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"Forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, procédé de préparation d'une composition de paclitaxel prête à l'emploi et utilisation de cette composition."
La présente invention est relative à une forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel, à la préparation d'une composition de paclitaxel prête à l'emplol, stable et à l'utilisation de cette dernière dans la préparation de liquides de perfusion.
Le pachtaxel ou taxol, produit antileucémlque et autitumoral bien connu, présente l'inconvénient majeur d'avoir une solubilité dans l'eau tellement faible qu'il est nécessaire de le préparer sous la forme d'une formulation Injectable généralement à base d'éthanol L'éthanol est le meilleur solvant qui permette de solubiliser le pactitaxel et d'une manière générale tous les produits apparentés à celui-ci. Toutefois, pour pouvoir Injecter des concentrations en principe actif efficaces, c'est-àdire compnses par exemple entre environ 0,3 et 1 mg/ml dans le liquide de perfusion, tt est nécessaire d'utiliser des mélanges de deux ou plusieurs solvants pour obtenir une solubilisation du paclitaxel suffisamment efficace.
C'est ainsi que l'on utilise des systèmes de solvants à base d'éthanol et de Cremophor, qui sert de solubilisant non ionique. Les Cremophors sont des produits de condensation d'oxyde d'éthylène et d'huile de Don ou d'huile de ricin hydrogénée. Ce sont en fait des mélanges complexes de divers composés hydrophobes et hydrophiles. On a toutefois constaté que les Cremophors combinés à l'éthanol comme cosolvant, bien que s'avérant efficaces pour solubiliser la plupart des agents pharmaceutiques et notamment le paclitaxel,
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produisent des compositions pour injection qui montrent une certaine instabilité sur des périodes de temps prolongées.
C'est ainsi qu'il a été montré que les formulations à base de paclitaxel dans un cosolvant de 50/50 en volume d'éthanol et de Cremophor EL montrent une baisse d'activité très sensible après une conservation de 3 à 4 mois à la température de 50oC. Cette baisse d'activité est attnbuée à la décomposition du paclitaxel en cours de conservation.
Un certain nombre de procédés ont été décnts dans la technique pour abaisser la teneur en anion carboxylate du cosolvant à un niveau suffisamment bas pour empêcher toute dégradation (catalysée par l'anion carboxylate) du paclitaxel mais ces procédés pour la plupart comportent une étape de traitement supplémentaire,
par exemple par un ajustement du pH de la solution ou par la mise en contact préalable du Cremophor avec de l'oxyde d'aluminium pour réduire la teneur en anions carboxylate du cosolvant
La présente invention a pour but de remédier aux inconvénients précités en prévoyant une forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel d'une conception extrêmement simple qui ne nécessite aucune mise au point particulière ou étape d'ajustement de pH complémentaire ou encore la présence d'un autre produit que le pnnclpe actif et les solvants de solubilisation.
A. cet effet, suivant l'invention, la forme pharmaceutique comprend deux flacons distincts dont l'un contient une solution éthanolique de paclitaxel et dont l'autre contient une solution éthanolique de Cremophor EL, de Cremophor EL-P ou d'un mélange de ceux-ci, les contenus de ces deux flacons étant destinés à être mélangés au moins partiellement l'un à l'autre et à être ajoutés au liquide de perfusion au moment de l'injection au patient.
Avantageusement, la solution éthanolique de Cremophor est une solution éthanolique de Cremophor EL-P.
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Suivant une forme de réalisation avantageuse de l'invention, la solution éthanolique de paclitaxel contient environ 28 à 32 mg et de préférence 30 mg de paclitaxel pour 1,0 ml de soluté et la solution éthanolique de Cremophor EL-P contient environ 2,5 à 2,7 g et de préférence 2, 635 g de Cremophor EL-P pour 4,0 ml de soluté.
L'invention se rapporte également à la préparation d'une composition de paclitaxel prête à l'emploi, stable, qui consiste à préparer deux solutions éthanoliques séparées, l'une contenant du paclitaxel et l'autre du Cremophor EL, du Cremophor EL-P ou un mélange de ceux-ci, et à mélanger au moins partiellement ces deux solutions au moment de l'emploi de ladite composition.
L'invention concerne encore les liquides de perfusion préparés au départ de la composition de pachtaxe ! préotée.
Comme on vient de le préciser, la forme pharmaceutique pour l'administration de paclitaxel comprend un premier flacon contenant une solution éthanolique de paclitaxel et un second flacon contenant une solution éthanolique de Cremophor EL, de Cremophor EL-P ou d'un mélange de ceux-ci, les contenus de ces deux flacons distincts étant destinés à être mélangés au moins partiellement et de préférence totalement l'un à l'autre et à être ajoutés au liquide de perfusion au moment de l'injection au patient.
Comme on l'a déjà précisé et ainsi que cela est bien connu, les Cremophors sont en fait des mélanges complexes de divers composés hydrophobes et hydrophiles. Dans le Cremophor EL, les constituants hydrophobes représentent environ 83 % du mélange total et leur constituant pnnclpal est le ricinoléate de polyéthylène glycol glycerolé, les constituants hydrophiles (environ 17 %) étant du polyéthylène glycol et de l'éthoxylate de glycérol.
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Le Cremophor EL-P est en fait une variété purifiée de Cremophor EL se conformant notamment aux exigences sévères suivantes : - teneur en eau : maximum 0,5 % - teneur en potassium : maximum 5 ppm - Indice d'acide : maximum 0,3 - teneur en sodium : maximum 10 ppm - teneur en acides gras libres (Cl2-Cl8) : maximum 1,0 % - teneur en acide ncinoiéique : maximum 0,2 % - teneur en acide oléique : maximum 0,1 % - teneur en acide palmitique : maximum 0,1 % - propreté microbienne : maximum 100 CFU/g.
On utilisera avantageusement comme solution éthanolique de Cremophor une solution éthanolique de Cremophor EL-P On pourrait bien entendu également envisager, comme on vient de le dire, l'utilisation de Cremophor EL ou éventuellement un mélange de Cremophors EL et EL-P.
Suivant l'invention, la solution éthanolique de paclitaxel contient environ 28 à 32 mg de paclitaxel pour 1, 0 ml de soluté et la solution éthanolique de Cremophor contient environ 2,5 à 2,7 g de Cremophor pour 4,0 ml de soluté. On utilisera de préférence de l'éthanol absolu pour les solutions éthanoliques des deux flacons.
Pour préparer suivant l'invention une composition de paclitaxel prête à l'emploi, stable, on prépare deux solutions éthanoliques séparées, l'une contenant du paclitaxel et l'autre du Cremophor EL, du Cremophor EL-P ou un mélange de ceux-ci et on mélange au moins partiellement et avantageusement totalement ces deux solutions au moment de l'emploi de la composition, c'est-à-dire au moment de l'ajouter au liquide de perfusion à injecter au patient. Bien entendu, comme dans le cadre de la forme pharmaceutique de
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l'invention, l'efficacité du paclitaxel sera la meilleure lorsque l'on utilisera le Cremophor EL-P et l'éthanol absolu pour la préparation des deux solutions éthanoliques.
La teneur en paclitaxel et la teneur en Cremophor seront les mêmes que dans le cadre des solutions éthanoliques des deux flacons de la forme pharmaceutique de l'invention, c'est-à-dire que la solution éthanolique de paclitaxel contiendra environ 28 à 32 mg de pnnclpe actif pour 1,0 ml de soluté et la solution éthanolique de Cremophor contiendra environ 2,5 à 2,7 g de Cremophor (EL ou EL-P) ou mélange de Cremophors pour 4,0 ml de soluté.
Les perfusions de liquide préparées à partir des solutions éthanoliques contiennent préférentiellement de 0,3 à 1, 2 mg de paclitaxel, de 26 à 106 mg de Cremophor (EL, EL-P ou leurs mélanges) et de 19 à 79 mg d'éthanol absolu par millilitre.
Le mélange des solutions éthanoliques se faisant au moment ou juste avant l'injection au patient, le paclltaxel conserve toute son activité et n'est en aucun cas altéré par la présence des anions carboxylate du Cremophor On n'observe pas non plus avec ces solutions les phénomènes de chocs anaphylactiques ou d'éthylisme que l'on observait avec certaines solutions connues de la technique.
On donne ci-après des exemples non limitatifs de la forme pharmaceutique suivant l'invention.
Le traitement au paclltaxel consiste en plusieurs cycles d'administration séparés par 3 semaines. Une dose moyenne de 300 mg de paclitaxel (dose calculée en fonction de la surface corporelle de chaque patient) est administrée lors de chaque cycle. Afin d'instaurer un traitement aisé, des flacons contenant 30,100 et 200 mg de paclitaxel ont été mis au point, ainsi que des flacons contenant des quantités nécessaires correspondantes de Cremophor et d'éthanol absolu.
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EXEMPLES
Forme pharmaceutique présentée sous forme de deux flacons Exemple 1 : Conditionnement de 30 mg de paclitaxel.
Flacon 1 : * Paclitaxel : 30 mg
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* Ethanol absolu : quantité suffisante pour obtenir 1, 0 ml Flacon Il : * Cremophor EL-P 2, 635 g * Ethanol absolu : quantité suffisante pour obtenir 4, 0 ml.
Exemple 2 : Conditionnement de 100 mg de paclitaxel.
Flacon 1 * Paclitaxel 100 mg * Ethanol absolu : quantité suffisante pour obtenir 3, 34 ml Flacon Il * Cremophor EL-P'8, 80 g * Ethanol absolu : quantité suffisante pour obtenir 13, 36 ml. Exemple 3 : Conditionnement de 200 mg de paclitaxel.
Flacon 1 : 2 Paclitaxel : 200 mg
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Ethanol absolu quantité suffisante pour obtenir 6, 67 ml Flacon Il 'Cremophor EL-P : 17, 60 g * Ethanol absolu : quantité suffisante pour obtenir 26,70 ml.
Au moment de l'emploi, les contenus des deux flacons sont mélangés et ajoutés à des solutions de perfusion classiques telles qu'une solution de glucose à 5 %, une solution de chlorure sodique à 0,9 % ou encore une solution de Ringer Les concentrations finales des solutions ainsi obtenues pour la perfusion peuvent varier de 0,3 à 1,2 mg de paclitaxel par millilitre.
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On donne ci-après pour deux quantités spécifiques de paclitaxel les quantités de Cremophor EL-P et d'éthanol dans les solutions finales de perfusion : a) Solution de perfusion à 0, 3 mg/ml de paclitaxel
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<tb>
<tb> - <SEP> Paclitaxel <SEP> 0,3 <SEP> mg/ml
<tb> - <SEP> Cremophor <SEP> EL-P <SEP> 26,35 <SEP> mg/ml
<tb> - <SEP> Ethanol <SEP> absolu <SEP> 19,70 <SEP> mg/ml
<tb>
- Liquide de perfusion : quantité suffisante pour obtenir 1,0 ml b) Solution de perfusion à 1, 2 mal ml de paclitaxel
EMI7.2
<tb>
<tb> - <SEP> Pachtaxel <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> mg/ml
<tb> - <SEP> Cremophor <SEP> EL-P <SEP> 105, <SEP> 4 <SEP> mg/ml
<tb> - <SEP> Ethanol <SEP> absolu <SEP> 78,80 <SEP> mg/ml
<tb>
- Liquide de perfusion quantité suffisante pour obtenir 1,0 ml.
Comme on le notera, à condition d'utiliser un Cremophor EL adéquat, la présentation en deux flacons séparés, à mélanger au moment de l'empli est un gage de meilleure stabilité du pnnclpe actif puisqu'on réduit au maximum le temps de contact entre celui-ci et l'agent dégradant.
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"Pharmaceutical form for the administration of paclitaxel, process for the preparation of a ready-to-use composition of paclitaxel and use of this composition."
The present invention relates to a pharmaceutical form for the administration of paclitaxel, to the preparation of a paclitaxel composition which is ready to use, stable and to the use thereof in the preparation of infusion liquids.
Pachtaxel or taxol, a well-known anti-leukemia and autitumor product, has the major drawback of having such a low solubility in water that it is necessary to prepare it in the form of an injectable formulation generally based on ethanol. Ethanol is the best solvent which makes it possible to dissolve pactitaxel and in general all the products related to it. However, in order to be able to inject effective active ingredient concentrations, that is to say, for example between about 0.3 and 1 mg / ml in the perfusion liquid, it is necessary to use mixtures of two or more solvents to obtain a sufficiently effective solubilization of paclitaxel.
This is how solvent systems based on ethanol and Cremophor, which serves as a nonionic solubilizer, are used. Cremophors are condensation products of ethylene oxide and Don oil or hydrogenated castor oil. They are in fact complex mixtures of various hydrophobic and hydrophilic compounds. However, it has been found that the Cremophors combined with ethanol as a cosolvent, although they prove effective in solubilizing most pharmaceutical agents and in particular paclitaxel,
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produce compositions for injection which show some instability over extended periods of time.
Thus, it has been shown that formulations based on paclitaxel in a cosolvent of 50/50 by volume of ethanol and of Cremophor EL show a very significant drop in activity after storage for 3 to 4 months at the temperature of 50oC. This drop in activity is attributed to the breakdown of paclitaxel during storage.
A number of methods have been attempted in the art to lower the cosolvent anion carboxylate content to a level low enough to prevent degradation (catalyzed by the carboxyl anion) of paclitaxel, but most of these methods include a treatment step. additional,
for example by adjusting the pH of the solution or by contacting Cremophor with aluminum oxide beforehand to reduce the content of carboxylate anions in the cosolvent
The object of the present invention is to remedy the aforementioned drawbacks by providing a pharmaceutical form for the administration of paclitaxel of an extremely simple design which does not require any particular adjustment or step of adjusting the complementary pH or else the presence of another product than the active ingredient and solubilizing solvents.
A. for this purpose, according to the invention, the pharmaceutical form comprises two separate vials, one of which contains an ethanolic solution of paclitaxel and the other of which contains an ethanolic solution of Cremophor EL, Cremophor EL-P or a mixture of these, the contents of these two vials being intended to be at least partially mixed with each other and to be added to the infusion liquid at the time of injection into the patient.
Advantageously, the ethanolic solution of Cremophor is an ethanolic solution of Cremophor EL-P.
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According to an advantageous embodiment of the invention, the ethanolic solution of paclitaxel contains approximately 28 to 32 mg and preferably 30 mg of paclitaxel per 1.0 ml of solute and the ethanolic solution of Cremophor EL-P contains approximately 2.5 at 2.7 g and preferably 2.635 g of Cremophor EL-P per 4.0 ml of solute.
The invention also relates to the preparation of a ready-to-use, stable, paclitaxel composition which consists in preparing two separate ethanolic solutions, one containing paclitaxel and the other of Cremophor EL, of Cremophor EL- P or a mixture thereof, and at least partially mixing these two solutions when said composition is used.
The invention also relates to the infusion liquids prepared from the composition of pashtax! pre-booked.
As has just been specified, the pharmaceutical form for the administration of paclitaxel comprises a first vial containing an ethanolic solution of paclitaxel and a second vial containing an ethanolic solution of Cremophor EL, Cremophor EL-P or a mixture of those these, the contents of these two separate vials being intended to be mixed at least partially and preferably completely with one another and to be added to the infusion liquid at the time of injection into the patient.
As already stated and as is well known, Cremophors are in fact complex mixtures of various hydrophobic and hydrophilic compounds. In Cremophor EL, the hydrophobic constituents represent approximately 83% of the total mixture and their pnnclpal constituent is polyethylene glycol glycerol ricinoleate, the hydrophilic constituents (approximately 17%) being polyethylene glycol and glycerol ethoxylate.
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Cremophor EL-P is in fact a purified variety of Cremophor EL complying in particular with the following severe requirements: - water content: maximum 0.5% - potassium content: maximum 5 ppm - Acid number: maximum 0.3 - sodium content: maximum 10 ppm - free fatty acid content (Cl2-Cl8): maximum 1.0% - ncinoeic acid content: maximum 0.2% - oleic acid content: maximum 0.1% - palmitic acid: maximum 0.1% - microbial cleanliness: maximum 100 CFU / g.
An ethanolic solution of Cremophor EL-P will advantageously be used as the ethanolic solution of Cremophor. It would of course also be possible, as has just been said, to use Cremophor EL or possibly a mixture of Cremophors EL and EL-P.
According to the invention, the ethanolic solution of paclitaxel contains approximately 28 to 32 mg of paclitaxel per 1.0 ml of solute and the ethanolic solution of Cremophor contains approximately 2.5 to 2.7 g of Cremophor per 4.0 ml of solute . Preferably, absolute ethanol will be used for the ethanolic solutions of the two bottles.
To prepare according to the invention a ready-to-use, stable paclitaxel composition, two separate ethanolic solutions are prepared, one containing paclitaxel and the other of Cremophor EL, Cremophor EL-P or a mixture of these. ci and at least partially and advantageously totally mixing these two solutions at the time of use of the composition, that is to say at the time of adding it to the infusion liquid to be injected into the patient. Of course, as in the pharmaceutical form of
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the invention, the efficacy of paclitaxel will be the best when using Cremophor EL-P and absolute ethanol for the preparation of the two ethanolic solutions.
The content of paclitaxel and the content of Cremophor will be the same as in the context of the ethanolic solutions of the two vials of the pharmaceutical form of the invention, that is to say that the ethanolic solution of paclitaxel will contain approximately 28 to 32 mg active ingredient per 1.0 ml of solute and the ethanolic Cremophor solution will contain approximately 2.5 to 2.7 g of Cremophor (EL or EL-P) or mixture of Cremophors per 4.0 ml of solute.
Liquid infusions prepared from ethanolic solutions preferably contain 0.3 to 1.2 mg of paclitaxel, 26 to 106 mg of Cremophor (EL, EL-P or their mixtures) and 19 to 79 mg of ethanol absolute per milliliter.
The mixing of the ethanolic solutions being done at the moment or just before the injection to the patient, the paclltaxel retains all its activity and is in no case altered by the presence of the carboxylate anions of Cremophor We also do not observe with these solutions the phenomena of anaphylactic shock or ethylism that were observed with certain solutions known in the art.
Non-limiting examples of the pharmaceutical form according to the invention are given below.
Paclltaxel treatment consists of several administration cycles separated by 3 weeks. An average dose of 300 mg of paclitaxel (dose calculated according to the body surface area of each patient) is administered during each cycle. In order to initiate easy treatment, vials containing 30,100 and 200 mg of paclitaxel were developed, as well as vials containing correspondingly necessary amounts of Cremophor and absolute ethanol.
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EXAMPLES
Pharmaceutical form presented in the form of two vials Example 1: Packaging of 30 mg of paclitaxel.
Bottle 1: * Paclitaxel: 30 mg
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* Absolute ethanol: sufficient quantity to obtain 1.0 ml Bottle II: * Cremophor EL-P 2, 635 g * Absolute ethanol: sufficient quantity to obtain 4.0 ml.
Example 2: Packaging of 100 mg of paclitaxel.
Bottle 1 * Paclitaxel 100 mg * Absolute ethanol: sufficient quantity to obtain 3.34 ml Bottle II * Cremophor EL-P'8, 80 g * Absolute ethanol: sufficient quantity to obtain 13.36 ml. Example 3: Packaging of 200 mg of paclitaxel.
1: 2 vial Paclitaxel: 200 mg
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Absolute ethanol sufficient quantity to obtain 6.67 ml Il 'Cremophor EL-P vial: 17.60 g * Absolute ethanol: sufficient quantity to obtain 26.70 ml.
At the time of use, the contents of the two vials are mixed and added to conventional infusion solutions such as a 5% glucose solution, a 0.9% sodium chloride solution or a Ringer Les solution. Final concentrations of the solutions thus obtained for the infusion can vary from 0.3 to 1.2 mg of paclitaxel per milliliter.
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The quantities of Cremophor EL-P and ethanol in the final infusion solutions are given below for two specific quantities of paclitaxel: a) Infusion solution at 0.3 mg / ml of paclitaxel
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<tb>
<tb> - <SEP> Paclitaxel <SEP> 0.3 <SEP> mg / ml
<tb> - <SEP> Cremophor <SEP> EL-P <SEP> 26.35 <SEP> mg / ml
<tb> - <SEP> Ethanol <SEP> absolute <SEP> 19.70 <SEP> mg / ml
<tb>
- Infusion liquid: sufficient quantity to obtain 1.0 ml b) Infusion solution with 1, 2 mal ml of paclitaxel
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<tb>
<tb> - <SEP> Pachtaxel <SEP> 1, <SEP> 2 <SEP> mg / ml
<tb> - <SEP> Cremophor <SEP> EL-P <SEP> 105, <SEP> 4 <SEP> mg / ml
<tb> - <SEP> Ethanol <SEP> absolute <SEP> 78.80 <SEP> mg / ml
<tb>
- Infusion liquid sufficient to obtain 1.0 ml.
As will be noted, provided that an adequate Cremophor EL is used, the presentation in two separate vials, to be mixed at the time of filling, is a guarantee of better stability of the active ingredient since the contact time between this and the degrading agent.