JP6124633B2 - 安定なドセタキセル注射剤 - Google Patents

Description

本発明は、安定なドセタキセル注射剤に関する。より詳細には、本発明は、酸化に対して安定性を有する含水のドセタキセル注射剤に関する。

非特許文献１には、ドセタキセル水和物がセイヨウイチイの一種であるヨーロッパイチイの針葉抽出物である１０−ｄｅａｃｅｔｙｌｂａｃｃａｔｉｎ３を前駆物質として半合成された抗悪性腫瘍剤であり、乳癌、非小細胞肺癌、胃癌、頭頸部癌、卵巣癌、食道癌、子宮体癌、前立腺癌に用いられていること、またドセタキセル水和物の苛酷試験、溶液状態及び強制劣化条件下では、主な分解生成物として、１）4-acetoxy-2α-benzoyloxy-5β,20-epoxy-1,7β,13α-trihydroxy-9,10-dioxo-tax-11-ene,13- ester with (2R,3S)-N-tert-butoxycarbonyl-3-phenylisoserine、２）6α-benzoyloxy -5-[1-(E–3-formyl-1-hydroxymethyl-1α-acetoxy)allyl]-3,7β,9α-trihydroxy-4, 10,11,11–tetramethyl-2-oxo-bicyclo[5.3.1]undeca-3,10-diene,9-ester with (2R, 3S)-N-tert–butoxycarbonyl-3-phenylisoserine、３）4a-acetoxymethyl-3,7α,8aβ-trihydroxy-4c,6b, 9,9-tetramethyl-5,6-dioxo-perhydrotricyclo[5.3.1.04,8] undecano[2',3':5,4]furo[3,2-d]furane,7-ester with (2R,3S)-N-tert- butoxy carbonyl-3-phenylisoserineが認められることが開示されている。

ドセタキセル注射液の安定化方法として、特許文献１および特許文献２には、クエン酸、酒石酸およびアスコルビン酸またはpKaが2.5〜4.5の有機酸が抗酸化剤として有用であること、特許文献３には、抗酸化剤として、亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム、アスコルビン酸、これらの混合物、クエン酸が有用であることが開示されている。

また、特許文献４には、１）ドセタキセル注射液の安定化方法として、ルイス酸を用いてドセタキセル注射液を酸性状態に保持することにより、ドセタキセルの分子化学構造中の二重結合がルイス酸と水素結合を形成することを可能にし、これにより二重結合の安定性を高めその結果ドセタキセルの安定性を高めること、２）重量部でドセタキセル０．７〜１．３、ポリソルベート２０、４０、６０又は８０（ポリソルベート８０を最適としている。）２０〜３５、ルイス酸（リンゴ酸、クエン酸、フマール酸、グリチルレチン酸が明示され、クエン酸を最適としている。）０．１〜０．３、エタノール２５０〜４５０および水０〜２０から構成されるドセタキセル注射剤、３）ドセタキセル注射剤の製造方法、４）注射液の技術的な製造工程は簡単且つ便利であるため当該製造工程を容易に管理することができ、これにより細菌感染の蓋然性を減らし、製品品質の管理を容易にして、製品品質を確保し且つエネルギー消費を低減し得ることが開示されている。

しかしながら、非特許文献１、特許文献１〜特許文献４のいずれにおいても、ドセタキセル注射液の水分含有量がドセタキセルの酸化に対する安定性に及ぼす影響については一切開示されていない。

国際公開第２００７０８５０６７号パンフレット ブラジル特許出願公開第２００６０００１９４号明細書 中国特許出願公開第１０１００２７６１号明細書 中国特許出願公開第１０１３２７２０６号明細書

ワンタキソテール（登録商標）の医薬品インタビューフォーム（改訂第３版）

本発明は、酸化に対して安定性を有する単一液状のドセタキセル注射剤を提供することを目的とする。

本発明者らは上記課題を解決するために鋭意検討を行った結果、ドセタキセル注射剤において、その含水量を増加させることにより単一液状の注射剤におけるドセタキセルの酸化に対する安定性が向上することを見い出し、本発明を完成するに至った。

本発明は、
（１）ドセタキセル注射剤であって、
（ａ）ドセタキセル １重量部；
（ｂ）ポリソルベート８０ ２４〜３０重量部；
（ｃ）エタノール １４〜２２重量部；
（ｄ）クエン酸 ０．０１〜０．１重量部；および
（ｅ）水 １〜６重量部；
を含むことを特徴とするドセタキセル注射剤、
（２）前記水は、２〜５重量部であることを特徴とする（１）記載のドセタキセル注射剤、
（３）抗酸化剤０．００５〜０．０１重量部を更に含むことを特徴とする（１）または（２）に記載のドセタキセル注射剤、
（４）抗酸化剤は、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび／または亜硫酸ナトリウムであることを特徴とする（３）記載のドセタキセル注射剤である。

本発明のドセタキセル注射剤は、酸化に対する安定性に優れるため長期間の保存が可能であり、また単一液状であるため中間希釈液を必要とせず輸液に希釈して使用できるなどの投薬上のメリットを有する。

図１はドセタキセルおよびその類縁物質を示す。 図２は注射用水添加割合（WFI％：０および１．１〜６．７）と類縁物質含有率（％）の関係を示す。図中、A体は 10-Deacetyl baccatinを、B体は 2-Debenzoxyl 2-pentenoyl docetaxelを、C体はCrotonaldehyde analogを、D体は 6-Oxodocetaxelを、E体は4-Epidocetaxelを、F体は4-Epi-6-oxodocetaxelを示す。実線は、５０℃−２週間（５０℃−２W）の苛酷試験を、破線は５０℃−４週間（５０℃−４W）の苛酷試験の結果を示す。 図３は注射用水添加割合（WFI％：０および８．５〜１８．７）と類縁物質含有率（％）の関係を示す。実線は、５０℃−２週間（５０℃−２W）の苛酷試験を、破線は５０℃−４週間（５０℃−４W）の苛酷試験の結果を示す。 図４は、５０℃−４週間（５０℃−４W）の苛酷試験での注射用水添加割合（WFI％：０および８．５〜１８．７）と類縁物質含有率（％）の関係を示す。ただし、D体を除く。 図５は、５０℃−２週間（５０℃−２W）の苛酷試験での注射用水添加割合（WFI％：０および８．５〜１８．７）および抗酸化剤添加と類縁物質含有率（％）の関係を示す。

本発明のドセタキセル注射剤に含有されるドセタキセル、ポリソルベート８０、エタノール、クエン酸、および水は、ドセタキセルを１重量部とすると、それぞれ、２４〜３０重量部、１４〜２２重量部、０．０１〜０．1重量部、および１〜６重量部であることが好ましく、水については、２〜５重量部であることがより好ましい。該ドセタキセル注射剤の調製に用いられるドセタキセル、ポリソルベート８０、エタノール、クエン酸は、それぞれが前記の重量部の関係を保持できる限り、いずれも水（結晶水も含まれる。）を含んでいても構わない。

本発明のドセタキセル注射剤は、１重量部のドセタキセル、２４〜３０重量部のポリソルベート８０、１４〜２２重量部のエタノール、０．０１〜０．1重量部のクエン酸、および１〜６重量部の水に加え、抗酸化剤０．００５〜０．０１重量部を更に含むことが好ましく、水については、２〜５重量部であることがより好ましい。抗酸化剤とは光や熱等の条件下における自動酸化を防止または抑制する性質を持つ物質と定義することができるが、本発明の注射剤に加えることができる抗酸化剤として、亜硫酸塩、亜硫酸水素塩、ピロ亜硫酸塩などの無機塩、クエン酸、酒石酸、アスコルビン酸などの有機酸を挙げることができるが、亜硫酸塩、ピロ亜硫酸塩が好ましく、亜硫酸ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウムがより好ましい。

本発明のドセタキセル注射剤は、常法に従い、例えば一般的なバイアル入り注射剤の製造工程（計量−混合・溶解−無菌化ろ過−充填−打栓−異物検査−包装・表示の工程）などにより製造することができる。

ドセタキセル溶液を用いて、該溶液中におけるドセタキセルの酸化安定性への注射用水添加および抗酸化剤添加の影響を検討した結果を、以下に実施例を示してより具体的に説明するが、本発明はこの実施例に限定されるものではない。

(ドセタキセル溶液への注射用水添加および抗酸化剤添加の影響)
無水エタノール 2850 gにドセタキセル水和物 193.1 gを投入し撹拌溶解したあと、ポリソルベート80 （ポリソルベート80 （HX2）、日油株式会社製） 4887 gを加え、無水エタノール 285 gで洗い込みを行った。そのあと、無水クエン酸の5 %無水エタノール溶液 90.5 gを添加し、無水エタノール 150 gで洗い込みを行い、撹拌して pH調整（pH 4.0）を行った。最後に無水エタノールを加えて全量 8659 gとし、撹拌して均一な溶液を作製した。その溶液を孔径0 .2 μmのメンブレンフィルターにて加圧ろ過したあと、バイアルに 1.35 mLずつ充填し、ゴム栓およびアルミキャップで封栓してドセタキセル溶液のバイアルを得た（1バイアルあたりドセタキセル水和物を 28.8 mgを含む）。

（１）前記ドセタキセル溶液のバイアルを２〜８℃で約４ヵ月保管したもの（以下「比較例１」という。）およびこのバイアルに注射用水（WFI）８μL、２１μL、３４μL、４８μLをそれぞれ追加して調製した含水量の異なる４種類のバイアル（以下、それぞれ「実施例１−１」、「実施例１−２」、「実施例１−３」、「実施例１−４」という。）について、５０℃で２週間および４週間にわたり苛酷試験を実施した。比較例１および実施例１−１〜１−４の各ドセタキセル溶液調製用試料の内訳を表１（表中の数値はドセタキセル水和物を２１．３４ｍｇとして換算した。）に、５０℃で２週間（５０℃−２Ｗ）および４週間（５０℃−４Ｗ）にわたり薬事法の安定性試験ガイドラインに従い苛酷試験を実施した各バイアルの類縁物質（図１参照）の含有率（％）を表２に、また、注射用水添加割合（ＷＦＩ（％））と類縁物質含有率（％）の変化を図２に示した。

類縁物質含有率は、ＵＳＰ規定のドセタキセル注射剤の不純物試験方法に従い高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）測定により得られたピーク面積および感度係数を用いて下式により算出した。

（類縁物質含有率の算出）
類縁物質含有率（%）＝(個々の類縁物質ピーク面積／全ピーク面積の合計)×(1/感度係数) ×100

表１において、ドセタキセル水和物２１．３４ｍｇは、ドセタキセル２０ｍｇと結晶水１．３４ｍｇから構成されている。総重量（ｍｇ）とは、ドセタキセル水和物（ｍｇ）、ポリソルベート８０（ｍｇ）、無水クエン酸（ｍｇ）、無水エタノール（ｍｇ）および注射用水（ＷＦＩ、ｍｇ）の重量の総和（ｍｇ）をいう。ＷＦＩ（％）とは、ＷＦＩ
（注射用水、Ｗａｔｅｒ Ｆｏｒ Ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ）のポリソルベート８０（Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０）に対する百分率をいい、ＷＦＩ／Ｐｏｌｙｓｏｒｂａｔｅ８０×１００により算出される。含水率は、(結晶水+ＷＦＩ)／総重量×１００（％）により算出される。以下同じ。

表２において、Ａ体、Ｂ体、Ｃ体、Ｄ体、Ｅ体およびＦ体は、それぞれ１０−Ｄｅａｃｅｔｙｌ ｂａｃｃａｔｉｎ、２−Ｄｅｂｅｎｚｏｙｌ
２−ｐｅｎｔｅｎｏｙｌ ｄｏｃｅｔａｘｅｌ、Ｃｒｏｔｏｎａｌｄｅｈｙｄｅ ａｎａｌｏｇ、６−Ｏｘｏｄｏｃｅｔａｘｅｌ、４−Ｅｐｉｄｏｃｅｔａｘｅｌおよび４−Ｅｐｉ−６−Ｏｘｏｄｏｃｅｔａｘｅｌを意味し、それぞれ図１に示した構造を有する。

表２から、苛酷試験が５０℃２週間および５０℃４週間のいずれの場合においても、ドセタキセルの酸化により生成する類縁物質であるＣ体、Ｄ体およびＦ体の含有率は比較例１に比して、実施例１−１〜実施例１−４の含水率が０．８％から３．８％に増加（ＷＦＩ％が１．１から６．７に増加）するのに対して減少し（ただし、Ｂ体の含有率については、含水率とは相関関係が認められなかった。）、中でもＤ体は、Ｃ体およびＦ体に比して顕著な減少を示した。この結果は、ドセタキセル注射剤の含水率を増加させることにより、比較例１の類縁物質の中で最大の含有率（５０℃-２Ｗ：０．８１％、５０℃-４Ｗ：１．３１％）を示すＤ体の含有率が著しく低下し（実施例１−４で５０℃-２Ｗ：０．４３％、５０℃-４：０．７０％）、その結果、ドセタキセルの酸化に対する安定性の増加がもたらされることを示している。

一方、ドセタキセルの加水分解により生成する類縁物質であるＡ体の含有率については、苛酷試験が５０℃２週間および５０℃４週間のいずれの場合においても、実施例１−１〜実施例１−４の含水率、ＷＦＩ％の増加に対して、予想に反して、明らかな増減の変化を認めることができなかった。これは、ドセタキセル注射剤の含水率が０．８％から３．８％の範囲では、予想に反して加水分解が進行し難いことを示している。なお、ドセタキセルのエピマー化により生成する類縁物質であるＥ体の含有率は、苛酷試験が５０℃２週間および５０℃４週間のいずれの場合においても、僅かではあるが増加傾向を示した。

（２）前記ドセタキセル溶液のバイアルを２〜８℃で約４．５ヵ月保管したもの（以下「比較例２」という。）およびこのバイアルに注射用水（WFI）６２μL、７６μL、１０６μL、１３７μLをそれぞれ追加して調製した含水量の異なる４種類のバイアル（以下、それぞれ「実施例２−１」、「実施例２−２」、「実施例２−３」、「実施例２−４」という。）について、５０℃で２週間（５０℃−２W）および４週間（５０℃−４W）にわたり薬事法の安定性試験ガイドラインに従い苛酷試験を実施した。
比較例２および実施例２−１〜２−４の各ドセタキセル溶液調製用試料の内訳を表３（表中の数値はドセタキセル水和物を２１．３４ｍｇとして換算した。）に、５０℃で２週間（５０℃−２W）および４週間（５０℃−４W）にわたり苛酷試験を実施した各バイアルの類縁物質含有率（％）を表４に、また、類縁物質含有率（％）の変化を図３に、類縁物質含有率（５０℃−４W、％。ただし、D体を除く。）を図４に示した。

表４より、苛酷試験が５０℃２週間および４週間の場合、実施例２−１〜実施例２−４の含水率が４．７％から９．７％に増加（ＷＦＩ％が８．５から１８．７に増加）するのに対して、Ｃ体の含有率は、５０℃−２Ｗでは変化を示さず、５０℃−４Ｗで減少傾向を、Ｄ体の含有率は、５０℃−２Ｗおよび５０℃−４Ｗの双方において著しい減少を、Ｆ体の含有率は、５０℃−２Ｗおよび５０℃−４Ｗの双方において減少を示した。中でもＤ体の含有率の減少は、Ｃ体およびＦ体に比して顕著な減少を示した。
これは、ドセタキセル注射剤の含水率を増加させることにより、比較例２の類縁物質の中で最大の含有率（５０℃-２Ｗ：０．７８％、５０℃-４Ｗ：１．２８％）を示すＤ体の含有率が著しく低下し（実施例２−４で５０℃-２Ｗ：０．２５％、５０℃-４Ｗ：０．２８％）、その結果、ドセタキセルの酸化に対する安定性の増加がもたらされることを示している。一方、Ａ体の含有率およびＥ体の含有率は共に、５０℃−２Ｗおよび５０℃−４Ｗの双方において弱い増加傾向を示した。

（３）前記ドセタキセル溶液のバイアルを室温で約４．５ヵ月間放置したもの（以下「比較例３」という。）およびこのバイアルに注射用水（WFI）６２μL、７６μL、１０６μL、１３７μLをそれぞれ追加して調製した含水量の異なる４種類のバイアル（以下、それぞれ「実施例３−１」、「実施例３−２」、「実施例３−３」、「実施例３−４」という。）、比較例３のバイアルに抗酸化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム４４mgを注射用水（WFI）１０mLに溶解した液６２μLを追加したもの（以下「実施例４−１」という。）および比較例３のバイアルに抗酸化剤としてピロ亜硫酸ナトリウム２２mgおよび乾燥亜硫酸ナトリウム２２mgを注射用水（WFI）１０mLに溶解した液６２μLを追加したもの（以下「実施例４−２」という。）について、５０℃で２週間（５０℃―２W）および４週間（５０℃―４W）にわたり薬事法の安定性試験ガイドラインに従い苛酷試験を実施した。

比較例３、実施例３−１〜３−４および実施例４−１〜４−２の各ドセタキセル溶液調製用試料の内訳を表５（表中の数値はドセタキセル水和物を２１．３４ｍｇとして換算した。）に、５０℃で２週間（５０℃−２W）にわたり苛酷試験を実施した各バイアルの類縁物質含有率（％）を表６に、また、類縁物質含有率（５０℃-２W、％）の変化を図５にそれぞれ示した。

表５において、実施例４−１および実施例４−２については抗酸化剤（ピロ亜硫酸ナトリウム、乾燥亜硫酸ナトリウム）を用いるため、表１および表３の場合と異なり、実施例４−１および実施例４−２に限り、総重量（ｍｇ）は、ドセタキセル水和物（ｍｇ）、ポリソルベート８０（ｍｇ）、無水クエン酸（ｍｇ）、無水エタノール（ｍｇ）、注射用水（ＷＦＩ、ｍｇ）および抗酸化剤の重量の総和（ｍｇ）とする。

表６より、苛酷試験が５０℃２週間、実施例３−１〜実施例３−４の含水率が４．７％から９．７％に増加（ＷＦＩ％が８．５から１８．７に増加）するのに対して、Ｂ体の含有率およびＣ体の含有率は変化を示さず、Ｄ体の含有率は著しい減少を、Ｆ体の含有率は減少を示した。中でもＤ体の含有率の減少は、Ｆ体に比して顕著であった。これは、ドセタキセル注射剤の含水率を増加させることにより、比較例３の類縁物質の中で最大の含有率を示すＤ体の含有率（１．２０％）が著しく低下し（実施例３−４で０．３５％）、その結果、ドセタキセルの酸化に対する安定性の増加がもたらされることを示している。また、Ａ体の含有率およびＥ体の含有率は共に変化を示さなかった。一方、ドセタキセル溶液に更に抗酸化剤を加えた実施例４−１（ピロ亜硫酸ナトリウム単独）および実施例４−２（ピロ亜硫酸ナトリウム＋乾燥亜硫酸ナトリウム）については、どちらの実施例も、Ａ体の含有率およびＢ体の含有率はほとんど変化せず、Ｃ体の含有率は減少を、Ｄ体の含有率は著しい減少を、Ｆ体の含有率は減少を示した。中でもＤ体の含有率の減少は、Ｃ体およびＦ体に比して顕著であった。Ａ体の含有率には変化無く、Ｅ体の含有率は実施例４−１および実施例４−２において共に減少した。

本発明のドセタキセル注射剤は、酸化に対する安定性に優れるため長期間の保存が可能であり、また単一液状であるため中間希釈液を必要とせず輸液に希釈して使用できるなどの投薬上のメリットを有するため、特に癌化学療法分野において有用である。

Claims (4)

1. ドセタキセル注射剤であって、
   （ａ）ドセタキセル １重量部；
   （ｂ）ポリソルベート８０ ２４〜３０重量部；
   （ｃ）エタノール １４〜２２重量部；
   （ｄ）クエン酸 ０．０１〜０．１重量部；および
   （ｅ）水 １〜６重量部；
   を含むことを特徴とするドセタキセル注射剤。
2. 前記水は、２〜５重量部であることを特徴とする請求項１記載のドセタキセル注射剤。
3. 抗酸化剤０．００５〜０．０１重量部を更に含むことを特徴とする請求項１または２に記載のドセタキセル注射剤。
4. 抗酸化剤は、ピロ亜硫酸ナトリウムおよび／または亜硫酸ナトリウムであることを特徴とする請求項３記載のドセタキセル注射剤。