CN107115345B - 一种小儿用药物组合物及制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种小儿用C16H15N4NaO8S药物实体组合物及制剂。原料包括作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂和胆固醇，以及C16H15N4NaO8S，所述原料还包括作为成膜物质稳定剂的D‑吡喃葡萄糖酰胺。

Description

一种小儿用药物组合物及制剂
技术领域
本发明属于药物领域；涉及一种C16H15N4NaO8S药物实体组合物，尤其是一种新型小儿用C16H15N4NaO8S药物实体组合物及制剂。
背景技术
C16H15N4NaO8S化学名称为：(6R，7R)-7-[(2-呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，分子量446.3，属于头霉素类抗生素。C16H15N4NaO8S为第二代头孢菌素类抗生素。C16H15N4NaO8S原料及注射用 C16H15N4NaO8S均已收载于中国药典2005年版、2010年版和2015年版第二部。本品为白色至微黄色的粉末或结晶性粉末，易溶于水。
C16H15N4NaO8S具有广谱抗菌活性。C16H15N4NaO8S对革兰阳性球菌的抗菌活性与第一代头孢菌素相似或略差，但对葡萄球菌和革兰阴性杆菌产生的β-内酰胺酶相当稳定。耐甲氧西林葡萄球菌、肠球菌属和李斯特菌属耐药，其他阳性球菌(包括厌氧球菌)对本品均敏感。对金黄色葡萄球菌的抗菌活性较头孢唑林为差，1-2mg/L可分别抑制对青霉素敏感和耐药的全部金黄色葡萄球菌。对流感嗜血杆菌有较强抗菌活性，大肠埃希菌、奇异变形杆菌等可对本品敏感；吲哚阳性变形杆菌、枸橼酸菌属和不动杆菌属对本品的敏感性差，沙雷菌属大多耐药，铜绿假单胞菌、弯曲杆菌属和脆弱拟杆菌对本品耐药。其作用机制为与细菌细胞膜上的青霉素结合蛋白(PBPs)结合，使转肽酶酰化，抑制细菌中隔和细胞壁的合成，影响细胞壁粘肽成分的交叉连结，使细胞分裂和生长受到抑制，细菌形态变长，最后溶解和死亡。静脉注射本品1g后的血药峰浓度(Cmax)为144mg/L；肌内注射0.75g后的血药峰浓度(Cmax)为 27mg/L，于给药后45分钟达到；静脉注射和肌内注射相同剂量后的曲线下面积(AUC)相似。本品在各种体液、组织液中分布良好，能进入炎性脑脊液，细菌性脑膜炎患者每8小时静脉滴注3g或65～75mg/kg，脑脊液中浓度可达0.1～22.8mg/L。每8小时肌内注射0.75g后痰液中的药物浓度为0.1～7.8mg/L；注射后2.5小时胆汁中药物浓度为1.5～15mg/L。
C16H15N4NaO8S药物实体组合物存在的挑战在于C16H15N4NaO8S对环境因素较为敏感，在热、偏酸环境、偏碱环境作用下容易发生化学反应，长时间放置后产生有关物质和头孢呋辛聚合物等杂质。这些杂质是导致C16H15N4NaO8S药物实体组合物引发速发型过敏反应的过敏原，从而对药物使用的安全性产生不良影响，尤其在儿科用药中问题尤为严重。
中国专利申请CN201510280356.X公开了一种小儿用C16H15N4NaO8S注射用粉针剂。该药物实体组合物借助冷冻手段，提高了C16H15N4NaO8S中有机杂质在萃取剂中的溶解度，从而降低杂质含量。然而，上述药物实体组合物仍然不能解决C16H15N4NaO8S在长时间贮存和放置后受环境因素所产生的杂质问题。
另一方面，近年来，许多脂溶性或水溶性药物通过各种手段制成新型药物实体组合物，包括速度性控释、方向性控释、时间性控释和随症调控个性化给药系统。其中，脂质体是研究最为广泛的新型剂型之一。实践证明，脂质体对于改善各类药物的环境敏感性效果显著。然而，采用大多数脂质体制备方法，水溶性药物脂质体的包封率明显低于脂溶性药物。因为水溶性药物油水分配系数受环境因素影响很大，导致包封很难控制；同时，在包封过程中，水溶性药物同时分布于脂质体的内外水相，而外水相的体积通常大于内水相，形成脂质体后很难达到理想的包封率。此外，水溶性药物的脂质体包封后，会在外水相和内水相、油相中重配，从而引起水溶性药物渗漏。
因此，作为水溶性药物，将C16H15N4NaO8S制成脂质体的挑战仍然在于如何提高其包封率，降低其泄漏率，同时较好地控制粒度分布。此外，所制成的脂质体能否解决C16H15N4NaO8S 在长时间贮存和放置后受环境因素作用后所产生的杂质问题以及是否能够用作小儿用药物实体组合物也是一个未知数。目前尚未发现将C16H15N4NaO8S制成脂质体的文献报道。
发明内容
本发明目的之一是克服现有技术的不足，提供一种包封率较高、泄漏率较低以及粒径分布较小且均匀的新型小儿用C16H15N4NaO8S药物实体组合物。
本发明目的之二是提供一种制备上述C16H15N4NaO8S药物实体组合物的方法。该制备方法简单易行，重复性好。
为实现上述目的，一方面，本发明提供了一种新型小儿用C16H15N4NaO8S药物实体组合物，原料包括作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂和胆固醇，以及C16H15N4NaO8S，其特征在于，所述原料还包括作为成膜物质稳定剂的D-吡喃葡萄糖酰胺，
其中，基团R为C8-C22脂肪酸残基。
根据本发明所述的C16H15N4NaO8S药物实体组合物，所述脂肪酸选自直链或支化的不饱和脂肪酸；可以为单一脂肪酸，也可以为混合脂肪酸。本领域技术人员可以知晓，D-吡喃葡萄糖酰胺可以包括α型、β型或其混合物。所述残基指的是脂肪酸除COOH之外的所有基团。脂肪酸实例包括但不限于，椰油酸、油酸、亚油酸。有利地，所述脂肪酸为直链的不饱和C12-C22脂肪酸。优选地，所述脂肪酸选自直链的不饱和C14-C22脂肪酸；更优选地，所述脂肪酸选自直链的不饱和C16-C22脂肪酸；以及，最优选地，所述脂肪酸选自直链的不饱和C18-C22脂肪酸。
在一个优选的实施方式中，所述脂肪酸选自油酸，即所述D-吡喃葡萄糖酰胺选自N-(β-D- 吡喃葡萄糖)油酰胺，分子量423，该化合物可以使用本领域技术人员所熟知的方法合成。例如，美国专利申请文献US2006/0160248 A1记载的合成方法：先将D-吡喃葡萄糖与过量碳酸氢铵反应得到氨基化的D-吡喃葡萄糖；然后与所需脂肪酸反应得到粗产物；粗产物过硅胶柱纯化得到最终产物。最终产物经过多次纯化后纯度大于98％。
根据本发明所述的C16H15N4NaO8S药物实体组合物，所述D-吡喃葡萄糖酰胺与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为(2.0-9.0)∶100。优选地，所述D-吡喃葡萄糖酰胺与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为(3.0-8.0)∶100；更优选地，所述D-吡喃葡萄糖酰胺与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为(4.0-7.5)∶100；以及，最优选地，所述D-吡喃葡萄糖酰胺与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为(5.0-7.0)∶100。
在一个优选的实施方式中，所述D-吡喃葡萄糖酰胺与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为6.1∶100。也就是说，基于每100摩尔的氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量而言，D-吡喃葡萄糖酰胺的摩尔数为6.1。
根据本发明所述的C16H15N4NaO8S药物实体组合物，氢化大豆卵磷脂化学名为1-棕榈酰基-2-硬脂酰基卵磷脂，简称HSPC，CAS号为92128-87-5，分子量为784，纯度99％，购自上海艾韦特医药科技有限公司。HSPC相变温度高，人体耐受性比大豆卵磷脂更好；但HSPC分子刚性大，难以单独形成稳定的脂质双分子膜。在本发明脂质体中，添加胆固醇与HSPC一起作为成膜脂质，从而可以调节脂质双分子膜的流动性。胆固醇CAS号为57-88-5，分子量为387，纯度99％，购自Selleck中国公司。
根据本发明所述的C16H15N4NaO8S药物实体组合物，所述氢化大豆卵磷脂与胆固醇的摩尔比是本领域技术人员熟知的。有利地，所述氢化大豆卵磷脂与胆固醇的摩尔比为5∶1至1∶ 1。优选地，所述氢化大豆卵磷脂与胆固醇的摩尔比为4∶1至1∶1。更优选地，所述氢化大豆卵磷脂与胆固醇的摩尔比为3∶1至1∶1。以及，最优选地，所述氢化大豆卵磷脂与胆固醇的摩尔比为2∶1至1∶1。
在一个优选的实施方式中，所述氢化大豆卵磷脂与胆固醇的摩尔比为1.8∶1。也就是说，所述氢化大豆卵磷脂与胆固醇的质量比为3.6∶1.0。
根据本发明所述的C16H15N4NaO8S药物实体组合物，所述C16H15N4NaO8S与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为(2.0-6.5)∶100。优选地，所述C16H15N4NaO8S与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为(2.5-6.0)∶100；更优选地，所述C16H15N4NaO8S与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为(3.0-5.5)∶100；以及，最优选地，所述C16H15N4NaO8S与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为(3.5-5.0)∶100。
在一个优选的实施方式中，所述C16H15N4NaO8S与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为4.2∶100。也就是说，基于每100摩尔的氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量而言，C16H15N4NaO8S的摩尔数为4.2。
另一方面，本发明还提供了制备上述C16H15N4NaO8S药物实体组合物的方法，所述方法包括下列步骤：
i)称量作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂和胆固醇以及作为成膜物质稳定剂的D-吡喃葡萄糖酰胺，将上述混合物用有机溶剂溶解；
ii)向其中加入包含C16H15N4NaO8S的水化介质，超声使混合体系成为均相体系；
iii)减压蒸发除去有机溶剂直至形成凝胶，加入水化介质进行水化反应，然后继续减压蒸发 5-30分钟；
iv)超声后静置，得到上述C16H15N4NaO8S药物实体组合物。
根据本发明所述的方法，所述有机溶剂选自乙醚、氯仿、乙醇、甲醇或其混合物。优选地，所述有机溶剂选自乙醚、氯仿、乙醇或其混合物；更优选地，所述有机溶剂选自乙醚、氯仿或其混合物；以及，最优选地，所述有机溶剂选自乙醚或乙醚和氯仿的混合物。
在一个优选的实施方式中，所述有机溶剂选自乙醚。
根据本发明所述的方法，所述有机溶剂与水化介质总量的体积比为2∶1至12∶1。优选地，所述有机溶剂与水化介质总量的体积比为2∶1至10∶1；更优选地，所述有机溶剂与水化介质总量的体积比为3∶1至8∶1；以及最优选地，所述有机溶剂与水化介质总量的体积比为3∶1至6∶1。
在一个优选的实施方式中，所述有机溶剂与水化介质总量的体积比为4∶1。
根据本发明所述的方法，所述水化介质选自pH值为6.0-8.5的酸性缓冲液。优选地，所述水化介质选自pH值为6.0-8.0的酸性缓冲液；更优选地，所述水化介质选自pH值为6.5-7.5 的酸性缓冲液；以及最优选地，所述水化介质选自pH值为6.5-7.5的酸性缓冲液。
在一个优选的实施方式中，所述水化介质选自pH值为7.0的PBS缓冲液。
根据本发明所述的方法，所述水化反应条件为：温度为20-50℃，水化时间为1-5h。优选地，所述水化反应条件为：温度为20-40℃，水化时间为1.5-4.5h；更优选地，所述水化反应条件为：温度为20-35℃，水化时间为2-4h；以及，最优选地，所述水化反应条件为：温度为20-30℃，水化时间为2-3h。
在一个优选的实施方式中，所述水化反应条件为：温度为25℃，水化时间为2h。
根据本发明所述的方法，所述静置条件为：温度为4-30℃，时间为1-24小时。优选地，所述静置条件为：温度为4-20℃，时间为1-8小时；更优选地，所述静置条件为：温度为4-15 ℃，时间为1-6小时；以及，最优选地，所述静置条件为：温度为4-10℃，时间为1-4小时。
在一个优选的实施方式中，所述静置条件为：温度为4℃，时间为2.5小时。
又一方面，本发明还提供了包含上述C16H15N4NaO8S药物实体组合物的制剂，所述制剂为无菌粉针制剂。
发明人发现，当在作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂和胆固醇中加入特定含量的D-吡喃葡萄糖酰胺作为稳定剂时，不仅显著提高了C16H15N4NaO8S药物的包封率，同时降低了长时间放置后的泄漏率。
不希望局限于任何理论，本发明所使用的D-吡喃葡萄糖酰胺自身具有双亲表面活性性质。分子结构中既包括亲脂的疏水长链，可以插入脂质体的内油相中；还包括亲水的葡萄糖基，伸向脂质体的内水相中；同时分子中的酰胺基团在弱酸性条件下与C16H15N4NaO8S的β- 内酰胺结构片断产生协同作用，大大改善了药物的渗透现象，从而取得了意料不到的效果。此外，结合本发明所使用的制备方法，所制备的药物混悬液中的粒径分布较小并且均匀；在长时间贮存和放置后受环境因素作用后所产生的杂质含量仍然在允许范围之内。
与现有技术相比，本发明具有下列有益技术效果：
i)本发明的C16H15N4NaO8S药物实体组合物不仅包封率较高且泄漏率较低，同时粒径分布较小且均匀，能够在较大程度上满足产业需求。
ii)本发明的C16H15N4NaO8S药物实体组合物在长时间贮存和放置后受环境因素作用后所产生的有关物质含量仍然在允许范围之内；因此有希望成为一种新型小儿用C16H15N4NaO8S药物实体组合物。
iii)本发明制备方法简单易行，重复性好，同时无需其它辅料；设备成本低且无污染；可产生巨大的社会效益和经济效益，适合普遍推广使用。
具体实施方式
实施例1：
称量作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂3.6g和胆固醇1.0g，以及作为成膜物质稳定剂的N-(β-D-吡喃葡萄糖)油酰胺0.184g，将上述混合物用120mL乙醚溶解；向其中加入包含0.111 gC16H15N4NaO8S的20mL pH值为7.0的PBS缓冲液，超声使混合体系成为均相体系；减压蒸发除去有机溶剂直至形成凝胶，加入10mL pH值为7.0的PBS缓冲液进行水化反应，温度为25℃，水化时间为2.5h；然后继续减压蒸发15分钟；超声后在温度为4℃条件下静置2 小时，得到上述C16H15N4NaO8S药物实体组合物。
实施例2：
称量作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂3.6g和胆固醇1.0g，以及作为成膜物质稳定剂的 N-(β-D-吡喃葡萄糖)油酰胺0.150g，将上述混合物用120mL乙醚溶解；向其中加入包含0.111 gC16H15N4NaO8S的25mL pH值为7.0的PBS缓冲液，超声使混合体系成为均相体系；减压蒸发除去有机溶剂直至形成凝胶，加入5mL pH值为7.0的PBS缓冲液进行水化反应，温度为25℃，水化时间为2h；然后继续减压蒸发15分钟；超声后在温度为4℃条件下静置1 小时，得到上述C16H15N4NaO8S药物实体组合物。
实施例3：
称量作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂3.6g和胆固醇1.0g，以及作为成膜物质稳定剂的 N-(β-D-吡喃葡萄糖)油酰胺0.211g，将上述混合物用120mL乙醚溶解；向其中加入包含0.111 gC16H15N4NaO8S的15mL pH值为7.0的PBS缓冲液，超声使混合体系成为均相体系；减压蒸发除去有机溶剂直至形成凝胶，加入15mL pH值为7.0的PBS缓冲液进行水化反应，温度为25℃，水化时间为3h；然后继续减压蒸发15分钟；超声后在温度为4℃条件下静置4 小时，得到上述C16H15N4NaO8S药物实体组合物。
比较例1：
不加入作为成膜物质稳定剂的N-(β-D-吡喃葡萄糖)油酰胺，其余条件同实施例1。
比较例2：
将实施例1的N-(β-D-吡喃葡萄糖)油酰胺由0.184g替换为0.27g，其余条件同实施例1。
比较例3：
将实施例1的N-(β-D-吡喃葡萄糖)油酰胺替换为0.16g十二烷基葡萄糖苷(CAS号为110615-47-9，分子量为348，纯度为99％，购自扬州施凯化工科技有限公司)，其余条件同实施例1。
应用实施例1-3和应用比较例1-3
将实施例1-3和比较例1-3进行下列测试。
包封率测试：将实施例1-3和比较例1-3的脂质体药物实体组合物和空白脂质体分别稀释至合理倍数；采用Sephadex-G50葡聚糖凝胶柱(1.6cm×25cm)；上样量0.5mL；梯度洗脱条件：pH＝7.0PBS溶液洗脱，洗脱速度为2.0mL·min-1；分离游离药物和脂质体。HPLC 方法测定游离药物的浓度，从而计算出包裹药物和游离药物各自的重量。按照下列公式计算包封率：包封率＝(药物总量-游离药物重量)/药物总量×100％。
泄露率测试：通过测量第0天包封率与4℃条件下贮存第n天包封率，按照下列公式计算：泄露率＝(第0天包封率-第n天包封率)/第0天包封率×100％。
粒径测试：采用激光粒度分析仪进行。
取实施例1-3和比较例1-3的脂质体药物实体组合物，加入适量溶剂破乳，然后稀释至合适倍数，按照中国药典2015年版第二部第261-263页的测试方法测定有关物质含量。
相关测试结果如下表1和表2所示：
表1 第0天各项性能指标
表2 第10天各项性能指标
从表1可以看出，比较例1和3分别是不加入N-(β-D-吡喃葡萄糖)油酰胺和加入十二烷基葡萄糖苷的情形，从包封率来看，本发明实施例1-3的包封率显著高于这二者；本发明所使用的D-吡喃葡萄糖酰胺具有双亲表面活性性质以及分子中的酰胺基团，从而与C16H15N4NaO8S产生协同作用，大大改善了药物的渗透现象。结合平均粒径可以看出，本发明所使用的D-吡喃葡萄糖酰胺与成膜物质朝向一致地有机结合在一起，从而导致平均粒径略有增加，同时也改善了双层膜外油相的通透性，进而提高了包封率。但如果加入过多的D-吡喃葡萄糖酰胺，从比较例2可以看出，脂质体的外油相反而不稳定，包封率会显著下降。此外，本发明药物实体组合物中的粒径分布较为均匀，主要位于100-200nm之间。此外，有关物质含量均符合国家标准。
从表2可以看出，当在4℃条件下贮存第10天后，各实施例和比较例药物实体组合物的包封率均出现不同程度的下降；然而，与比较例1-3相比，本发明实施例1-3药物实体组合物的泄漏率均小于20％，而比较例1-3则下降幅度较大。同时，相对于比较例1-3而言，本发明各实施例药物实体组合物的平均粒径和有关物质含量增加幅度均较小。
发明人认为，这是因为本发明所使用的D-吡喃葡萄糖酰胺自身具有双亲表面活性性质和特定的酰胺基团，同时与成膜物质以及C16H15N4NaO8S产生协同作用，大大改善了药物的渗透现象，从而取得了意料不到的效果。
以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种小儿用(6R,7R)-7-[(2-呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐的药物实体组合物，原料包括作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂和胆固醇，以及(6R,7R)-7-[(2-呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，所述原料还包括作为成膜物质稳定剂的D-吡喃葡萄糖酰胺，
其中，基团R为C8-C22脂肪酸残基；
所述D-吡喃葡萄糖酰胺与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为(2.0-9.0)∶100；
所述氢化大豆卵磷脂与胆固醇的摩尔比为5∶1至1∶1；
所述(6R,7R)-7-[(2-呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐与氢化大豆卵磷脂和胆固醇总量的摩尔比为(2.0-6.5)∶100；
所述药物实体组合物由下列方法制备，所述方法包括下列步骤：
i)称量作为成膜物质的氢化大豆卵磷脂和胆固醇以及作为成膜物质稳定剂的D-吡喃葡萄糖酰胺，将上述混合物用有机溶剂溶解；
ii)向其中加入包含(6R,7R)-7-[(2-呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐的水化介质，超声使混合体系成为均相体系；
iii)减压蒸发除去有机溶剂直至形成凝胶，加入水化介质进行水化反应，然后继续减压蒸发5-30分钟；
iv)超声后静置，得到上述(6R，7R)-7-[(2-呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐的药物实体组合物；
其中，所述有机溶剂选自乙醚；
所述有机溶剂与水化介质总量的体积比为3∶1至6∶1；
所述水化反应条件为：温度为20-30℃，水化时间为2-3h；
所述静置条件为：温度为4-10℃，时间为1-4小时。
2.根据权利要求1所述的(6R,7R)-7-[(2-呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐的药物实体组合物，其中，所述C8-C22脂肪酸选自油酸。
3.一种包含权利要求1或2所述(6R,7R)-7-[(2-呋喃-2-基)-2-(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐的药物实体组合物的制剂，其特征在于，所述制剂为无菌粉针制剂。
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