 (da) | 2011-05-19 | 2022-03-21 | Fundacion Del Sector Publico Estatal Centro Nac De Investigaciones Oncologicas Carlos Iii F S P Cnio | Makrocykliske forbindelser som proteinkinasehæmmere |
| WO2013005041A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | Tricyclic heterocyclic compounds as kinase inhibitors |
| WO2013004984A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncologicas (Cnio) | Tricyclic compounds for use as kinase inhibitors |
| WO2013005057A1 (en) | 2011-07-07 | 2013-01-10 | Centro Nacional De Investigaciones Oncológicas (Cnio) | New compounds |
| HRP20182194T1 (hr) | 2011-09-08 | 2019-02-22 | New York University | Onkolitički herpes simpleks virus i njegova terapeutska uporaba |
| RU2623426C2 (ru) | 2011-09-11 | 2017-06-26 | Ниппон Каяку Кабусики Кайся | Способ получения блок-сополимера |
| WO2013096455A1 (en) | 2011-12-20 | 2013-06-27 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for diagnosing and treating oncogenic kras-associated cancer |
| WO2013130093A1 (en) | 2012-03-02 | 2013-09-06 | Genentech, Inc. | Biomarkers for treatment with anti-tubulin chemotherapeutic compounds |
| WO2013177426A2 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Targeting the glutamine to pyruvate pathway for treatment of oncogenic kras-associated cancer |
| CN109939236A (zh) | 2012-06-08 | 2019-06-28 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 用于治疗癌症的磷酸肌醇3激酶抑制剂化合物和化疗剂的突变选择性及组合 |
| WO2014014518A1 (en) | 2012-07-18 | 2014-01-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods for treating, preventing and predicting risk of developing breast cancer |
| JO3685B1 (ar) | 2012-10-01 | 2020-08-27 | Teikoku Pharma Usa Inc | صيغ التشتيت الجسيمي للتاكسين غير المائي وطرق استخدامها |
| US20140094432A1 (en) | 2012-10-02 | 2014-04-03 | Cerulean Pharma Inc. | Methods and systems for polymer precipitation and generation of particles |
| US10238723B2 (en) | 2013-03-14 | 2019-03-26 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Autologous tumor lysate-loaded dendritic cell vaccine for treatment of liver cancer |
| US10130590B2 (en) | 2013-10-01 | 2018-11-20 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of treating cancer with atovaquone-related compounds |
| TWI684600B (zh) | 2014-03-21 | 2020-02-11 | 美商艾伯維有限公司 | 抗－ｅｇｆｒ抗體及抗體藥物結合物 |
| WO2015149006A2 (en) | 2014-03-27 | 2015-10-01 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Compositions and methods for modulating ncoa4-mediated autophagic targeting of ferritin |
| MA39818A (fr) | 2014-03-30 | 2017-02-08 | Benevir Biopharm Inc | Virus oncolytiques « armés » comprenant un inhibiteur de tap exogène et leurs utilisations thérapeutiques |
| US10967015B2 (en) | 2015-06-15 | 2021-04-06 | New York University | Method of treatment using oncolytic viruses |
| US10188626B2 (en) | 2015-11-03 | 2019-01-29 | Cipla Limited | Stabilized cabazitaxel formulations |
| CN109641962A (zh) | 2016-06-08 | 2019-04-16 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
| CN116284404A (zh) | 2016-06-08 | 2023-06-23 | 艾伯维公司 | 抗b7-h3抗体和抗体药物偶联物 |
| BR112018075630A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-03-19 | Abbvie Inc. | anticorpos anti-cd98 e conjugados de fármaco de anticorpo |
| US20200002421A1 (en) | 2016-06-08 | 2020-01-02 | Abbvie Inc. | Anti-b7-h3 antibodies and antibody drug conjugates |
| BR112018075644A2 (pt) | 2016-06-08 | 2019-04-09 | Abbvie Inc. | anticorpos anti-cd98 e conjugados de anticorpo e fármaco |
| JP7317804B2 (ja) | 2017-09-07 | 2023-07-31 | シェンヅェン サルブリス ファーマシューティカルズ カンパニー リミテッド | ドセタキセル結合体の医薬組成物及び調製方法 |
| AR124681A1 (es) | 2021-01-20 | 2023-04-26 | Abbvie Inc | Conjugados anticuerpo-fármaco anti-egfr |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4534899A (en) * | 1981-07-20 | 1985-08-13 | Lipid Specialties, Inc. | Synthetic phospholipid compounds |
| US4507217A (en) * | 1983-03-07 | 1985-03-26 | Lipid Specialties, Inc. | Magnetic compositions and magnetic memory devices prepared therefrom |
| FR2601675B1 (fr) * | 1986-07-17 | 1988-09-23 | Rhone Poulenc Sante | Derives du taxol, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US4960790A (en) * | 1989-03-09 | 1990-10-02 | University Of Kansas | Derivatives of taxol, pharmaceutical compositions thereof and methods for the preparation thereof |
| JP2919867B2 (ja) * | 1989-09-27 | 1999-07-19 | 千寿製薬株式会社 | 抗腫瘍剤 |
| FR2678833B1 (fr) * | 1991-07-08 | 1995-04-07 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de derives de la classe des taxanes. |
-
1992
- 1992-12-02 FR FR9214501A patent/FR2698543B1/fr not_active Expired - Lifetime
-
1993
- 1993-10-29 CN CN93119653A patent/CN1090170A/zh active Pending
- 1993-10-29 CN CNB021472459A patent/CN1291713C/zh not_active Ceased
- 1993-11-09 MX MX9306986A patent/MX9306986A/es unknown
- 1993-11-22 US US08/155,543 patent/US5438072A/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 JP JP50090394A patent/JP3689791B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 SK SK725-95A patent/SK281558B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 CZ CZ951421A patent/CZ284080B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 HU HU9501596A patent/HU222833B1/hu active IP Right Maintenance
- 1993-11-26 DE DE69328192A patent/DE69328192D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 WO PCT/FR1993/001166 patent/WO1994012171A1/fr active IP Right Grant
- 1993-11-26 NZ NZ258150A patent/NZ258150A/en not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 EP EP94900881A patent/EP0671912B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 AT AT94900881T patent/ATE190838T1/de active
- 1993-11-26 DK DK94900881T patent/DK0671912T3/da active
- 1993-11-26 PL PL93309197A patent/PL174334B1/pl unknown
- 1993-11-26 KR KR1019950702223A patent/KR100330316B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 1993-11-26 ES ES94900881T patent/ES2145115T4/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 PT PT94900881T patent/PT671912E/pt unknown
- 1993-11-26 AU AU55669/94A patent/AU691476B2/en not_active Expired
- 1993-11-26 CA CA002150576A patent/CA2150576C/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-26 RU RU95113494A patent/RU2144356C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-11-26 DE DE69328192T patent/DE69328192T4/de not_active Expired - Lifetime
- 1993-11-30 GE GEAP19931662A patent/GEP19991856B/en unknown
- 1993-11-30 TW TW082110084A patent/TW271395B/zh not_active IP Right Cessation
- 1993-11-30 ZA ZA938936A patent/ZA938936B/xx unknown
- 1993-12-01 YU YU74593A patent/YU49092B/sh unknown
-
1995
- 1995-05-31 NO NO19952151A patent/NO314436B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-06-01 FI FI952680A patent/FI113619B/fi not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-23 GR GR990401833T patent/GR3032828T3/el unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ284080B6 (cs) | Injikovatelná kompozice obsahující deriváty skupiny taxanů | |
| US5403858A (en) | New compositions containing taxane derivatives | |
| US5714512A (en) | Compositions containing taxane derivatives | |
| US5750561A (en) | Compositions containing taxane derivatives | |
| KR0137674B1 (ko) | 정맥주사용 약학적 조성물 및 이를 제조하는 방법 | |
| HK1006207B (en) | Novel compositions based on taxane class derivatives | |
| US4927638A (en) | Etoposide solutions | |
| PT2197492E (pt) | Novas composições à base de taxóides | |
| RU2236227C1 (ru) | Устойчивая фармацевтическая форма противоракового препарата | |
| JPS6140647B2 (cs) | ||
| JP3584064B2 (ja) | 静脈注射用ラパマイシン製剤 | |
| AU2008250717A1 (en) | Aqueous pharmaceutical preparation | |
| RU2481827C2 (ru) | Фармацевтический состав для инъекций, способ его получения и перфузионный раствор на основе фармацевтического состава | |
| HK1142281A (en) | Aqueous pharmaceutical preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20131126 |