CA2179931C

CA2179931C - Water-in-oil lotion containing a corticosteroid

Info

Publication number: CA2179931C
Application number: CA002179931A
Authority: CA
Inventors: Henning Sattler
Original assignee: Galderma SA
Current assignee: Galderma SA
Priority date: 1993-12-27
Filing date: 1994-12-22
Publication date: 2006-02-21
Anticipated expiration: 2014-12-22
Also published as: CA2179931A1

Abstract

A water-in-oil lotion containing hydrocortisone-21-acetate-17-propionate.

Description

2 7 79931 LOTION EAU DANS HUILE CONTENANT DU CORTICOSTEROIDE
La présente invention concerne un nouveau type de lotion comprenant comme matière active un corticostéroïde.
On utilise souvent des crèmes comme véhicules pour la thérapie avec des corticostéroï-des. Dans le cas de ces crèmes, il s'agit de systèmes d'émulsion soit huile dans eau, soit eau dans huile.
On connaît par exemple du document EP-A-0 217 146 une crème huile dans eau comprenant du diester de l'hydrocortisone. Mais les crèmes huile dans eau jouent un rôle mineur dans le domaine de la thérapie avec des corticostéroïdes, car la plupart des processus inflammatoires surgissent en cas de peaux sèches. Ainsi, les émulsions du type huile dans eau (contenant de l'eau dans la phase extérieure de (émulsion) ne s'y prëtent que de manière limitée.
On utilise plus souvent les crèmes de type eau dans huile (contenant de l'huile dans la phase extérieure de l'émulsion). Du fait de leur consistance épaisse et par conséquent de leur propriété à se laisser difficilement étaler, elles présentent (inconvénient d'ëtre inappropriées à (application sur des surfaces étendues. II s'y ajoute qu'elles laissent un film onctueux sur la peau, ce qui est défavorable du point de vue cosmétique.
Une crème à base d'une émulsion eau dans huile comprenant comme matière active des diesters d'hydrocortisone est par exemple décrite dans le document EP-A-0 217 141 : des crèmes "stabilisées" (émulsions eau dans huile) comprenant des corticostéroïdes sont décrites par exemple dans le document US 4 284 630.
Ces deux inconvénients -mauvaise aptitude à l'application sur des surfaces étendues et non-acceptation cosmétique- s'appliquent également et à un plus haut degré à
un troisième type de préparations topiques, à savoir aux crèmes telles que les pommades sur base de vaselinelparaffine (pommades grasses). A ces inconvénients s'y ajoute l'encrassement du linge et des vétements en contact avec la peau traitée avec ces préparations.
COPIE DE CONFIRMATION

Comme quatrième type de véhicule pour la thérapie avec des corticostéroïdes peuvent étre considérés les systèmes d'émulsion liquides du type huile dans eau, donc les lotions. Leur champ d'application ressemble à celui des crèmes huile dans eau.
Les lotions huile dans eau présentent cependant le mëme inconvénient fondamental que les crèmes huile dans eau. Elles ne se prëtent pas aux peaux sèches que (on rencontre le plus souvent dans ce domaine d'indication. Par conséquent, le champ d'application de ces lotions est très limité, malgré leur aptitude générale à (application sur des surfaces étendues.
Les teintures et les teintures solidifiées par des agents gélificateurs constituent un cinquième type de base pour les corticostéroïdes. Dans ce cas là, il s'agit de solutions, le plus souvent à base d'éthanol, d'isopropanol/propylèneglycol ou de polyéthylèneglycol/
eau. Elles sont souvent qualifiées (par erreur) de lotions, bien qu'elles ne représentent pas de systèmes d'émulsion. Si ces lotions contiennent en plus une substance tensio-active, celle-ci ne sert qu'à la solubilisation du corticostéroïde peu soluble. Une telle teinture est par exemple décrite (comme "lotion") dans le document EP-A-0 292 893.
II s'ensuit de ce qui précède qu'il n'existe pas jusqu'à ce jour de véhicules pour les corticostéroïdes répondant simultanément aux exigences suivantes - aptitude aux peaux sèches ;
- aptitude à l'application sur des surfaces étendues ;
- acceptation dermatologique.
Ce sont exclusivement les lotions du type eau dans huile qui se prëtent à ces fins.
Jusqu'à présent, elles ne sont pas connues dans la thérapie avec les corticostéroïdes.
Même dans le secteur cosmétique, les lotions de ce type eau dans huile n'existent que depuis peu de temps. La raison en est que ce type de lotion est difficile à
stabiliser. Les lotions eau dans huile ont tendance à se séparer, pendant le stockage, en phase 3D huileuse et en phase aqueuse. Par conséquent, elles ne peuvent pas étre réalisées en "diluant" une crème eau dans huile avec de l'eau. Pour obtenir une lotion du type eau dans huile, il faut une combinaison compliquée de plusieurs émulsionnants avec des composants lipophiles particulièrement adaptés.

WO 45117883 PC'TBP94J04288 2 79931 OIL WATER LOTION CONTAINING CORTICOSTEROID
The present invention relates to a new type of lotion comprising as material activates a corticosteroid.
Creams are often used as vehicles for therapy with corticostéroï-of. In the case of these creams, it is about emulsion systems or oil in water, either water in oil.
For example, document EP-A-0 217 146 discloses an oil-in-water cream.
comprising diester of hydrocortisone. But the creams oil in water play a role minor in the field of therapy with corticosteroids because the most Inflammatory processes arise in case of dry skin. Thus, emulsions oil-in-water type (containing water in the outer phase of (emulsion) do not only in a limited way.
Water-in-oil creams (containing the oil in the outer phase of the emulsion). Because of their thick consistency and consequent of their property to be difficult to spread, they present (inconvenience of being inappropriate for application over large areas.
leave a unctuous film on the skin, which is unfavorable from the cosmetic point of view.
A cream based on a water-in-oil emulsion comprising, as active ingredient, diesters hydrocortisone is described, for example, in EP-A-0 217 141:
"stabilized" creams (water-in-oil emulsions) comprising corticosteroids are described for example in US 4,284,630.
These two disadvantages - poor applicability on surfaces extended and non-cosmetic acceptance- also apply and to a higher degree to a third type of topical preparations, namely creams such as ointments based on vaselinelparaffine (fatty ointments). To these drawbacks added fouling of clothes and clothes in contact with the skin treated with these preparations.
CONFIRMATION COPY

two As a fourth type of vehicle for therapy with corticosteroids can liquid emulsion systems of the oil-in-water type, therefore the lotions. Their field of application resembles that of oil-in-water creams.
The oil-in-water lotions, however, have the same fundamental disadvantage that oil creams in water. They are not suitable for dry skin meet the more often in this area of indication. Therefore, the field application of these lotions are very limited, despite their general ability to (application on surfaces extended.
Dyes and stains solidified by gelling agents constitute a fifth basic type for corticosteroids. In this case, it is about solutions, the more often based on ethanol, isopropanol / propylene glycol or polyethylene glycol /
water. They are often (mistakenly) qualified for lotions, although they do not represent no emulsion systems. If these lotions additionally contain a substance surfactants active, it only serves to solubilize the corticosteroid soluble. Such a dyeing is for example described (as "lotion") in EP-A-0 292 893.
It follows from the foregoing that there are no vehicles to date for the corticosteroids simultaneously meeting the following requirements:
- ability to dry skin;
- ability to apply over large areas;
- dermatological acceptance.
It is exclusively the lotions of the type water in oil which lend themselves to these purposes.
So far, they are not known in therapy with corticosteroids.
Even in the cosmetic sector, lotions of this type water in oil exist only since some time. The reason is that this type of lotion is difficult to stabilize. The water-in-oil lotions tend to separate, during storage, in phase 3D oily and in aqueous phase. Therefore, they can not be carried out "diluent" a water-in-oil cream with water. To obtain a lotion water type in oil, it takes a complicated combination of several emulsifiers with of the particularly suitable lipophilic components.

WO 45117883 PC'TBP94J04288

3 II est nécessaire d'avoir recours à des combinaisons d'émulsionnants parce qu'il n'est guère possible de réaliser une lotion eau dans huile stable sur la base d'un seul des émulsionnants ci-dessous indiqués. Les émulsionnants eau dans huile (ou leurs mélanges) représentent des types nouveaux, particulièrement bien adaptés à des lotions eau dans huile. Ils ne sont pas identiques aux émulsionnants utilisés couramment pour les crèmes eau dans huile, comme par exemple les sorbitanéoléates et les sorbitanes-téarates (produits Span O). Ces derniers (voir US 4 284 630) ne se prëtent qu'à la préparation de crèmes eau dans huile.
En ce qui concerne un tèlle lotion eau dans huile comprenant comme matière active un corticostéroïde, il faut en outre tenir compte du fait que la plupart des émulsionnants et stabilisants pouvant ëtre pris en considération pour les lotions eau dans huile ont tendance à décomposer le corticostéroïde contenu. La stabilité de stockage de la matière active nécessaire pour un produit thérapeutique est donc mise en cause. U est entendu par "stabilité de stockage nécessaire", que la lotion eau dans huile ainsi que la matière active présentent la conservabilité requise pour un médicament, donc au moins 3 ans, et ce également pour des températures élevées (supérieures à 30° C).
On connaït du document DE-A-28 26 257 le corticostéroïde hydrocortisone-21-acétate-17-alpha-propionate.
L'invention a pour but de proposer une lotion eau dans huile contenant de fhydrocor-tisone-21-acétate-17-alpha-propionate, présentant une bonne stabilité de l'émulsion liquide, assurant en mëme temps une bonne conservabilité de la matière active pendant le stockage et se prêtant de façon optimale à la thérapie avec les corticostéroïdes dans les cas de peaux sèches et d'une application sur des surtaces étendues.
Ce but est atteint par des lotions eau dans huile ayant les compositions A, B, C ou D
' suivantes avec les combinaisons d'émulsionnants eau dans huile a) à d), A.
- Combinaison émulsionnante a) % en poids .agi : copolymère méthoxypolyéthylèneglycol-dodécylglycol 1 - 10 .a2: hydroxyoctacosanhylhydroxystéarate 0,5 - 10 R'O 95117883 PCTlEP941D4288 3 It is necessary to use combinations of emulsifiers because that he is hardly possible to produce a stable water-in-oil lotion on the basis of a only emulsifiers listed below. The emulsifiers water in oil (or their mixtures) represent new types, particularly well adapted to lotions water in oil. They are not identical to the emulsifiers used commonly for water-in-oil creams, such as sorbitanoleates and sorbitanes-tetarates (Span O products). The latter (see US 4,284,630) are not suitable that preparation of creams water in oil.
With regard to a water-in-oil lotion comprising as material activate a corticosteroid, it should be borne in mind that most emulsifiers and stabilizers that can be taken into consideration for water lotions in oil have tendency to break down the corticosteroid content. The storage stability of the material active ingredient required for a therapeutic product is therefore in question. U is heard by "storage stability required", that the water-in-oil lotion as well as the material have the required preservability for a drug, so at least 3 years, and this also for high temperatures (above 30 ° C).
DE-A-28 26 257 is known from corticosteroid hydrocortisone-21-acetate-17-alpha-propionate.
The object of the invention is to propose a water-in-oil lotion containing fhydrocor-tisone-21-acetate-17-alpha-propionate, exhibiting good stability of emulsion liquid, ensuring at the same time good preservation of the active ingredient while optimal storage and lending to therapy with the corticosteroids in cases of dry skin and an application on extensive surts.
This object is achieved by water-in-oil lotions having the compositions A, B, C or D
with the water-in-oil emulsifier combinations a) to d), AT.
- Emulsifying combination a)% by weight .agi: methoxypolyethylene glycol copolymer dodecylglycol 1 - 10 .a2: hydroxyoctacosanhylhydroxystearate 0.5 - 10 R'O 95117883 PCTlEP941D4288

4 .a3 : copolymre polythylneglycol/dodcylglycol1 - 10 - esters d'acides gras et/ou d'alcools gras 1 - 30 - paraffine liquide 1 - 30 - glycrine ou solution de sorbitol (70 % en 1 - 10 poids) -hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0,001- 3 - agent conservateur 0 - 2,5 - eau 50 - 85 B.

- Combinaison mulsionnante b) .bi : esters d'acides gras saturs avec glycrolsorbitane0,5 - 10 .b2 : acides gras polythoxyls 1 - 7,5 - esters d'acides gras et/ou alcools gras 1 - 30 - paraffine liquide 1 - 30 - glycrine ou solution de sorbitol (70 1 - 1 D
% en poids) - sulfate de magnsium, heptahydrate 0,1 - 2 -hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0,001- 3 - agent conservateur 0 - 2,5 - eau 50 - 85 C.

- Combinaison mulsionnante c) .c~ : polyoxypropylne-polyoxythylne-glycrol-sorbitane-hydroxyisostarate 0,5 - 10 .c2 : acides gras polythoxyls 0,5 - 7,5 - esters d'acides gras etlou alcools gras 1 - 30 - paraffine liquide 1 - 30 - glycrine ou solution de sorbitol (70 ~ en poids) 1 - 10 - sulfate de magnsium, heptahydrate 0,1 - 2,0 -hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0,001- 3 - agent conservateur 0 - 2,5 - eau 50 - 85 D.
- Combinaison-émulsionnante d) .d1 : glycrolsorbitanneolostarte 0,5 - 7,5 .d2 : acides gras polythoxyls 0,5 - 10 - esters d'acides gras et/ou alcools gras 1 - 30 - paraffine liquide 1 - 30 4 .a3: polyethylene glycol / dodecylglycol copolymer esters of fatty acids and / or fatty alcohols 1 - 30 - liquid paraffin 1 - 30 - glycrine or sorbitol solution (70% in 1 - 10 weight) -hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0.001- 3 - preservative agent 0 - 2.5 - water 50 - 85 B.

- Multiple combination b) .bi: esters of saturated fatty acids with glycrolsorbitane0,5 - 10 .b2: polythoxyl fatty acids 1 - 7,5 esters of fatty acids and / or fatty alcohols 1 - 30 - liquid paraffin 1 - 30 - glycrine or sorbitol solution (70 1 - 1 D
% in weight) - magnesium sulphate, heptahydrate 0,1 - 2 -hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0.001- 3 - preservative agent 0 - 2.5 - water 50 - 85 vs.

- Multiple suit c) .c ~: polyoxypropylne-polyoxythylne-glycrol-sorbitan hydroxyisostarate 0.5 - 10 .c2: polythoxyl fatty acids 0,5 - 7,5 esters of fatty acids and / or fatty alcohols 1 - 30 - liquid paraffin 1 - 30 - glycrine or sorbitol solution (70 ~ by weight) 1 - 10 - magnesium sulphate, heptahydrate 0,1 - 2,0 -hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0.001- 3 - preservative agent 0 - 2.5 - water 50 - 85 D.
- Combination-emulsifier d) .d1: glycrolsorbitanneolostarte 0,5 - 7,5 .d2: polythoxyl fatty acids 0.5 - 10 esters of fatty acids and / or fatty alcohols 1 - 30 - liquid paraffin 1 - 30

5 - glycrine o solution de sorbitol (70 1 - 10 % en poids) - sulfate de magnsium, heptahydrate 0,1 - 2,0 - hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0,001- 3 - agent conservateur 0 . 2,5 - eau 50 - 85 chacune de ces compositions A à D pouvant comprendre, le cas échéant, des additifs, et, outre la combinaison émulsionnante indiquée, un ou plusieurs des autres composants mentionnés a~ à d2 ou une ou plusieurs des combinaisons émulsionnantes a) à d) ci-dessus cités.
Dans les lotions selon les compositions A, B, C ou D, les combinaisons émulsionnante eau dans huile a) â d) sont formées par tes émulsionnants, stabilisants, épaississants et systèmes complexes émulsionnants agi, a2 etc. à d~, d2 en tant que composants.
Le composant a~ est de préférence un émulsionnant eau dans huile non-ionique comprenant environ 22 motifs d'éthylèneglycol. De tels émulsionnants sont commercialisés sous la dénomination Elfacos E 200 (äkzo Chemie, NL).
Le composant a2 agit en tant que régulateur de consistance. De tels produits sont *
commercialisés sous la dénomination Elfacos C 26 (äkzo Chemie, NL).
Le composant a3 est de préférence un émulsionnant eau dans huile non-ionique ayant environ 20 à 45 motifs d'éthyléneglycol et une valeur HLB d'environ 7. De tels .*
émulsionnants sont commercialisés sous les dénominations Elfacos ST' 9 et Elfacos ST
37 .(Akzo Chemie, NL) ; en outre, ils sont décrits dans la littérature ci-dessus indiquée.
Le composant b, est un émulsionnant eau dans huile non-ionique, ayant de préférence un poids moléculaire d'environ 630, une valeur HLB d'environ 4,5 et une consistance cireuse. De tels produits sont notamment commercialisés sous la dénomination Arlacel 986 (ICI Europa Ltd., Be.lgique).
* (marqués c7e ceramerce) 5 - glycerine o sorbitol solution (70 1 - 10 % in weight) - magnesium sulphate, heptahydrate 0,1 - 2,0 - hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0.001- 3 - preservative agent 0. 2.5 - water 50 - 85 each of these compositions A to D may include, where appropriate, additives, and, in addition to the emulsifying combination indicated, one or more of the other components mentioned at ~ to d2 or one or more of the emulsifying combinations a) to d) this-cited above.
In lotions according to compositions A, B, C or D, the combinations emulsifying water in oil a) to d) are formed by the emulsifiers, stabilizers, thickeners and complex emulsifying systems act, a2 etc. at d ~, d2 as components.
The component a ~ is preferably an emulsifier water in nonionic oil comprising about 22 ethylene glycol units. Such emulsifiers are sold under the name Elfacos E 200 (äkzo Chemie, NL).
Component a2 acts as a consistency regulator. Such products are *
sold under the name Elfacos C 26 (äkzo Chemie, NL).
Component a3 is preferably an emulsifier water in nonionic oil having about 20 to 45 ethylene glycol units and an HLB value of about 7. Such . *
emulsifiers are marketed under the names Elfacos ST '9 and Elfacos ST
37 (Akzo Chemie, NL); in addition, they are described in the literature indicated top.
Component b is an emulsifier water in nonionic oil, having preference a molecular weight of about 630, an HLB value of about 4.5 and a consistency waxy. Such products are marketed under the name Arlacel 986 (ICI Europa Ltd., Belgium).
* (marked c7e ceramerce)

6 Le composant b2 est de préférence un émulsionnant eau dans huile saturé non-ionique ayant un poids moléculaire d'environ 1245 et une valeur HLB d'environ 6,4. De tels produits sont notamment commercialisés soûs la dénomination Arlacel 98~ (1C1) ou .*
Cremophor WO 7 (BASF).
Le composant b2 correspond aux composants c2 et d2.
Le composant c~ est un émulsionnant eau dans huile saturé non-ionique. De tels produits sont également commercialisés sous la dénomination Arlacel 780 (ICI).
Les esters d'acides gras préférés sont fisopropylpalmitate, fisopropylmyristate, 1'isopro-pylisostéarate, le myristylemyristate, le 2-cétylhexylpalmitate (Cegesoft*Soc.
Henkel), fisooctylstéarate (Cetiol 868*Soc. Henkel), l'estes décylique de (acide oléique (Cetiol Vj et (ester cétylique de (acide palmitique (Cutina CP, Soc. Henkel).
Les alcools gras préférés sont facool myristique, l'alcool cétylique, l'alcool stéarique, (alcool cétostéarylique, l'alcool béhénylique et le 2-octyldodécano! (Eutanol G).
Comme paraffine on utilise de préférence une paraffine très liquide, le cas échéant en combinaison avec une paraffine semi- .solide (Vaseline'), fane .paraffine solide ou des microcires. On préfère particulièrement les paraffines ¿inéaires et ramifiées.
Une solution de sorbitol appropriée est par exemple une solution aqueuse de 70 %. De tels produits sont notamment commercialisés sous les dénominations "Karion F", "Karion F flüssig SK" ou "Karion F flüssig kosmetik*(E. Merck, Allemagne).
Les lotions contiennent de préférence l'hydrocortisone-21-acétate-17-propionate dans une concentration de 0,001 à 1 % en poids, en particulier de 0,07 à 0,3 % en poids, toujours par rapport au poids total.
On préfère particulièrement l'hydrocortisone-21-acétate-17-alpha-propionate dans une quantité de 0,025-0,2 % en poids, en particulier d'environ 0,13 % en poids, toujours par rapport au poids total de la lotion.
* (marques de carenerce ) 6 Component b2 is preferably an emulsifier water in non-saturated oil.
ionic having a molecular weight of about 1245 and an HLB value of about 6.4. Of such products are marketed under the name Arlacel 98 ~ (1C1) or . *
Cremophor WO 7 (BASF).
Component b2 corresponds to components c2 and d2.
Component c ~ is an emulsifier water in nonionic saturated oil. Such products are also marketed under the name Arlacel 780 (ICI).
The preferred fatty acid esters are isopropyl palmitate, isopropylmyristate, isopropanol pylisostearate, myristylemyristate, 2-cetylhexylpalmitate (Cegesoft * Soc.
Henkel) fisooctylstearate (Cetiol 868 * Soc. Henkel), the decylic ester of (acid oleic (Cetiol Vj and (palmitic acid cetyl ester (Cutina CP, Soc. Henkel).
Preferred fatty alcohols are myristic facool, cetyl alcohol, alcohol stearic, (cetostearyl alcohol, behenyl alcohol and 2-octyldodecano! (Eutanol BOY WUT).
As paraffin is preferably used a very liquid paraffin, the case appropriate combination with semi-solid paraffin (Vaseline), fane .paraffin solid or microwaxes. Particularly preferred are branched and unbranched paraffins.
An appropriate sorbitol solution is, for example, an aqueous solution of 70 %. Of such products are in particular marketed under the names "Karion F", "Karion Flüssig SK "or" Karion F flüssig kosmetik * (E. Merck, Germany).
The lotions preferably contain hydrocortisone-21-acetate-17-propionate in a concentration of from 0.001 to 1% by weight, in particular from 0.07 to 0.3% by weight, weight, always in relation to the total weight.
Hydrocortisone-21-acetate-17-alpha-propionate is particularly preferred.
in amount of 0.025-0.2% by weight, in particular about 0.13% by weight, always by relative to the total weight of the lotion.
* (carenerce marks)

7 On prëfère particulièrement les lotions comprenant les constituants et, le cas échéant, les additifs suivants A'.

- Combinaison mulsionnante a) % en poids .agi : copolymre mthoxypolythylneglycol-dodcylglycol 2 - 7,5 .a2: hydroxyoctacossannylthydroxystarate 1 - 5 . a3 : copolymre polythylneglycol!

dodcylglycol 2 - 7,5 - esters d'acides gras 1 - 15 - paraffin liquide 1 - 15 - glycrine ou solution de sorbitol (70 % 1 - 10 en poids) - hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0,01 - 2,5 - agent conservateur 0,2 _ 1,5 - eau 60 - 80 B'.

- Combinaison mulsionnante b) .b~ : esters d'acides gras saturs avec glycrolsorbitane2 - 7,5 .b2 : acides gras polythoxyls 1 _ 5 - esters d'acides gras 1 _ 15 - paraffine liquide _ - glycrine ou solution de sorbitol (70 % 1 - 10 en poids) - sulfate de magnsium, heptahydrate 0,3 - 1,5 - hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0,01 - 2,5 - agent conservateur 0,2 - 1,5 - eau 60 - 80 C'.
- Combinaison émulsionnante c) .c~ : polyoxypropylène-polyoxyéthylène-glycérol-sorbitane-hydroxyisostéarate 2 - 7,5 .c2 : acides gras polyéthoxylés 1 - 5 - esters d'acides gras 1 - 15 ~1~'~~~1 7 Lotions comprising the constituents and, where appropriate, appropriate, the following additives AT'.

- Multiple combination a)% by weight .agi: methoxypolythylene glycol copolymer dodecylglycol 2 - 7.5 .a2: hydroxyoctacossannylthydroxystarate 1 - 5 . a3: polyethylene glycol copolymer dodecylglycol 2 - 7.5 - esters of fatty acids 1 - 15 - liquid paraffin 1 - 15 - glycrine or sorbitol solution (70% 1 - 10 in weight) - hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0.01 - 2.5 - preservative 0.2 _ 1.5 - water 60 - 80 B '.

- Multiple combination b) .b ~: saturated fatty acid esters with glycrolsorbitane2 - 7.5 .b2: polythoxyl fatty acids 1 to 5 esters of fatty acids 1 to 15 - liquid paraffin _ - glycrine or sorbitol solution (70% 1 - 10 in weight) - magnesium sulphate, heptahydrate 0.3 - 1.5 - hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0.01 - 2.5 - preservative 0.2 - 1.5 - water 60 - 80 VS'.
- emulsifying combination c) .c ~: polyoxypropylene-polyoxyethylene-glycerol sorbitan-hydroxyisostearate 2 - 7.5 .c2: polyethoxylated fatty acids 1 - 5 - esters of fatty acids 1 - 15 ~ 1 ~ '~~~ 1

8 - paraffine liquide 1 - 15 - glycrine ou solution de sorbitol (70 % 1 - 10 en poids) -sulfate de magnsium, heptahydrate 0,3 - 1,5 - hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0,01 - 2,5 - agent conservateur 0,2 - 1,5 - eau 60 - 80 D'.

- Combinaison mulsionnante d) .d~ : glycrolsorbitaneolostarate 1 _ 5 . d2 : acides gras polythoxyls 2 _ g - esters d'acides gras 1 - 15 - paraffine liquide 1 - 15 - glycrine ou solution de sorbitol (70 ~ 1 - 10 en poids) - sulfate de magnsium, heptahydrate 0,3 - 1,5 - hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0,01 - 2,5 - agent conservateur 0,2 - 1,5 - eau 60 - 80 Afin d'ajuster le pH à une valeur préférée de 4 à 5, la lotion selon l'invention peut contenir des additifs acides en faibles quantités, par exemple d'environ 0,01 - 0, 5 %
en poids. A
cet effet, les acides carboxyliques comme l'acide succinique, l'acide lactique, l'acide citrique ou également l'acide phosphorique ainsi que leurs sels sont bien appropriés en tant que tampons.
II est également possible d'ajouter des agents conservateurs et des stabilisants. Parmi les matières appropriées, on compte par exemple le parabène, les chlorures de benzalkonium, le p-chloro-m-crésol, (acide benzoïque, (acide sorbique, le phénoxy-éthanol, l'alcool benzylique, le buthylhydroxyanisol et le butylhydroxytoluène, le tocopherolacétate, fascorbylpalmitate ainsi que leurs mélanges. Ces matières peuvent étre contenues dans une quantité de 0,01 à 2,5 °h en poids.
Les émulsionnants appropriés aux lotions eau dans huile contenant les corticostéroïdes représentent des types ayant en partie des compositions très complexes avec de faibles valeurs NLB ainsi que leurs mélanges. La sélection des émulsionnants a été
effectuée R'O 95117883 PCTlEP94104288 8 - liquid paraffin 1 - 15 - glycrine or sorbitol solution (70% 1 - 10 in weight) magnesium sulphate, heptahydrate 0.3 - 1.5 - hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0.01 - 2.5 - preservative 0.2 - 1.5 - water 60 - 80 D '.

- Multiple combination d) .d ~: glycrolsorbitaneolostarate 1 _ 5 . d2: polythoxyl fatty acids 2 g - esters of fatty acids 1 - 15 - liquid paraffin 1 - 15 - glycrine or sorbitol solution (70 ~ 1 - 10 in weight) - magnesium sulphate, heptahydrate 0.3 - 1.5 - hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0.01 - 2.5 - preservative 0.2 - 1.5 - water 60 - 80 In order to adjust the pH to a preferred value of 4 to 5, the lotion according to the invention may contain acid additives in small amounts, for example about 0.01 - 0.5%
in weight. AT
this effect, carboxylic acids such as succinic acid, lactic acid citric acid or phosphoric acid and their salts are well appropriate as tampons.
It is also possible to add preservatives and stabilizers. Among suitable materials include, for example, parabens, chlorides of benzalkonium, p-chloro-m-cresol, (benzoic acid, (sorbic acid, phenoxy ethanol, benzyl alcohol, buthylhydroxyanisol and butylhydroxytoluene, the tocopherolacetate, fascorbylpalmitate and mixtures thereof. These materials can contained in an amount of 0.01 to 2.5% by weight.
Emulsifiers suitable for water-in-oil lotions containing the corticosteroids represent types having in part very complex compositions with low NLB values and their mixtures. The selection of emulsifiers was done R'O 95117883 PCTlEP94104288

9 dans le but d'obtenir une lotion eau dans huile stable pendant plusieurs années - et ce également à des températures élevées -et compatible avec les matières actives respectivement d'obtenir une stabilisation des matières actives pendant la période indiquée.
La phase grasse de la lotion eau dans huile se compose par exemple d'un mélange équilibré de paraffines liquides à chaïne linéaire ou ramifiée, d'esters naturels et synthétiques, d'acides gras à chaine linéaire ou ramifiée, saturés ou non saturés avec des alcools monovalents ou polyvalents (par exemple fisopropylpalmitate, fisopropylmyristate, fisopropylstéarate, fisopropylisostéarate, le myristylmyristate, le cétylpalmitate, foléyloléate, les triglycérides à chaîne moyenne, l'huile d'arachide, (huile d'olive, l'huile de ricin, (huile de ricin hydrogénée), d'acides gras (par exemple (acide linoléique, l'acide oléique) ainsi que d'alcools gras (par exemple l'alcool myristique, l'alcool cétostéarylique), de foctyldodécanol et du squalène, dans une quantité de1 à 30 °(o en poids, par exemple.
Les lotions selon (invention peuvent contenir d'autres additifs.
La phase aqueuse contient par exemple des alcools polyvalents (par exemple la glycérine, le propylèneglycol, le 1,3-butylèneglycol, des pclyéthylèneglycols), des alcools saccharidiques (par exemple le sorbitol, le xylitol), des lécithines (par exempte la lécithine de soja, fovolécithine) ou des composés du type phosphatidylcholine, dipalmitoylphosphatidylcholine, par exemple dans une quantité de 1 à 10 °~ en poids.
Avec la nouvelle lotion selon (invention, on propose une nouvelle lotion eau dans huile contenant de l'hydrocrotisone-17-propionate-21-acétate se distinguant par une bonne activité, une bonne acceptation dermatologique et une stabilité de stockage élevée.
En comparaison avec une crème eau dans huile, la lotion eau dans huile présente le grand avantage d'être rapidement absorbée par la peau et de ne pas laisser de film onctueux gënant -contrairement à la crème, malgré le mème type d'émulsion.
Pour la préparation de la lotion, les constituants de la phase grasse comme la paraffine, les esters isopropyliques d'acides gras et la combinaison d'émulsionnants sont fondus et portés à une température élevée, comprise par exemple entre 60 et 80°, de manière connue en soi. Le sorbitol, la glycérine et le sulfate de magnésium ainsi que les constituants de la phase aqueuse sont dissouts dans l'eau à une température élevée.
Les phases sont réunies et émulsionnées. La matière active est ajoutée à une température plus basse, comprise par exemple entre 40 et 60°. Ensuite, on laisse 5 refroidir la masse sous agitation.
La matière active est très bien absorbée à partir de la lotion selon (invention qui présente une stabilité de stockage excellente. Elle est par exemple utilisée pour le traitement des eczémas, des dermatitides, du psoriasis ainsi que des inflammations.
Afin de guérir ou traiter ces maladies, la lotion selon l'invention peut ctre appliquée de façon topique sur les parties lesées. La quantité appliquée de la lotion varie en fonction de la concentration de la matière active. En général, une quantité appropriée est appliquée à la partie lesée plusieurs fois par jour, selon la gravité de la maladie à traiter.
Sauf indication contraire, toutes les quantités, parties et pourcentages s'appliquent par rapport au poids et à la quantité totale ou au poids total des préparations.
Les exemples suivants ont pour but d'illustrer la présente invention, mais n'ont aucun caractère limitatif.
La préparation des lotions eau dans huile se fait de la manière suivante : les constituants de la phase grasse, comme la paraffine, les esters d'acides gras et la combinaison de (émulsionnant sont chauffés à environ 80° C dans un mélangeur-homogénisateur pouvant ëtre mis sous vide. Ensuite, les constituants de la phase aqueuse, comme le sorbitol, la glycérine et le sulfate de magnésium ainsi que les acides, les agents tampon sont dissouts dans une quantité correspondante en eau à une température d'environ 80°
C et la phase aqueuse est ajoutée à la phase grasse dans le mélangeur. Sous vide, le mélange est refroidi à environ 40° C et homogénéisé sous agitation. A
cette température, on ajoute la matière active et on refroidit la préparation à environ 25° C sous agitation et sous vide. Les agents conservateurs sont dissouts -en fonction de leurs propriétés physiques respectivement chimiques- soit dans la phase grasse à une température d'environ 80° C, soit dans la phase aqueuse à environ 80° C ou ajoutés à la préparation à une température d'environ 40° C.

m Dans les exemples suivants, an utilise comme corticostéroïde l'hydrocortisone-acétate-17-propionate On prépare une lotion eau dans huile en mettant en oeuvre !es constituants ci-dessous indiqués °!° en poids copolymère méthoxypolyéthyléneglycol-dodcylglycol 3,0 *
(Elfacos E 200) hydroxyoctacosanylhydroxystarate 2, 5 (Elfacos C 26) copolymre polythylneglycol/

dodcylglycol 5,0 (Elfacos ST 9) .isopropylpalmitate 11,0 squalne synthtique 2,0 paraffine liquide 10,0 sorbitol 70 % (Karlon F) 1,0 hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0,200 buthylhydroxytolune 0,05 alcool benzylique 0,5 phnoxythanol 0,5 acide citrique q.s.*

(* pour ajuster le pH 4-5) eau dminralise ad 100,00 La préparation se fait de la manière ci-dessus indiquée. L'agent conservateur, le phénoxyéthanol, est dissout dans la phase aqueuse, fantioxidant, le butylhydroxytoluène, est dissout dans la phase grasse. La matiére active, fhydrocortisoneacéponate, est dissoute dans l'alcool benzylique et ajoutée à la lotion à une température d'environ 40° C.
* (marques de commerce) On prépare une lotion eau dans huile en mettan en oeuvre les constituants ci-dessous indiqués % en poids ester d'acide gras satur avec glycrolsorbitane 1.5 (Arlacel 986) acides gras polythoxyls 3,0 (Arlacel 989 ou Cremophor WO 7) isopropylmyristate 5,0 paraffine liquide 11,0 1,3-butylne-glycol 3,0 sulfate de magnsium, heptahydrat 0,5 hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0,127 alcool benzylique 1,0 eau dminralise ad 100,0 On prépare une lotion eau dans huile en mettant en oeuvre les constituants ci-dessous indiqués en poids polyoxypropylène-polyoxyéthylène-glycérol-sorbitanehydroxyisostarate ~~,0 (Arlacel 78~) acides gras polythoxyls 2.0 .

(Arlacel 989) isopropylmyristate . 7,0 octyldodcanol 5,0 paraffine liquide 13,5 glycrine . 2,5 sorbitol7~% (Karion F) 2,5 hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0,127 * (marques de coam~erce) phosphatidylcholine 3,0 chlorure de benzalkonium 0,25 acide lactique q.s.*
(' pour ajuster le pH à 4-5) eau déminéralisée ad 100,0 en poids glycrol-sorbitaneolostarate 2 0 , *

(Arlacel 481, Soc. ICI) acides gras polythoxyls 6,0 (Arlacel 989, Soc. ICI) dcylolate 15,0 (Ctiol V*Soc. Henkel) paraffine chaine ramifie g,p (Arlamol H0, Soc. ICI) .microcire 1,0 glycrine 4,0 sulfate de magnsium, heptahydrate 0,70 sel de sodium de l'acide sorbique . 0,20 hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0,05 hydrognocitrate de diammonium 0,10 acide citrique ~ q,s.*

(* pour ajuster le PH 4-5) eau dminralise ad 100,00 *.(marques de oommerce) 9 in order to obtain a stable water-in-oil lotion for several years - and this also at high temperatures -and compatible with active ingredients respectively to obtain a stabilization of the active ingredients during the period indicated.
The fatty phase of the water-in-oil lotion is composed for example of a mixed balanced liquid paraffins with linear or branched chain, esters natural and synthetic, linear or branched chain fatty acids, saturated or not saturated with monovalent or polyvalent alcohols (for example fisopropylpalmitate, fisopropylmyristate, isopropylstearate, isopropylisostearate, myristylmyristate, the cetylpalmitate, foleyloleate, medium chain triglycerides, oil peanut (oil olive oil, castor oil (hydrogenated castor oil), fatty acids (eg example (acid linoleic acid, oleic acid) as well as fatty alcohols (eg alcohol myristic, cetostearyl alcohol), foctyldodecanol and squalene, in a quantity from 1 to 30 ° (o by weight, for example.
The lotions according to (invention may contain other additives.
The aqueous phase contains, for example, polyvalent alcohols (for example glycerine, propylene glycol, 1,3-butylene glycol, pclyethylene glycols), alcohols saccharides (eg sorbitol, xylitol), lecithins (eg free from lecithin soya, fovolecithin) or phosphatidylcholine compounds, dipalmitoylphosphatidylcholine, for example in an amount of 1 to 10 ° ~ by weight.
With the new lotion according to (invention, a new water lotion is proposed in oil containing 17-hydrocrotisone-17-propionate-21-acetate distinguished by a good activity, good dermatological acceptance and storage stability high.
In comparison with a water-in-oil cream, the water-in-oil lotion presents the great advantage to be quickly absorbed by the skin and not to leave movie oily creamy-unlike the cream, despite the same type of emulsion.
For the preparation of the lotion, the constituents of the fatty phase, such as paraffin, the isopropyl esters of fatty acids and the combination of emulsifiers are melted and brought to a high temperature, for example between 60 and 80 °, so known in itself. Sorbitol, glycerine and magnesium sulphate as well as the constituents of the aqueous phase are dissolved in the water at a temperature high.
The phases are combined and emulsified. The active ingredient is added to a lower temperature, for example between 40 and 60 °. Then, we let Cool the mass with stirring.
The active ingredient is very well absorbed from the lotion according to (invention that presents excellent storage stability. For example, it is used for treatment of eczemas, dermatitides, psoriasis as well as inflammations.
In order to cure or treat these diseases, the lotion according to the invention may be applied of topically on the parts left. The amount applied of the lotion varies according to the concentration of the active ingredient. In general, an appropriate amount is applied to the injured party several times a day, depending on the severity of the disease to treat.
Unless otherwise indicated, all quantities, parts and percentages apply by in relation to the weight and total quantity or total weight of the preparations.
The following examples are intended to illustrate the present invention, but have no limiting character.
The preparation of water-in-oil lotions is done as follows:
constituents fatty phase, such as paraffin, fatty acid esters and combination of (emulsifier are heated to about 80 ° C in a blender).
homogenizer can be evacuated. Then, the constituents of the aqueous phase, as the sorbitol, glycerin and magnesium sulphate as well as acids, buffering agents are dissolved in a corresponding amount of water at a temperature about 80 °
And the aqueous phase is added to the fatty phase in the mixer. Under empty, the The mixture is cooled to about 40 ° C and homogenized with stirring. AT
this temperature, the active ingredient is added and the preparation is cooled to about 25 ° C with stirring and under vacuum. Conservative agents are dissolved - depending on their properties chemical or chemical-in the fatty phase to a temperature about 80 ° C, either in the aqueous phase at about 80 ° C or added to the preparation at a temperature of about 40 ° C.

m In the following examples, hydrocortisone is used as the corticosteroid acetate-17-propionate A water-in-oil lotion is prepared using the constituents mentioned above.
below indicated °! ° by weight methoxypolyethylene glycol copolymer dodecylglycol 3.0 *
(Elfacos E 200) hydroxyoctacosanylhydroxystarate 2, 5 (Elfacos C 26) polyethylene glycol copolymer /

dodecylglycol 5.0 (Elfacos ST 9) isopropylpalmitate 11.0 synthetic squalne 2.0 liquid paraffin 10.0 sorbitol 70% (Karlon F) 1.0 hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0.200 buthylhydroxytolune 0.05 benzyl alcohol 0.5 phnoxythanol 0.5 citric acid qs *

(* to adjust the pH 4-5) water dminralise ad 100,00 The preparation is done in the manner indicated above. The preservative agent, the phenoxyethanol, is dissolved in the aqueous phase, fantioxidant, the butylhydroxytoluene, is dissolved in the fatty phase. The active ingredient, hydrocortisoneacpononate, is dissolved in benzyl alcohol and added to the lotion at a temperature about 40 ° C.
* (trademarks) A water-in-oil lotion is prepared using the constituents mentioned above.
below indicated % in weight saturated fatty acid ester with glycrolsorbitane 1.5 (Arlacel 986) Polythoxyl fatty acids 3.0 (Arlacel 989 or Cremophor WO 7) isopropylmyristate 5.0 liquid paraffin 11.0 1,3-butyl glycol 3,0 magnesium sulfate, heptahydrate 0.5 hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0.127 benzyl alcohol 1.0 water of ad 100.0 A water-in-oil lotion is prepared using the constituents mentioned above.
below indicated in weight polyoxypropylene polyoxyethylene glycerol sorbitanhydroxyisostarate ~~, 0 (Arlacel 78 ~) polythoxyl fatty acids 2.0.

(Arlacel 989) isopropylmyristate. 7.0 octyldodcanol 5.0 liquid paraffin 13.5 glycrine. 2.5 sorbitol7 ~% (Karion F) 2.5 hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0.127 * (marks of coam ~ erce) phosphatidylcholine 3.0 0.25 benzalkonium chloride lactic acid qs *
('to adjust the pH to 4-5) demineralised water ad 100.0 in weight glycrol-sorbitanolostarate 20 , *

(Arlacel 481, Soc., ICI) polythoxyl fatty acids 6.0 (Arlacel 989, Soc., ICI) dcylolate 15.0 (Ctiol V * Soc Henkel) paraffin chain branched g, p (Arlamol H0, Soc.ICI) .microcore 1.0 glycrine 4.0 magnesium sulphate, heptahydrate 0.70 sodium salt of sorbic acid. 0.20 hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0.05 diammonium hydrognocitrate 0.10 citric acid ~ q, s. *

(* to adjust the PH 4-5) water dminralise ad 100,00 *. (Trade marks)

Claims

1. Water-in-oil lotions containing hydrocortisone-21-acetate-17-propionate having the following compositions A, B, C or D, with the combinations of emulsifiers water in oil a) to d) HAS.
- Emulsifying combination a) % in peas .a1: methoxypolyethyleneglycol- copolymer dodecylglycol 1 - 10 .a2: hydroxyoctacosanylhydroxystearate 0.5 - 10 .a3~ polyethylene glycol/dodecyl glycol copolymer 1 - 10 - esters of fatty acids and/or fatty alcohols 1 - 30 - liquid paraffin 1 - 30 -glycerine or sorbitol solution (70% by weight) 1 - 10 -hydrocortisone-21-acetate-17-propionate 0.001- 3 -preservative 0 - 2.5 - water 50 - 85 B.
- Emulsifying combination b) .b1: saturated fatty acid esters with glycerolsorbitan 0.5 - 10 .b2: polyethoxylated fatty acids 1 - 7.5 - fatty acid esters and/or fatty alcohols 1 - 30 - liquid paraffin 1 - 30 -glycerine or sorbitol solution (70% by weight) 1 - 10 -magnesium sulfate, heptahydrate 0.1 - 2 --hydrocortisone-21-acetate-17-propionate 0.001- 3 - preservative 0 - 2.5 - water 50 - 85 vs.
- Emulsifying combination c) .c1: polyoxypropylene-polyoxyethylene-glycerol-sorbitan-hydroxyisostearate 0.5 - 10 .c2: polyethoxylated fatty acids 0.5 - 7.5 - fatty acid esters and/or fatty alcohols 1 - 30 - liquid paraffin 1 - 30 - glycerine or sorbitol solution (70% by weight) 1 - 10 - magnesium sulfate, heptahydrate 0.1 - 2.0 hydrocortisone-21-acetate-17-propionate 0.001 - 3 - preservative 0 - 2.5 - water 50 - 85 D.
- Emulsifying combination d) .d1: glycerolsorbitanoleostarate 0.5 - 7.5 .d2: polytehoxylated fatty acids 0.5 - 10 - fatty acid esters and/or fatty alcohols 1 - 30 - liquid paraffin 1 - 30 - glycerine or sorbitol solution (70% by weight) 1 - 10 - magnesium sulfate, heptahydrate 0.1 - 2.0 - hydrocortisone-21-acetate-17-propionate 0.001 - 3 - preservative 0 - 2.5 - water 50 - 85 each of these compositions A to D optionally comprising additives, and, in addition to the indicated emulsifying combination, one or more of the other mentioned components a1 to d2 or one or more of the combinations emulsifiers a) to d) mentioned above.

2. Water-in-oil lotion containing hydrocortisone-21-acetate-17-propionate having the following compositions A', B', C' or D', with the combinations of water-in-oil emulsifiers a) to d) HAS'.

- Emulsifying combination a) % by weight .a1: methoxypolyethyleneglycol- copolymer dodecylglycol 2 - 7.5 .a2: hydroxyoctacossanylthydroxystearate 1 - 5 .a3: polyethylene glycol copolymer/
dodecylglycol 2 - 7.5 - liquid paraffin 1 - 15 - glycerine or sorbitol solution (70% by weight) 1 - 10 - hydrocortisone-21-acetate-17-propionate 0.01 - 2.5 - preservative 0.2 - 1.5 - water 60 - 80 B'.
- Emulsifying combination b) .b1: esters of saturated fatty acids with glycerolsorbitan 2 - 7.5 .b2: polyethoxylated fatty acids 1 - 5 - fatty acid esters 1 - 15 - liquid paraffin 1 - 15 - glycerine or sorbitol solution (70% by weight) 1 - 10 - magnesium sulfate, heptahydrate 0.3 - 1.5 - hydrocortisone-21-acetate-17-propionate 0.01 - 2.5 - preservative 0.2 - 1.5 - water 60 - 80 VS'.
- Emulsifying combination c) .c1: polyoxypropylene-polyoxyethylene-glycerol-sorbitan-hydroxyisostarate 2 - 7.5 .c2: polyethoxylated fatty acids 1 - 5 - fatty acid esters 1 - 15 - liquid paraffin 1 - 15 - glycerine or sorbitol solution (70% by weight) 1 - 10 - magnesium sulfate, heptahydrate 0.3 - 1.5 - hydrocortisone-21-actate-17-propionate 0.01 - 2.5 - preservative 0.2 - 1.5 - water 60 - 80 Of.

Emulsifying combination d) .d1: glycerolsorbitanoleostearate 1 - 5 .cndot. d2: polyethoxylated fatty acids 2 - 8 - fatty acid esters 1 - 15 - liquid paraffin 1 - 15 - glycerine or sorbitol solution (70% by weight) 1 - 10 - magnesium sulfate, heptahydrate 0.3 - 1.5 - hydrocortisone-21-acetate-17-propionate 0.01 - 2.5 - preservative 0.2 - 1.5 - water 60 - 80 each of these compositions A' to D' optionally comprising additives, and, in addition to the indicated emulsifying combination, one or more of the other mentioned components a1 to d2 or one or more of the combinations emulsifiers a) to d) mentioned above.

3. Lotions according to claim 1, characterized in that it contains 0.0025 to 0.2% by weight of hydrocortisone-21-acetate-17-alpha-propionate (hydrocortisoneaceponate).

4. Lotions according to claim 1 having the following composition:

% in weight saturated fatty acid ester with glycerolsorbitan 1.5 polyethoxylated fatty acids 3.0 isopropylmyristate 5.0 liquid paraffin 11.0 1,3-butylene glycol 3.0 magnesium sulfate, heptahydrate 0.5 hydrocortisone-21-acetate-17-propionate 0.127 benzyl alcohol 1.0 demineralised water ad 100.0