BE1011216A3

BE1011216A3 - Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procede de preparation d'une composition de paclitaxel prete a l'emploi et utilisation de cette composition.

Info

Publication number: BE1011216A3
Application number: BE9700515A
Authority: BE
Original assignee: Thissen En Abrege L T B Lab
Priority date: 1997-06-13
Filing date: 1997-06-13
Publication date: 1999-06-01
Also published as: WO1998057630A1; AU7632198A; ZA984832B; AR012972A1

Abstract

Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, comprenant deux flacons distints dont l'un contient une solution éthanolique de paclitaxel et dont l'autre contient une solution éthanolique de Cremophor EL, de Cremophor EL-P ou d'un mélange de ceux-ci, les contenus de ces deux flacons étant destinés à être mélangés l'un à l'autre et à être ajoutés au liquide de perfusion au moment de l'injection au patient, et procédé de préparation d'une composition de paclitaxel prête à l'emploi, stable.

Description


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   "Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procédé de préparation d'une composition de paclitaxel prête à l'emploi et utilisation de cette composition."
La présente invention est relative à une forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, à la préparation d'une composition de paclitaxel prête à l'emplol, stable et à l'utilisation de cette dernière dans la préparation de liquides de perfusion. 



   Le pachtaxel ou   taxol,     produit antileucémlque   et autitumoral bien connu, présente l'inconvénient majeur d'avoir une solubilité dans l'eau tellement faible qu'il est nécessaire de le préparer sous la forme d'une   formulation Injectable généralement   à base d'éthanol L'éthanol est le meilleur solvant qui permette de solubiliser le pactitaxel et d'une manière générale tous les produits apparentés à   celui-ci.   Toutefois, pour pouvoir Injecter des concentrations en principe actif efficaces, c'est-àdire compnses par exemple entre environ 0,3 et 1 mg/ml dans le liquide de perfusion,   tt   est nécessaire d'utiliser des mélanges de deux ou plusieurs solvants pour obtenir une solubilisation du paclitaxel suffisamment efficace.

   C'est ainsi que l'on utilise des systèmes de solvants à base d'éthanol et de Cremophor, qui sert de solubilisant non ionique. Les Cremophors sont des produits de condensation d'oxyde d'éthylène et d'huile de   Don   ou d'huile de ricin hydrogénée. Ce sont en fait des mélanges complexes de divers composés hydrophobes et hydrophiles. On a toutefois constaté que les Cremophors combinés à l'éthanol comme cosolvant, bien que s'avérant efficaces pour solubiliser la plupart des agents pharmaceutiques et notamment le   paclitaxel,   

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 produisent des compositions pour injection qui montrent une certaine instabilité sur des périodes de temps prolongées.

   C'est ainsi qu'il a été montré que les formulations à base de paclitaxel dans un cosolvant de 50/50 en volume d'éthanol et de Cremophor EL montrent une baisse d'activité très sensible après une conservation de 3 à 4 mois à la température de   50oC.   Cette baisse d'activité est attnbuée à la décomposition du paclitaxel en cours de conservation.

   Un certain nombre de procédés ont été décnts dans la technique pour abaisser la teneur en anion carboxylate du cosolvant à un niveau suffisamment bas pour empêcher toute dégradation (catalysée par l'anion carboxylate) du paclitaxel mais ces procédés pour la plupart comportent une étape de traitement supplémentaire,

   par exemple par un ajustement du pH de la solution ou par la mise en contact préalable du Cremophor avec de l'oxyde d'aluminium pour réduire la teneur en anions carboxylate du   cosolvant  
La présente invention a pour but de remédier aux   inconvénients   précités en prévoyant une forme pharmaceutique pour l'administration de   paclitaxel   d'une conception extrêmement simple qui ne nécessite aucune mise au point particulière ou étape d'ajustement de pH complémentaire ou encore la présence d'un autre produit que le pnnclpe actif et les solvants de solubilisation. 



   A. cet effet, suivant l'invention, la forme pharmaceutique comprend deux flacons distincts dont l'un contient une solution éthanolique de paclitaxel et dont l'autre contient une solution éthanolique de Cremophor EL, de Cremophor EL-P ou d'un mélange de ceux-ci, les contenus de ces deux flacons étant destinés à être mélangés au moins partiellement l'un à l'autre et à être ajoutés au liquide de perfusion au moment de l'injection au patient. 



   Avantageusement, la solution éthanolique de Cremophor est une solution éthanolique de Cremophor EL-P. 

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   Suivant une forme de réalisation avantageuse de l'invention, la solution éthanolique de paclitaxel contient environ 28 à 32 mg et de préférence 30 mg de paclitaxel pour 1,0 ml de soluté et la solution éthanolique de Cremophor EL-P contient environ 2,5 à 2,7 g et de préférence 2, 635 g de Cremophor EL-P pour 4,0 ml de soluté. 



   L'invention se rapporte également à la préparation d'une composition de paclitaxel prête à   l'emploi,   stable, qui consiste à préparer deux solutions éthanoliques séparées,   l'une   contenant du   paclitaxel   et l'autre du Cremophor EL, du Cremophor EL-P ou un mélange de ceux-ci, et à mélanger au moins partiellement ces deux solutions au moment de l'emploi de ladite composition. 



   L'invention concerne encore les liquides de perfusion préparés au départ de la composition de   pachtaxe ! préotée.   



   Comme on vient de le préciser, la forme pharmaceutique pour l'administration de   paclitaxel   comprend un premier flacon contenant une solution   éthanolique   de paclitaxel et un second flacon contenant une solution   éthanolique   de Cremophor EL, de Cremophor EL-P ou d'un mélange de ceux-ci, les contenus de ces deux flacons distincts étant destinés à être mélangés au moins partiellement et de préférence totalement l'un à l'autre et à être ajoutés au liquide de perfusion au moment de l'injection au patient. 



   Comme on l'a déjà précisé et ainsi que cela est bien connu, les Cremophors sont en fait des mélanges complexes de divers composés hydrophobes et hydrophiles. Dans le Cremophor EL, les constituants hydrophobes représentent environ 83 % du mélange total et leur constituant pnnclpal est le   ricinoléate   de polyéthylène glycol glycerolé, les constituants hydrophiles (environ   17 %)   étant du polyéthylène glycol et de l'éthoxylate de glycérol. 

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   Le Cremophor EL-P est en fait une variété purifiée de Cremophor EL se conformant notamment aux exigences sévères suivantes : - teneur en eau : maximum 0,5 % - teneur en potassium : maximum 5 ppm - Indice d'acide : maximum 0,3 - teneur en sodium : maximum 10 ppm - teneur en acides gras libres   (Cl2-Cl8) : maximum   1,0 % - teneur en acide   ncinoiéique   : maximum 0,2 % - teneur en acide oléique : maximum 0,1 % - teneur en acide palmitique : maximum 0,1 % - propreté microbienne : maximum 100 CFU/g. 



   On utilisera avantageusement comme solution   éthanolique   de Cremophor une solution   éthanolique   de Cremophor EL-P On pourrait bien entendu également envisager, comme on vient de le dire, l'utilisation de Cremophor EL ou éventuellement un mélange de Cremophors EL et EL-P. 



   Suivant l'invention, la   solution éthanolique   de paclitaxel contient environ 28 à 32 mg de paclitaxel pour 1, 0 ml de soluté et la solution éthanolique de Cremophor contient environ 2,5 à 2,7 g de Cremophor pour 4,0 ml de soluté. On utilisera de préférence de l'éthanol absolu pour les solutions éthanoliques des deux flacons. 



   Pour préparer suivant l'invention une composition de paclitaxel prête à l'emploi, stable, on prépare deux solutions éthanoliques séparées,   l'une   contenant du paclitaxel et l'autre du Cremophor EL, du Cremophor EL-P ou un mélange de ceux-ci et on mélange au moins partiellement et avantageusement totalement ces deux solutions au moment de l'emploi de la composition, c'est-à-dire au moment de l'ajouter au liquide de perfusion à injecter au patient. Bien entendu, comme dans le cadre de la forme pharmaceutique de 

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 l'invention, l'efficacité du paclitaxel sera la meilleure lorsque l'on utilisera le Cremophor EL-P et l'éthanol absolu pour la préparation des deux solutions éthanoliques.

   La teneur en   paclitaxel   et la teneur en Cremophor seront les mêmes que dans le cadre des solutions éthanoliques des deux flacons de la forme pharmaceutique de l'invention, c'est-à-dire que la solution éthanolique de paclitaxel contiendra environ 28 à 32 mg de pnnclpe actif pour 1,0 ml de soluté et la solution   éthanolique   de Cremophor contiendra environ 2,5 à 2,7 g de Cremophor (EL ou EL-P) ou mélange de Cremophors pour 4,0 ml de soluté. 



   Les perfusions de liquide préparées à partir des solutions   éthanoliques   contiennent   préférentiellement   de 0,3 à 1, 2 mg de   paclitaxel,   de 26 à 106 mg de Cremophor (EL, EL-P ou leurs mélanges) et de 19 à 79 mg d'éthanol absolu par millilitre. 



   Le mélange des solutions   éthanoliques   se faisant au moment ou juste avant l'injection au patient, le paclltaxel conserve toute son activité et n'est en aucun cas altéré par la présence des anions carboxylate du Cremophor On n'observe pas non plus avec ces solutions les phénomènes de chocs anaphylactiques ou d'éthylisme que l'on observait avec certaines solutions connues de la technique. 



   On donne   ci-après   des exemples non limitatifs de la forme pharmaceutique suivant l'invention. 



   Le traitement au   paclltaxel   consiste en plusieurs cycles d'administration séparés par 3 semaines. Une dose moyenne de 300 mg de paclitaxel (dose calculée en fonction de la surface corporelle de chaque patient) est administrée lors de chaque cycle. Afin d'instaurer un traitement aisé, des flacons contenant 30,100 et 200 mg de   paclitaxel   ont été mis au point, ainsi que des flacons contenant des quantités nécessaires correspondantes de Cremophor et d'éthanol absolu. 

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   EXEMPLES
Forme pharmaceutique   présentée   sous forme de deux flacons Exemple 1 : Conditionnement de 30 mg de paclitaxel. 



  Flacon 1 :   *   Paclitaxel : 30 mg 
 EMI6.1 
 * Ethanol absolu : quantité suffisante pour obtenir 1, 0 ml Flacon Il : * Cremophor EL-P 2, 635 g * Ethanol absolu : quantité suffisante pour obtenir 4, 0 ml. 



  Exemple 2 : Conditionnement de 100 mg de paclitaxel. 



  Flacon 1 * Paclitaxel 100 mg * Ethanol absolu : quantité suffisante pour obtenir 3, 34 ml Flacon Il * Cremophor EL-P'8, 80 g * Ethanol absolu : quantité suffisante pour obtenir 13, 36 ml. Exemple 3 : Conditionnement de 200 mg de paclitaxel. 



  Flacon 1 : 2   Paclitaxel   : 200 mg 
 EMI6.2 
 Ethanol absolu quantité suffisante pour obtenir 6, 67 ml Flacon Il 'Cremophor EL-P : 17, 60 g   *   Ethanol absolu : quantité suffisante pour obtenir 26,70 ml. 



   Au moment de l'emploi, les contenus des deux flacons sont mélangés et ajoutés à des solutions de perfusion classiques telles qu'une solution de glucose à 5 %, une solution de chlorure sodique à 0,9 % ou encore une solution de Ringer Les concentrations finales des solutions ainsi obtenues pour la perfusion peuvent varier de 0,3 à 1,2 mg de paclitaxel par millilitre. 

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   On donne ci-après pour deux quantités spécifiques de paclitaxel les quantités de Cremophor EL-P et d'éthanol dans les solutions finales de perfusion : a) Solution de perfusion à 0, 3 mg/ml de paclitaxel 
 EMI7.1 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> Paclitaxel <SEP> 0,3 <SEP> mg/ml
<tb> - <SEP> Cremophor <SEP> EL-P <SEP> 26,35 <SEP> mg/ml
<tb> - <SEP> Ethanol <SEP> absolu <SEP> 19,70 <SEP> mg/ml
<tb> 
 - Liquide de perfusion : quantité suffisante pour obtenir 1,0 ml b) Solution de perfusion à 1, 2   mal ml   de paclitaxel 
 EMI7.2 
 
<tb> 
<tb> - <SEP> Pachtaxel <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> mg/ml
<tb> - <SEP> Cremophor <SEP> EL-P <SEP> 105, <SEP> 4 <SEP> mg/ml
<tb> - <SEP> Ethanol <SEP> absolu <SEP> 78,80 <SEP> mg/ml
<tb> 
 - Liquide de perfusion quantité suffisante pour obtenir 1,0 ml. 



   Comme on le notera, à condition d'utiliser un Cremophor EL adéquat, la présentation en deux flacons séparés, à mélanger au moment de l'empli est un gage de meilleure stabilité du pnnclpe actif puisqu'on réduit au maximum le temps de contact entre celui-ci et l'agent dégradant.

Claims

REVENDICATIONS 1. Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, caractérisée en ce qu'elle comprend deux flacons distincts dont l'un contient une solution éthanolique de paclitaxel et dont l'autre contient une solution éthanolique de Cremophor EL, de Cremophor EL-P ou d'un mélange de ceux-ci, les contenus de ces deux flacons étant destinés à être mélangés au moins partiellement l'un à l'autre et à être ajoutés au liquide de perfusion au moment de l'injection au patient 2. Forme pharmaceutique suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la solution éthanolique de Cremophor est une solution éthanolique de Cremophor EL-P 3.

Forme pharmaceutique suivant la revendication 2, caracténsée en ce que la solution éthanolique de paclitaxel contient environ 28 à 32 mg de paclitaxel pour 1,0 ml de soluté et la solution éthanolique de Cremophor EL-P contient environ 2,5 à 2,7 g de Cremophor EL-P pour 4,0 ml de soluté.

4 Forme pharmaceutique suivant la revendication 3, caractérisée en ce que la quantité de paclitaxel est de 30 mg et la quantité de Cremophor EL-P de 2,635 g pour lesdites solutions éthanoliques.

5 Forme pharmaceutique suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la quantité de paclitaxel est de 100 mg et la quantité de Cremophor EL-P de 8,80 g pour des solutions éthanoliques respectives de 3,34 ml et 13,36 ml.

6. Forme pharmaceutique suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la quantité de paclitaxel est de 200 mg et la quantité de Cremophor EL-P de 17,60 g pour des solutions éthanoliques respectives de 6,67 ml et 26,70 ml. <Desc/Clms Page number 9>

7. Forme pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que l'éthanol utilisé pour la préparation des deux solutions éthanoliques est de l'méthanol absolu.

8. Procédé de préparation d'une composition de paclitaxel prête à l'emploi, stable, caractérisé en ce qu'il comprend la préparation de deux solutions éthanoliques séparées, l'une contenant du paclitaxel et l'autre du Cremophor EL, du Cremophor EL-P ou un mélange de ceuxCI et le mélange au moins partiel de ces deux solutions au moment de l'emploi de ladite composition.

9 Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on prépare une solution éthanolique de Cremophor EL-P 10 Procédé suivant la revendication 9, caractérisé en ce que la solution éthanolique de paclitaxel contient environ 28 à 32 mg de paclitaxel pour 1,0 ml de soluté et la solution éthanolique de Cremophor EL-P contient environ 2,5 à 2,7 g de Cremophor EL-P pour 4,0 ml de soluté 11 Procédé suivant la revendication 10, caractérisé en ce que la quantité de pacl1taxel est de 30 mg et la quantité de Cremophor EL-P de 2,635 g dans lesdites solutions éthanoliques.

12. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la quantité de paclitaxel est de 100 mg et la quantité de Cremophor EL-P de 8,80 9 dans des solutions éthanoliques respectives de 3,34 ml et 13, 36 ml.

13. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que la quantité de paclltaxel est de 200 mg et la quantité de Cremophor EL-P de 17,60 g dans des solutions éthanoliques respectives de 6,67 ml et 26,70 ml.

14 Procédé suivant l'une quelconque des revendications 8 à 13, caractérisé en ce que l'éthanol utilisé pour la préparation des deux solutions éthanoliques est de l'éthanol absolu. <Desc/Clms Page number 10>

15. Perfusion, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,3 à 1,2 mg de paclitaxel, de 26 à 106 mg de Cremophor EL-P et de 19 à 79 mg d'éthanol absolu par millilitre.