JPH09510722A - Injectable dilithromycin solution - Google Patents

Injectable dilithromycin solution

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JPH09510722A
JPH09510722A JP7524954A JP52495495A JPH09510722A JP H09510722 A JPH09510722 A JP H09510722A JP 7524954 A JP7524954 A JP 7524954A JP 52495495 A JP52495495 A JP 52495495A JP H09510722 A JPH09510722 A JP H09510722A
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injectable solution
injectable
dilithromycin
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ethanol
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JP7524954A
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シュテファン ライナー
ベルンハルト ハーセル
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ベーリンガー インゲルハイム フェトメディカ ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、安定で注射可能なジリスロマイシン溶液に関する。   (57) [Summary] The present invention relates to stable, injectable dilithromycin solutions.

Description

【発明の詳細な説明】 注射可能なジリスロマイシン溶液 本発明は、安定で注射可能なジリスロマイシン(dirithromycin)溶液に関する 。 ジリスロマイシンは、エリスロマイシン系の部分合成抗生物質である。ジリス ロマイシンの調製方法及び医薬組成物としてのジリスロマイシンの使用は、公開 されたドイツ特許出願第P 25 15 075 号に最初に開示されている。ジリスロマイ シンは、溶液中での安定性に問題となる性質を幾つか有しているので、通常は、 固体の経口製剤の形態で投与される。水溶液中で、ジリスロマイシンは、直ちに 分解し、エリスロマイシルアミンを生ずる。従って、注射可能な水溶液は、不安 定であり、これまで知られていない。 本発明の目的は、安定で注射可能なジリスロマイシン溶液を提供することであ る。 親油性の注射可能な溶液は、通常、例えば、イソプロピルミリステート及びエ チルオレエート、並びにトリグリセイド類（トリアセチン）等の液体脂肪酸エス テルを含み、又、必要に応じて、エタノール、プロパンジオール、ベンジルアル コール及びゾルケタール(solketal)等の両親媒性又は親水性の有機溶媒を含む。 親油性媒体又は親油性混合物におけるジリスロマイシンの溶解度は、極めて限 定され、これは治療に有効な活性物質濃度が得られないことを意味する。そのよ うな系では、構造が未だわかっていない物質に、活性物質が分解することもあり 得る。 驚くべきことに、少量の水を加えることによって、親油性（油性）の注射可能 な溶液でのジリスロマイシンの溶解度が増加するだけでなく、ジリスロマイシン の安定性も改善されることが、見出されている。 本発明は、ジリスロマイシンを含む、単相で、親油性（油性）の注射可能な水 溶液であって、特定の量の水を含む水溶液に関する。 水の最大量は、溶液が単相系であることにより条件づけられる。水の添加によ って二相系が形成されると直ぐに、ジリスロマイシンの安定性が劇的に低下する ことが、実験から明らかになっている。水を加えた場合に第二相が形成される条 件は、親油性の注射可能な溶液の組成に従う。長鎖の親水性又は両親媒性成分を 高い割合で含む溶液では、水含量が３％だけでも二相系を形成するが、トリアセ チン／エタノールを含む混合物のような、短鎖の親水性成分を含む混合物は、水 含量が20％であっても単相系を形成する。 本発明によれば、最大量の水を含む単相混合溶媒が好ましく、それは、二相混 合溶媒へ変わる臨界のものである。加えることができる水の最大量は、混合溶媒 中の親水性又は両親媒性溶媒（好ましくはエタノール）の量に従う。長鎖脂肪酸 エステルを使用する場合には、水含量は、エタノール含量に基づいて、最大で約 10〜12重量％であってもよい。エタノールの割合が多くなる程、二相系へ変わる 臨界に達するまでに、加えることができる水の最大量も多くなる。エタノール等 の親水性溶媒の割合は、次の二つの要因により制限される：一方は、純粋なエタ ノール／水系中で、ジリスロマイシンが不安定なことであり、他方は、エタノー ルを高い割合で含む注射可能な溶液の注射は非常に痛いということである。許容 できる上限は、エタノールの割合が約50重量％であり、30〜40重量％の範囲が好 ましく、32〜37重量％の範囲が特に好ましい。親水性溶媒（特にエタノール）の 下限は、個々の場合で相当に変わり得るものであり、活性物質を含む注射可能な 溶液の好適な実施態様では、ジリスロマイシン濃度が少なくとも20ｇ／100 mlで あるべきとの必要性から、該下限が条件づけられる。 さらに低い濃度が可能であるが、その場合には、治療に有効な投与量を投与す るために、さらに多くの量を注射する必要がある。これらの限界条件から、例え ば、イソプロピルミリステートエタノール及び水の比が80：20：２の混合溶媒で あって、100 ml中にジリスロマイシン19ｇを溶かし得る混合溶媒が導かれる。特 に好適な実施態様は、上記の混合溶媒の比が65：35：４であって、100 ml中にジ リスロマイシン32ｇを溶解し得るものである。 例えば、油性成分としてトリアセチンを含む混合溶媒は、低い含量の親水性溶 媒（例えば、エタノール）と共に、さらに高い割合の水を含むことができる。こ の関係は実施例中の表に見ることができる。 油性混合溶媒中の油及び脂肪酸エステルの例としては、中鎖トリグリセリド ルパルミテート、イソプロピルミリステート、オレイルオレエート（セチオール チルオレエート及びトリアセチンが好ましい。 好適な親水性溶媒は、プロパンジオール、ベンジルアルコール、ポリエチレン グリコール及びゾルケタールである。エタノールが特に好ましい。 次の例は、挙げられた例に発明を限定することなく、本発明を説明するもので ある。 本発明のジリスロマイシン溶液は安定であり、標準的な貯蔵条件で、少なくと も６〜12ヶ月間の長期間を過ぎても、又は、たとえ数年間までであっても、使用 することができる。 ジリスロマイシンの溶解度における水の影響 イソプロピルミリステート／無水エタノール／プロパンジオールを含む系（重 量部で示す）： エチルオレエート／ゾルケタールを含む系： イソプロピルミリステート／ベンジルアルコールを含む系： トリアセチン／エタノールを含む系： イソプロピルミリステート／無水エタノールを含む系： ジリスロマイシンの安定度における水の影響 イソプロピルミリステート／エタノールを含む系： イソプロピルミリステート／エタノールを含む系： DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION Injectable Dilithromycin Solution The present invention relates to a stable and injectable diithromycin solution. Dilithromycin is a partially synthetic antibiotic of the erythromycin system. The method of preparation of dilithromycin and the use of dilithromycin as a pharmaceutical composition were first disclosed in published German patent application P 25 15 075. Dilithromycin is normally administered in the form of a solid oral formulation, since it has some properties that make stability in solution problematic. In aqueous solution, dilithromycin immediately decomposes to give erythromycylamine. Thus, injectable aqueous solutions are unstable and hitherto unknown. It is an object of the invention to provide a stable and injectable dilithromycin solution. Lipophilic injectable solutions usually contain, for example, isopropyl myristate and ethyl oleate, and liquid fatty acid esters such as triglycides (triacetin), and, if necessary, ethanol, propanediol, benzyl alcohol and Includes amphipathic or hydrophilic organic solvents such as solketal. The solubility of dilithromycin in lipophilic vehicles or lipophilic mixtures is very limited, which means that no therapeutically effective concentration of active substance is obtained. In such a system, it is possible for the active substance to decompose into substances whose structure is not yet known. Surprisingly, the addition of a small amount of water not only increases the solubility of dilithromycin in lipophilic (oily) injectable solutions, but also improves the stability of dilithromycin. Have been found. The present invention relates to a single-phase, lipophilic (oleophilic) injectable aqueous solution containing dilithromycin, containing a specified amount of water. The maximum amount of water is conditioned by the solution being a single phase system. Experiments have shown that the stability of dilithromycin decreases dramatically as soon as the biphasic system is formed by the addition of water. The conditions under which the second phase is formed when water is added depend on the composition of the lipophilic injectable solution. A solution containing a high proportion of long-chain hydrophilic or amphipathic constituents forms a biphasic system even with a water content of only 3%, but a short-chain hydrophilic constituent such as a mixture containing triacetin / ethanol is included. The containing mixture forms a single-phase system even with a water content of 20%. According to the invention, a single-phase mixed solvent containing the maximum amount of water is preferred, which is the critical one to convert to a two-phase mixed solvent. The maximum amount of water that can be added depends on the amount of hydrophilic or amphipathic solvent (preferably ethanol) in the mixed solvent. If long chain fatty acid esters are used, the water content may be up to about 10-12% by weight, based on the ethanol content. The higher the proportion of ethanol, the higher the maximum amount of water that can be added before reaching the criticality of a two-phase system. The proportion of hydrophilic solvents such as ethanol is limited by two factors: one is the instability of dilithromycin in the pure ethanol / water system, the other is the high proportion of ethanol. The injection of the injectable solution containing is very painful. An acceptable upper limit is about 50% by weight ethanol, preferably 30-40% by weight, particularly preferably 32-37% by weight. The lower limit of the hydrophilic solvent (especially ethanol) can vary considerably in individual cases, and in a preferred embodiment of the injectable solution containing the active substance the concentration of dilithromycin is at least 20 g / 100 ml. The lower bound is conditioned on the need for power. Lower concentrations are possible, in which case higher doses will need to be injected in order to administer a therapeutically effective dose. From these limiting conditions, for example, a mixed solvent having a ratio of isopropyl myristate ethanol and water of 80: 20: 2 and capable of dissolving 19 g of dilithromycin in 100 ml is derived. A particularly preferred embodiment is the above mixed solvent ratio of 65: 35: 4, which is capable of dissolving 32 g of dilithromycin in 100 ml. For example, a mixed solvent containing triacetin as an oily component may contain a higher proportion of water with a lower content of hydrophilic solvent (eg ethanol). This relationship can be seen in the table in the examples. Examples of oils and fatty acid esters in oily mixed solvents include medium chain triglycerides. Lepalmitate, isopropyl myristate, oleyl oleate (cethiol Cyloleate and triacetin are preferred. Suitable hydrophilic solvents are propanediol, benzyl alcohol, polyethylene glycol and solketal. Ethanol is especially preferred. The following examples illustrate the invention without limiting it to the examples given. The dilithromycin solutions of the present invention are stable and can be used under standard storage conditions for extended periods of at least 6-12 months, or even up to several years. Effect of Water on Solubility of Dilithromycin System containing isopropyl myristate / anhydrous ethanol / propanediol (parts by weight): Systems containing ethyl oleate / solketal: Systems containing isopropyl myristate / benzyl alcohol: Systems containing triacetin / ethanol: Systems containing isopropyl myristate / anhydrous ethanol: Effect of water on the stability of dilithromycin Isopropyl myristate / ethanol containing system: Systems containing isopropyl myristate / ethanol:

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １．薬理学上許容できる親油性で単相の水性混合溶媒中に、活性物質としてジリ スロマイシンを含む、注射可能な溶液。 ２．親油性混合溶媒が、親油性成分と両親媒性又は親水性有機溶媒とからなる、 請求項１に記載の注射可能な溶液。 ３．親油性成分が、薬理学上許容できる脂肪酸エステル又はトリグリセリドから なる、請求項１に記載の注射可能な溶液。 ４．親油性成分が、中鎖トリグリセリド、大豆油、ヒマシ油、ヒマワリ油、イソ プロピルパルミテート、オレイルオレエート、落花生油、イソプロピルミリステ ート、トリアセチン、又はエチルオレエートからなる群から選ばれる、請求項２ 又は３に記載の注射可能な溶液。 ５．親水性有機溶媒が、エタノール、プロパンジオール、プロピレングリコール 、ベンジルアルコール又はゾルケタールからなる群から選ばれる、請求項に記載 の注射可能な溶液。 ６．親油性成分としてイソプロピルミリステートを含み、且つ、親水性溶媒とし てエタノールを含む、請求項１〜５のいずれか１項に記載の注射可能な溶液。 ７．イソプロピルミリステートを65〜80重量％、エタノールを20〜35重量％、及 び水を１〜４％含む、請求項６に記載の注射可能な溶液。 ８．ジリスロマイシン濃度が、溶液100 ml当たり少なくとも20ｇである、請求項 １〜７のいずれか１項に記載の注射可能な溶液。 ９．注射可能な溶液が、さらに１種以上の医薬賦形剤を含む、請求項１〜８のい ずれか１項に記載の注射可能な溶液。 10．ジリスロマイシン濃度が、溶媒100 ml当たり20〜40gである、注射可能な溶 液。 11．安定で、良好な許容性を有する、注射可能なジリスロマイシン溶液。[Claims] 1. Zirconium as an active substance in a pharmacologically acceptable lipophilic, single-phase, aqueous mixed solvent. An injectable solution containing thromycin. 2. The lipophilic mixed solvent comprises a lipophilic component and an amphipathic or hydrophilic organic solvent, An injectable solution according to claim 1. 3. The lipophilic component is a pharmacologically acceptable fatty acid ester or triglyceride. An injectable solution according to claim 1, which consists of: 4. Lipophilic components are medium chain triglycerides, soybean oil, castor oil, sunflower oil, iso Propyl palmitate, oleyl oleate, peanut oil, isopropyl myriste 3. A compound selected from the group consisting of acetate, triacetin, or ethyl oleate. Or the injectable solution according to 3. 5. Hydrophilic organic solvent is ethanol, propanediol, propylene glycol Selected from the group consisting of, benzyl alcohol or zolketal. Injectable solution. 6. Contains isopropyl myristate as a lipophilic component and a hydrophilic solvent The injectable solution according to any one of claims 1 to 5, which comprises ethanol. 7. 65-80% by weight of isopropyl myristate, 20-35% by weight of ethanol, and The injectable solution according to claim 6, comprising 1 to 4% of water and water. 8. The concentration of dilithromycin is at least 20 g per 100 ml of solution. The injectable solution according to any one of 1 to 7. 9. The injectable solution further comprises one or more pharmaceutical excipients. The injectable solution according to item 1. Ten. Dirithromycin concentration of 20-40 g per 100 ml of solvent, injectable solution liquid. 11. An injectable dilithromycin solution that is stable and has good tolerability.
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