CN1096673A - 注射用药物组合物 - Google Patents

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Abstract

一种稳定性得到改善的可注射的紫杉酚溶液，其 pH值小于8.1，优选为1到8，更优选为5到7.5。加 入一种酸调整pH值，优选是柠檬酸，并且优选的组 合物包括紫杉酚，Cremophor EL(TM)柠檬酸和乙 醇。

Description

本发明涉及稳定性得到改善的紫杉酚溶液。
紫杉酚是从西部浆果紫杉、云实紫杉的树皮中提取的一种化合物，并且由于它的抗肿瘤活性而为人们所熟知。作为例子，在1989年11版的Merck索引专题9049中对该化合物有专门描述。
在1977年，紫杉酚由于其独特的作用机理和良好的抗IP在b16黑素瘤及人MX-1乳腺瘤异种移植中的细胞毒活性而作为抗瘤剂挑选出来进行研究。
据信紫杉酚可作为有丝分裂纺锤体抑制剂和体外细胞复制的高效抑制剂。其它的有丝分裂纺锤体抑制剂（秋水仙素和鬼臼素）抑制微管集合。由于紫杉酚可将聚合/解聚平衡移向聚合物集合并在能导致微管迅速解聚的条件下稳定微管从而抗解聚，因而紫杉酚表现出不同的作用机理。对细胞中聚合/解聚循环干扰也表现在对细胞复制和迁移的干扰。
在对老鼠肿瘤模型进行广泛的临床前的筛选后，紫杉酚在1983年进入临床实验。这几年，已证实紫杉酚对治疗卵巢癌和乳腺癌病人有良好的应答率，而这些病人使用长春花生物碱或顺氯氨铂治疗无效。在对其它类型的癌（包括肺癌、黑素瘤、淋巴瘤、头和颈部癌）的病人治疗中，紫杉酚也表现出令人鼓舞的效果。
其它情报还可参考美国国家癌研究院临床局对紫杉酚所作的研究文献，于1991年6月修订，论文发表于Second        National        CancerInstitute        Workshop        on        Taxol        and        Taxus（在Alexandria，Virginia        USA，1992，9，23-24举行）。
已知的配方包含有紫杉酚，cremophor        EL（用作增溶剂的聚乙氧基化蓖麻油）和乙醇。已知配方的缺点是其中的紫杉酚可发生降解（除非保存在8℃或低于8℃）。其结果是配方的保存期不令人满意，并由此而需要一种稳定性得到改善的紫杉酚溶液。
因此，在总的方面本发明提供了一种溶液，该溶液含有紫杉酚，一种可药用的增溶剂（例如聚乙氧基化蓖麻油）和可药用的有机溶剂（例如乙醇），其特征在于溶液的PH值调整到低于8.1，优选通过加入酸调到1到8的范围内。
粉末形式的酸，例如柠檬酸比起那些含水的例如硫酸是优选的。本发明所用的最优选的酸是无水柠檬酸，但是以下的大量的酸均可应用，它们包括：
柠檬酸        一水
柠檬酸        无水
柠檬酸        含水
醋酸
甲酸
抗坏血酸
天冬氨酸
苯磺酸
苯甲酸
盐酸
硫酸
磷酸
硝酸
酒石酸
泛影酸
谷氨酸
乳酸
马来酸
琥珀酸
由于水中有限的溶解度，紫杉酚通常是在含有cremophor        EL（作为增溶剂的聚乙氧基化的蓖麻油）和乙醇的载体中制备的。采用NCT        Taxol        Clinical        brochure的配方制作的溶液（已知配方），其中PH值是9.1。
进一步说明，本发明实质性地指导了向紫杉酚配方中加入酸以调整PH值，使其在低于8.1的范围内，优选1到8，更优选5到7.5。
在本申请人的优选方法中，（该方法将被清楚地理解为非限制性的）进行以下步骤：
混合
溶液1
采用1克柠檬酸8ml乙醇的比率将柠檬酸溶解在乙醇（无水乙醇）中，并将溶液搅拌15分钟。
溶液2
将Cremophor        EL称重后放入主混合容器中。
溶液3
将溶液1加入到溶液2中，并且装溶液2的容器用最少量的无水乙醇冲洗以确保柠檬酸完全转移。用氮气起泡混合溶液3至少15分钟。紫杉酚称重并用无水乙醇浆化（采用1克紫杉酚8毫升无水乙醇的比例）。将浆化的紫杉酚加到溶液3中，并且用最少量无水乙醇冲洗浆化容器。溶液3用无水乙醇调整到所要求体积的75%。并充分搅拌至少45分钟直到完全溶解。一旦完全溶解，用无水乙醇加到所要求的体积，最后的溶液搅拌5分钟。
实施例1
用以下配方配制溶液：
配方：（样品1）
Cremophor        EL        0.5ml
柠檬酸（无水）        2.0mg
紫杉酚        6.0mg
无水乙醇至        1.00ml
这种溶液的PH值确定为6.1。
这种样品的稳定性与PH值为9.1的NCT        Taxol        Clinical        brochure公布的配方（以下）（样品2）进行比较，
样品2        每毫升（ml）
紫杉酚        6mg
Cremophor        EL        0.5ml
无水乙醇        USP        加至        1ml
（无水乙醇）
溶液装在透明1型玻璃5ml小瓶中并用橡皮塞密封。
此溶液在40℃放置7天，其稳定性结果表示如下：
样品1        样品2
PH        6.2        9.0
效力        96.6        86.7
各主要杂质        0.3%        5.1%
总杂质        2.0%        12.2%
样品1与样品2相比可清楚地显示出稳定性有明显增加。
实施例2
溶液按以下配方配制：
配方        样品3
Cremophor        EL        0.5ml
紫杉酚        6mg
无水乙醇        加至1ml
PH值用1.0M醋酸调整到6.6。
溶液装于透明的1型玻璃5ml小瓶中并用橡皮塞密封。
溶液在40℃保存7天。
所获得的稳定性结果与样品2所见到的进行比较。
样品3        样品2
PH        6.7        9.0
效力        97.5        86.7
各主要杂质        0.3%        5.1%
总杂质        2.3%        12.2%
本发明的配方（样品3），其优异的稳定性也是显而易见的。
其它实验
下列表1，2和3总结了含有Cremophor        EL，紫杉酚，无水乙醇的配方的实验，其中配方通过加入特定的酸保持特定的PH值水平，并在40℃，4周内测试其稳定性。
Figure 931152933_IMG1
Figure 931152933_IMG2
Figure 931152933_IMG3
很清楚用柠檬酸可达到最好的功效，其中优选使用无水形式的，PH为5到7.5，PH值为6.1的配方显示出总的和各主要杂质的含量最低。
应该明白，在总的方面来说本发明并不限于以上所引入的具体细节。

Claims (18)

1、一种组合物，它包括紫杉酚、可药用的增溶剂，酸和可药用有机溶剂，该组合物PH值小于8.1。
2、根据权利要求1所述的组合物，它包括紫杉酚，聚乙氧基化蓖麻油，酸和乙醇，该组合物PH值在1至8的范围内。
3、根据权利要求2所述的组合物，其PH值在5至7.5的范围内。
4、根据权利要求2所述的组合物，其PH值在5至7的范围内。
5、根据权利要求4所述的组合物，其PH值约有6.1。
6、根据权利要求2所述的组合物，其中酸可选自于下列一组：
柠檬酸        一水
柠檬酸        无水
柠檬酸        含水
醋酸
甲酸
抗坏血酸
天冬氨酸
苯磺酸
苯甲酸
盐酸
硫酸
磷酸
硝酸
酒石酸
泛影酸
谷氨酸
乳酸
马来酸
琥珀酸
7、根据权利要求6所述的组合物，其中酸是柠檬酸。
8、根据权利要求2所述的组合物，其中聚乙氧基化蓖麻油是Cremophor        EL（TM）。
9、配制可注射的、稳定性得到改善的紫杉酚溶液的方法，包括以下步骤;
<a>酸与载体混合形成第一溶液。
<b>紫杉酚与第一溶液混合形成PH小于8.1的紫杉酚溶液。
10、根据权利要求9所述的方法，其中载体是乙醇。
11、根据权利要求10所述的方法，其中所用的聚乙氧基化蓖麻油作为增溶剂。
12、一种可注射的组合物，包括紫杉酚，Cremophor        EL（TM），柠檬酸和乙醇，其PH值在1到8的范围内。
13、根据权利要求12所述的可注射的组合物，其中的PH值在5至7.5的范围内。
14、根据权利要求13所述的注射组合物，PH值在5至7的范围内。
15、根据权利要求14所述的可注射的组合物，其PH值约为6.1。
16、配制可注射的稳定性得到改善的紫杉酚溶液的方法，包括以下步骤：
<a>把无水柠檬酸溶解在乙醇中，以形成第一溶液。
<b>第一溶液与Cremophor        EL（TM）相混合以形成第二溶液。
<c>紫杉酚与乙醇混合以形成浆液。
<d>浆液与第二溶液相混合以形成第三溶液。
<e>加乙醇补第三溶液的体积以形成PH值为5到7.5的可注射溶液。
17、根据权利要求16所述的方法，其中，可注射溶液的PH值为5到7。
18、根据权利要求17的方法，其中可注射溶液的PH值约为6.1。
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PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
AD01 Patent right deemed abandoned
C20 Patent right or utility model deemed to be abandoned or is abandoned