CN1329488A - 包含类紫杉醇抗肿瘤剂的稳定注射药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于向人给药的可注射的药物组合物,其包括:(a)抗肿瘤化合物、(b)增溶/分散剂、和(c)稳定量的抗氧剂。

Description

包含类紫杉醇抗肿瘤剂的稳定注射药物组合物
发明背景
1、发明领域
本发明概括地涉及癌症治疗领域。更具体而言，本发明涉及具有更高稳定性并可注射的抗肿瘤药物组合物。
2、相关技术描述
已公开了各种方法来稳定包含类紫杉醇(taxoid)抗肿瘤剂的可注射的药物组合物。在Bristol-Myers Squibb Company的第5,504,102号美国专利中公开的方法涉及Cremophor EL(BASF提供的市售聚氧乙烯化蓖麻油)的处理，其用于可注射的紫杉醇(一种抗肿瘤化合物)药物组合物中。该专利公开了用氧化铝或者足够的酸处理Cremophor EL，以减少羧酸根阴离子的浓度。根据该专利，羧酸根阴离子源自于CremophorEL的制备，并催化紫杉醇的分解。虽然与不使用酸稳定剂来制造可注射的药物组合物相比，无机酸处理以及进一步加工Cremophor EL在短期储存条件(例如50℃下约2个月)下产生显著更好的稳定性，但长期稳定性研究(如40℃/75％相对湿度下6个月)表明紫杉醇仍易于分解。另外，无机酸处理方法必须小心控制，以使制剂的pH值在制造期间以及在最终剂型中都不会达到紫杉醇由于酸催化水解机理而分解的水平。
防止紫杉醇分解的第二个方法公开于NaPro BioTheraputics Inc.的第5,733,888号美国专利中。根据该方法，将最终制剂的pH值维持在或者低于7，由此可控制紫杉醇的分解。制剂的pH可通过用酸处理CremophorEL来控制。该专利公开到，粉末形式的酸要优于包含水的酸。水是最希望避免的，这是因为在存在酸时，即使在中等酸性pH水平，水为酸催化水解紫杉醇提供了载体及试剂。另外，该类型的Cremophor EL处理技术必须小心控制，以防止pH的偏差，该偏差有可能导致类紫杉醇化合物的水解。
类紫杉醇化合物的其他药物制剂存在长期储存的问题。转让给Rhone-Poulenc Rorer的几件美国专利(第5,403,858号美国专利、第5,438,072号美国专利、第5,670,536号美国专利、第5,698,582号美国专利、第5,714,512号美国专利)描述了由溶解于表面活性剂中的紫杉烷化合物组成的制剂，所述表面活性剂选自于以下组中：聚山梨醇酯(polysorbate)、聚氧乙烯二醇、或者氢化蓖麻油，而且基本上不含乙醇。虽然乙醇含量的降低具有治疗优点，但这些制剂的稳定性仍值得怀疑。这可由这些产品在冷冻条件下直接储存来证实。
长期储存寿命缩短导致制造成本增加，这是因为大量消耗原料，而且产生较次质量的产品，这些都使患者的治疗成本增加。因此，需要稳定方法来防止类紫杉醇抗肿瘤化合物在可注射的药物组合物中的分解，而不取决于注射溶剂体系。
发明简述
根据本发明，提供一种用于向人给药的可注射的药物组合物，其包括：(a)抗肿瘤化合物、(b)增溶/分散剂、和(c)稳定量的抗氧剂。
本发明药物组合物的制造技术是简单的，而且可使用常规的制造设备。本发明的组合物在长期储存期间是稳定的。
附图简要描述
以下将参考附图进一步说明本发明，在附图中：
图1显示了在40℃/75％相对湿度的条件下储存6个月后Taxol和本发明之经抗氧剂稳定的制剂的相对杂质浓度。这些曲线的斜率代表两种制剂的分解速率。
发明的详细描述
本发明的可注射药物制剂包括抗肿瘤化合物、分散/增溶剂、以及稳定量的抗氧剂。在此所用术语“抗肿瘤化合物”是指类紫杉醇化合物以及结构上类似于类紫杉醇族的那些化合物。结构上类似的化合物是共同具有以下结构的那些化合物：其中：
1—6个碳原子的烷基或苯基
Figure A9981394900093
R3＝1—6个碳原子的烷基或苯基；R4＝1—6个碳原子的烷基或苯基。
抗肿瘤化合物的例子在此包括紫杉醇和docetaxel。根据本发明优选的药物是紫杉醇。
在此所用术语“分散/增溶剂”是指那些能够在醇或水性介质中分散或者增溶抗肿瘤化合物的化合物。分散/增溶剂能够以此方式发生作用，这是因为在分散/增溶剂中存在疏水性和亲水性基团。具体而言，疏水性基团与疏水性的抗肿瘤化合物相互作用，而亲水性基团与水相互作用。该种行为使得能够增加抗肿瘤化合物在含水体系中的溶解度。合适的分散/增溶剂的例子包括聚氧乙烯化蓖麻油、以及聚氧乙烯脱水山梨醇酯。在此所用术语“聚氧乙烯化蓖麻油”是指那些能够增溶并分散抗肿瘤化合物的蓖麻油产品。聚氧乙烯化蓖麻油是通过缩合蓖麻油和环氧乙烷来制造的。优选的市售聚氧乙烯化蓖麻油产品的例子是商品名为Cremophor EL和Cremaphor EL-P的市售产品。这些产品可容易地从德国的BASF公司得到。Cremophor EL可通过第3,070,499号美国专利中所公开的方法来制备，该专利的内容在此并入作为参考。典型地，根据本发明的聚氧乙烯化蓖麻油为含有乙醇的50％(V/V)溶液。在此所用术语“聚氧乙烯脱水山梨醇酯”是指已与环氧乙烷共聚的山梨醇及其脱水物的酯。常用的市售聚氧乙烯脱水山梨醇酯可按以下商品名得到：Polysorbate20 NF、Polysorbate40 NF、Polysorbate60 NF、以及Polysorbate80 NF。这些产品可容易地由ICI Americas(Wilmington，Delaware)购得。典型地，根据本发明，聚氧乙烯脱水山梨醇酯以包含抗肿瘤化合物的净溶液形式使用。最优选的增溶/分散剂是聚氧乙烯化蓖麻油。
在此所用术语“抗氧剂”是指那些比本发明的抗肿瘤化合物更易于氧化的化合物。如果不使用抗氧剂，在增溶/分散剂中存在的氧化剂(如残留的聚合反应引发剂、残留的环氧乙烷、金属离子等)会与抗肿瘤化合物反应，使抗肿瘤化合物发生分解，其结果是最终可注射制剂的长期稳定性丢失。在增溶/分散剂中添加抗氧剂抑制抗肿瘤剂的分解，这是因为抗氧剂减少了在这些增溶/分散剂中或者任何在制造过程中产生的含有增溶/分散剂的残留原料中存在的氧化剂。抗氧剂可以水溶液或者以固体的形式添加在增溶/分散剂中，这取决于抗氧剂的溶解度。稳定量的抗氧剂是任何可减少药物组合物中至少一种杂质的量、优选所有杂质的量。令人希望的是，杂质的量被减少至少10％，优选减少至少20—30％，并最优选减少至少50％。优选水溶性抗氧剂，以2.0—67.0％(w/w)水溶液的形式添加在增溶/分散剂中，使最终制剂的浓度为0.01—1.0％(w/w)。水溶性抗氧剂为偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、葡萄糖、酚以及苯硫酚。优选的抗氧剂是偏亚硫酸氢钠的水溶液。
本发明的药物组合物可使用常规的制药投料罐、过滤器、存储容器、以及管形瓶来制备。具体而言，在投料罐中制备1∶1比例的增溶剂和脱水醇。在侧向混合器中制备偏亚硫酸氢钠或者其他可溶性抗氧剂的溶液，添加在包含脱水醇和增溶剂的投料罐中，并混合。然后将抗肿瘤化合物添加在投料罐中，并与上述成分混合，所得溶液由0.22μm无菌过滤器过滤至无菌存储容器中。接着，将无菌溶液无菌填充入无菌管形瓶中。
典型地，根据本发明的抗肿瘤化合物以最终可注射的溶液形式提供，其浓度范围是约6—40mg/ml。最优选的浓度是约6mg/ml的紫杉醇。
典型地，根据本发明的增溶/分散剂以约40—100％(V/V)的浓度提供，其为在脱水醇中的均匀溶液形式。最优选的浓度是约40—70％(V/V)，为在脱水醇中的均匀溶液。
典型地，根据本发明的抗氧剂以约0.01—1％(w/w)最终可注射溶液的浓度提供。最优选的浓度范围是约0.01—0.5％(w/w)最终可注射溶液。
根据本发明的药物组合物以非水溶液的形式提供，以便在静脉注射前用合适的注射液稀释。药物通常为30mg(5ml)和100mg(16.7ml)多剂量管形瓶。静脉注射通常在3—24小时的时间中为135—175mg/m2。药物在转移性癌、特别是卵巢和乳腺癌的首选或者随后化学治疗失败后使用。
以下实施例用于进一步说明本发明，而绝不是对本发明范围的限制。
实施例1
66.25g的无菌注射用水(USP)放入清洁且干燥的250ml玻璃烧杯中。在该无菌注射用水(USP)中添加1.325g的偏亚硫酸氢钠(NF)，并混合10分钟或者直至溶解。该溶液被封盖住，并放置在一侧供以后使用。
将7501g的Cremophor EL-P放入19升的玻璃坛中。在CremophorEL-P中添加5596g的脱水醇(USP)，然后混合10分钟或者直至均匀分散。玻璃坛的上部空间充入经过滤的氮气(NF)，并同时混合。在Cremophor EL-P和脱水醇的混合物中添加偏亚硫酸氢钠溶液，然后混合10分钟或者直至均匀分散。玻璃坛的上部空间继续充入经过滤的氮气(NF)。添加85.3g的紫杉醇，并混合10分钟或者直至完全溶解。用脱水醇(NF)将最终溶液的重量调节至13250g，并彻底混合。该最终溶液无菌填充入5ml单元管形瓶中。
表I：在40℃/75％相对湿度的条件下储存后Taxol以及根据实施例1
            用抗氧剂稳定的制剂的对比性稳定研究
    产品/条件 效力(％)                  杂质(％)
   BACIIIa   10-DATb 7-Epi-Taxol 总杂质
Taxol初始实验 101.5     0.02     0.16      -  0.44
抗氧剂稳定的制剂初始实验 98.6     0.02     0.08      -  0.23
Taxol3个月 100.5     0.05     0.35     0.17  0.70
抗氧剂稳定的制剂3个月 98.4     0.06     0.06      -  0.15
Taxol6个月 99.1     0.09     0.53     0.27  1.13
抗氧剂稳定的制剂6个月 99.5     0.08     0.10     0.03  0.24
a.BACIII＝浆果赤霉素(Baccatin)IIIb.10-DAT＝10-脱乙酰基Taxol
表I提供了Taxol(一种包含紫杉醇的市售产品)以及根据实施例1用抗氧剂稳定的制剂的对比性稳定研究数据。这些产品在40℃/75％相对湿度的条件下储存6个月。分析这些不同制剂的样品的杂质浓度。这些产品的杂质分析表明，经过抗氧剂稳定的制剂与Taxol相比产生非常低的杂质浓度。
实施例2
在注射容器中，使1.8g的紫杉醇与150ml的脱水醇混合，并搅拌至溶解。然后添加150ml的聚7二醇40，并搅拌至溶解。添加50.0ml的0.05％苯硫酚水溶液，然后剧烈搅拌，以确保完全溶解。
实施例3
用一系列不同的增溶/分散剂和抗氧剂进行类似于实施例1和2的程序。表II总结了所用增溶/分散剂组合以及所得组合物的稳定性。
表II中的各制剂按照实验室规模制备，然后暴露于105℃的热环境中5小时。分析样品的杂质浓度，并与加热(105℃共5小时)的对照样品比较，该对照样品不包含抗氧剂。制剂包含约50％(V/V)的增溶/分散剂，它们与乙醇均匀混合。抗氧剂的添加量为0.01—0.05％(w/w)。
         表II：在不同的可注射载体中与紫杉醇一起使用抗氧剂
增溶或分散剂/抗氧剂/条件                        杂质(％)
   BACIIIa   10-DATb 7-Epi-Taxol 总杂质
Cremophor EL-P/无/105℃     3.43     0.29     0.20  4.81
Cremophor EL-P/0.05％苯硫酚/105℃     1.13     0.27     0.17  3.05
Cremophor EL-P/0.05％葡萄糖/105℃     2.98     0.28     0.15  4.30
Cremophor EL-P/0.01％偏亚硫酸氢钠/105℃     0.04     0.16     0.16  0.84
Polysorbate 80/无/105℃     18.39     1.33     2.83  32.91
Polysorbate 80/0.05％苯硫酚/105℃     16.98     0.85     1.66  30.98
Polysorbate 80/0.05％葡萄糖/105℃     19.25     1.21     1.99  33.28
Polysorbate 80/0.01％偏亚硫酸氢钠/105℃     16.78     0.92     1.25  27.14
a.BACIII＝浆果赤霉素IIIb.10-DAT＝10-脱乙酰基Taxol
表II中的结果表明，抗氧剂组分的稳定作用取决于以下两个因素：(i)抗氧剂的氧化难易程度；和(ii)制剂所用的增溶/分散剂的性质。在表II所示的所有情况下，偏亚硫酸氢钠对于制剂稳定性表现出最强的效力。在制剂中添加苯硫酚，与适当的对照样品相比，在Cremophor和Polysorbate 80混合物中增强稳定性。苯硫酚比偏亚硫酸氢钠效力低，这最有可能是因为苯硫酚比偏亚硫酸氢钠略微更难以被氧化。最后，葡萄糖仅在Cremophor制剂中表现中总的稳定作用，虽然其在polysorbate组合物中也降低了杂质的浓度。

Claims (23)

1、一种用于向人给药的可注射的药物组合物，其包括以下成分的溶液：
(a)抗肿瘤化合物，
(b)增溶/分散剂，和
(c)其量足以稳定抗肿瘤化合物的抗氧剂。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗肿瘤化合物包括类紫杉醇(紫杉烷)族中的任一化合物。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗肿瘤化合物包括紫杉醇、docetaxel、或者它们的衍生物或类似物。
4、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗肿瘤化合物的浓度为约6—40mg/ml。
5、如权利要求1所述的药物组合物，其包括6—9mg/ml的紫杉醇或者40—60mg/ml的docetaxel。
6、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述增溶/分散剂是任何具有疏水性及亲水性基团的化合物，所述疏水性基团与抗肿瘤化合物相互作用，而亲水性基团与水相互作用。
7、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述增溶/分散剂包括聚氧乙烯化蓖麻油或聚氧乙烯脱水山梨醇酯。
8、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述增溶/分散剂包括含有乙醇的45—50％溶液。
9、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述增溶/分散剂包括一种或更多种氧化剂。
10、如权利要求9所述的药物组合物，其中所述抗氧剂减少在所述增溶/分散剂中或者制造所述增溶/分散剂过程中产生的含有增溶/分散剂的残留原料中存在的至少一种氧化剂的浓度。
11、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗氧剂是水溶性的。
12、如权利要求11所述的药物组合物，其中所述水溶性的抗氧剂是偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、葡萄糖、酚、苯硫酚或者它们的组合。
13、如权利要求11所述的药物组合物，其中所述水溶性抗氧剂以2—67％(w/w)水溶性的形式添加。
14、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗氧剂在最终制剂中的浓度为0.01—1.0％(w/w)。
15、如权利要求1所述的药物组合物，其中所述抗氧剂是偏亚硫酸氢钠，其浓度为0.01—1％(w/w)
16、一种治疗癌症的方法，其包括向患有癌症的患者静脉内给药有效量的如权利要求1所述的药物组合物。
17、一种用于稳定在可注射的抗肿瘤药物组合物中使用的增溶/分散剂的方法，其包括在所述增溶/分散剂中添加抗氧剂。
18、如权利要求17所述的方法，其中所述增溶/分散剂是聚氧乙烯化蓖麻油、聚乙二醇、或聚氧乙烯脱水山梨醇酯。
19、如权利要求17所述的方法，其中所述增溶/分散剂包含至少一种由于制造所述增溶/分散剂而存在的氧化剂。
20、如权利要求17所述的方法，其中所述抗氧剂是任何可减少在所述增溶/分散剂中或者含有所述增溶/分散剂的残留原料中存在的至少一种氧化剂的浓度的化合物。
21、如权利要求17所述的方法，其中所述抗氧剂是偏亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、葡萄糖、酚、苯硫酚或者它们的组合。
22、如权利要求17所述的方法，其中所述抗氧剂以2—67％(w/w)水溶液的形式添加在所述增溶/分散剂中。
23、一种制备可注射的药物组合物的方法，该组合物包括抗肿瘤化合物、增溶/分散剂、和抗氧剂，所述方法包括以下步骤：
(a)将抗氧剂溶解在水中形成溶液，
(b)使上述溶液与所述增溶/分散剂混合，由此形成一混合物，然后
(c)在所述混合物中溶解所述抗肿瘤化合物。
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