CN1101677C - 含有紫杉醇的药用注射溶液 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种含有TAXOL(紫杉醇)的药物复合物，该药物复合物可以注射溶液的形式作为癌症抑制药物有效地用于临床。向常规注射溶液中加入依地酸钙钠和三羟甲基氨基甲烷增强了该溶液的稳定性，降低了通常与TAXOL用药有关的副作用。该复合物含有特定范围的脱水乙醇、聚环氧化蓖麻油、三羟甲基氨基甲烷和依地酸钙钠。

Description

含有紫杉醇的药用注射溶液
发明背景
1.发明领域
本发明涉及一般的药物领域，特别是涉及用于TAXOL(紫杉醇)及其衍生物的制剂和用药的各种药物复合物。
2.现有技术的描述
TAXOL(紫杉醇(paclitaxel))是称作紫杉烷(taxanes)类药物的一种。这些类型的药物促进微管蛋白的聚合作用并稳定细胞内微管的结构。该过程具有抑制微管的正常动态组织再生的作用，这对于核分裂间期和有丝分裂的机能是必要的。紫杉醇也可以增强细胞毒素的辐射效果。
1992年12月食品和药物管理局(FDA)批准在首次的或后来的化疗失败后可以将天然的紫杉醇用于转移性的卵巢癌的治疗，并且紫杉醇用于转移性的乳房癌的治疗于1994年4月获得了市场许可证。尽管紫杉醇已显示出对某些病人的癌症发展具有抑制效果，但已证明它难于制备和施用。通常使用静脉注射对病人用药，而由于TAXOL仅可获得有点发粘的溶液，因此将TAXOL在一种适当的非肠道的液体中稀释。其在水中的不溶性使得该药物在施用时有些困难。
因此，提出一系列不同的复合物作为溶剂用于制备TAXOL的注射制剂。例如，美国专利5,478,860公开了一种将TAXOL与橄榄或向日葵籽油和聚乙二醇(PEG)混合成微乳状液的生产方法。此外，欧洲专利639,577公开了一种通过使用磷酸甲酯(phosphooxymethyl POM)或甲基苯茶甲基(methyltheomethyl MTM)增强在水中的溶解性的TAXOL衍生物的制备方法。PCT申请国际公开文本WO-9318757公开了一种通过开发微脂粒胶囊TAXOL作为药物输送系统(DDS)，从而解决溶解性问题并加强药物稳定性的方法。
目前，用于制备TAXOL注射溶液的溶剂的最普遍的形式是脱水的乙醇和聚环氧化的蓖麻油的混合物。按此方式制备的注射溶液的稳定性受到限制，并且在长期贮存后使用该溶液会导致TAXOL的失效或由于TAXOL在溶液中的分解而导致对病人的副作用。
因此，目前需要一种药物复合物，该复合物可有效地用于TAXOL注射溶液的制备，并在长期保存期间能保持TAXOL在溶液中的稳定性。人们正在努力制备一种注射溶液，当对病人用药时，能降低通常与用前述公开的或常规的方法制备的TAXOL注射溶液相关的副作用。
因此，本发明的主要目的是提供一种用于作为注射溶液的TAXOL制剂的药物复合物。
本发明的另一个目的是提供一种能有效降低通常与常规的TAXOL注射溶液相关的副作用的药物复合物。
发明概述
本发明公开了一种药物复合物，该复合物可用于作为注射溶液的TAXOL的制剂，该TAXOL注射溶液能作为一种癌症抑制药物有效地用于临床。该复合物含有脱水乙醇、聚环氧化的蓖麻油、乙二胺四乙酸钙二钠(依地酸钙钠)和三羟甲基氨基甲烷。由于用作注射溶液的常规复合物通常主要由脱水乙醇和聚环氧化的蓖麻油组成，区别于本发明与现有技术的成分是依地酸钙钠和三羟甲基氨基甲烷。依地酸钙钠用作重金属中毒的一种解毒剂，降低了由TAXOL引起的副作用，并延长溶液的稳定性。三羟甲基氨基甲烷(TRIS)用作一种碱化剂(alkalyzer)以减轻呼吸困难，也可用作一种血浆缓冲剂。
本发明的这些和其它的目的在本发明公开的部分和权利要求书中得到清楚的解释。为了更好地理解本发明、其操作上的优点和通过其使用所获得的特定目的，应该参照本发明所公开的优选的具体实施方式的描述。
优选的具体实施方式的详细描述
本发明公开了一种药物复合物，该复合物可用于作为注射溶液的TAXOL的制剂，该TAXOL注射溶液能作为一种癌症抑制药物有效地用于临床。向常规的注射溶液中加入依地酸钙钠和三羟甲基氨基甲烷增强了溶液的稳定性，降低了通常与TAXOL的用药相关的副作用。该复合物含有特定范围内的脱水乙醇、聚环氧化的蓖麻油、三羟甲基氨基甲烷和依地酸钙钠。下面是一些该增强的注射溶液的制备方法的实施例：
1)将30毫克三羟甲基氨基甲烷在加热条件下加入到10毫升脱水乙醇中，将所得的溶液搅拌大约5分钟，然后进行声波处理大约5分钟。将该溶液转移到室温，并向溶液中加入300毫克的TAXOL；然后将所得到的溶液搅拌大约5分钟，再进行声波处理大约5分钟。在搅拌的同时，向得到的溶液中缓慢加入25毫升的聚氧乙基代蓖麻油。将10毫克的依地酸钙钠溶于50毫升100％的脱水乙醇中搅拌5分钟制成单独的溶液。将该含有依地酸钙钠的溶液加入到前述的溶液中直到溶液体积达50毫升。在得到最后溶液之前将所得到的溶液搅拌10分钟。
2)将60毫克三羟甲基氨基甲烷在加热条件下加到10毫升脱水乙醇中。将所得的溶液搅拌大约5分钟，然后进行声波处理大约5分钟。将该溶液转移到室温，并向溶液中加入300毫克的TAXOL；然后将所得到的溶液搅拌大约5分钟，再进行声波处理大约5分钟。在搅拌的同时，向得到的溶液中缓慢加入25毫升的聚氧乙基代蓖麻油。下面将把该溶液称作溶液A。将5毫克的依地酸钙钠溶于100％的脱水乙醇中搅拌5分钟制成单独的溶液，下面将把该溶液称作溶液B。溶液B的体积为当溶液A与溶液B混合时使混合溶液的总体积达50毫升。在获得最终溶液之前将所得溶液A和溶液B的混合物搅拌10分钟。
3)将20毫克三羟甲基氨基甲烷在加热条件下加到10毫升脱水乙醇中。将所得的溶液搅拌大约5分钟，然后进行声波处理大约5分钟。将该溶液转移到室温，并向溶液中加入300毫克的TAXOL；然后将所得到的溶液搅拌大约5分钟，再进行声波处理大约5分钟。在搅拌的同时，向得到的溶液中缓慢加入25毫升的聚氧乙基代蓖麻油。下面将把该溶液称作溶液A。将5毫克的依地酸钙钠溶于100％的脱水乙醇中搅拌5分钟制成单独的溶液，下面将把该溶液称作溶液B。溶液B的体积为当溶液A与溶液B混合时使混合溶液的总体积达50毫升。在获得最终溶液之前将所得溶液A和溶液B的混合物搅拌10分钟。
上述实施例描述了用于制备不同注射溶液的各成分的特定含量。然而，本发明包括将三羟甲基氨基甲烷和依地酸钙钠用于以前已使用过的注射溶液中。

Claims (3)

1.一种用于作为注射溶液的紫杉醇制剂的药物复合物，该药物复合物含有：
     a)紫杉醇；
     b)脱水乙醇；
     c)聚环氧化蓖麻油；
     d)三羟甲基氨基甲烷；和
     e)依地酸钙钠。
2.一种如权利要求1所述的药物复合物，其中所说三羟甲基氨基甲烷在溶液中的浓度为每毫升溶液含0.4～1.2毫克，所说依地酸钙钠在溶液中的浓度为每毫升溶液含0.1～0.2毫克。
3.一种如权利要求1所述的药物复合物，其中所说紫杉醇在溶液中的浓度为每毫升溶液6毫克，所说三羟甲基氨基甲烷在溶液中的浓度为每毫升溶液0.6毫克，所说依地酸钙钠在溶液中的浓度为每毫升溶液0.1毫克，其中所说聚环氧化蓖麻油占所说溶液总体积量的50％。
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