CN102973500A

CN102973500A - 一种利奈唑胺液体制剂及其制备方法

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Publication number: CN102973500A
Application number: CN2012105672275A
Authority: CN
Inventors: 许文婧; 朱崇泉; 王丹梅; 邓银来; 张凤娥; 吴晓明; 曹庆先
Original assignee: JIANGSU WUZHONG PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT Co Ltd
Current assignee: JIANGSU WUZHONG PHARMACEUTICAL DEVELOPMENT Co Ltd
Priority date: 2012-12-25
Filing date: 2012-12-25
Publication date: 2013-03-20

Abstract

本发明涉及的是一种利奈唑胺和氯化钠的液体制剂及其制备方法。一种含利奈唑胺液体制剂，其特征在于：包括含有下列分子式代表的化合物利奈唑胺和氯化钠的水性溶液：

Description

一种利奈唑胺液体制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及的是一种利奈唑胺和氯化钠的液体制剂及其制备方法。

背景技术

2000年4月全球第一个人工合成的噁唑烷酮类抗生素获得美国FDA批准，用于治疗革兰阳性（G⁺）球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎（HAP）、社区获得性肺炎（CAP）、复杂性皮肤或皮肤软组织感染（SSTI）以及耐万古霉素肠球菌（VRE）感染，商品名为斯沃，剂型有口服制剂和静脉注射输液，口服制剂包括片剂和口服悬浮液。

利奈唑胺的静脉注射输液的处方组成为：每毫升含利奈唑胺2毫克，辅料为枸橼酸钠、枸橼酸、葡萄糖和水。

在一般情况下，药品的外观是药品稳定性考察的重要指标之一。利奈唑胺和葡萄糖注射液在储存过程中，溶液的色泽会逐渐变深，由无色澄明的水溶液逐渐变成微黄至浅褐色。同时，在高温条件下，特别是在高压灭菌时，葡萄糖会产生一种降解产物——5-羟甲基糠醛（5-Hydroxymethyl furfural，简称5-HMF），5-HMF对人体横纹肌和内脏有一定的损害，影响产品的安全性。并且，在储存过程，5-HMF有增长趋势。

发明内容

本发明目的是针对上述不足之处提供一种利奈唑胺液体制剂及其制备方法，是一种含利奈唑胺和氯化钠的水溶液液体制剂，本发明利奈唑胺氯化钠注射液为无色澄明溶液，从药品外观色泽，稳定性优利奈唑胺葡萄糖注射液。

本发明一种利奈唑胺液体制剂及其制备方法是采取以下技术方案实现：

一种利奈唑胺液体制剂，其特征在于：包括含有下列分子式代表的化合物利奈唑胺和氯化钠的水性溶液：

。

一种利奈唑胺液体制剂所含化合物利奈唑胺的化学名称为（S）-N-[[3-（3-氟-4-（4-吗啉基）苯基）-2-氧-5-噁唑烷基]甲基]乙酰胺。

一种利奈唑胺液体制剂所述化合物利奈唑胺的含量为0.2-1.5%（w/v）；优选0.2%（w/v），1%（w/v）,1.5%（w/v）。

一种利奈唑胺液体制剂所述氯化钠的含量是0.5-1.0%（w/v）；优选0.5%（w/v），0.9%（w/v）。

一种利奈唑胺液体制剂选用pH值调节剂为枸橼酸与枸橼酸钠中的一种或其混合物。

所述一种利奈唑胺液体制剂的pH值被调节到3.5~7.0；优选pH值4.4~5.2；最优选择pH值是4.8。

一种利奈唑胺液体制剂中的枸橼酸含量为0~0.16 %（w/v），优选含量是0.06~0.09 %（w/v）；最优选择含量是0.07~0.09%（w/v）。

一种利奈唑胺液体制剂中的枸橼酸钠含量为0~0.22%（w/v），优选含量是0.16~0.19%（w/v），最优选择含量是0.17~0.19%（w/v）。

上述含量为重量/体积比（w/v）。

一种利奈唑胺液体制剂的制备方法：

将注射用水保温至55～70℃，将处方量的枸橼酸钠、枸橼酸和氯化钠加入，搅拌至溶解，将利奈唑胺加入到前述的混合物中搅拌至溶解，将混合物冷却至室温，测pH值为3.5~7.0，灭菌，灌装。

本发明一种利奈唑胺液体制剂的保温过程的温度控制在30~100℃，优选温度40-70℃，最优选择在55-70℃。

一种利奈唑胺液体制剂为利奈唑胺氯化钠注射液、利奈唑胺氯化钠口服制剂等。

本发明一种利奈唑胺液体制剂为无色澄明溶液，从药品外观色泽，稳定性优于利奈唑胺葡萄糖注射液。并且使用枸橼酸钠与枸橼酸将pH调节到3.5~7.0的时候，利奈唑胺氯化钠注射液稳定并且外观澄清透明。明显优于利奈唑胺葡萄糖注射液。

具体实施方式

实施例：

对比实施例：

处方组成		%(w/v)
			利奈唑胺	0.2g	0.20%
葡萄糖	0.9g	0.90%
			枸橼酸钠	0.16g	0.16%
枸橼酸	0.09g	0.09%
			注射用水	100ml

将约注射用水保温至55~70℃，将处方量的枸橼酸钠、枸橼酸和葡萄糖加入，搅拌至溶解，将利奈唑胺加入到前述的混合物中搅拌至溶解，将混合物冷却至室温，测pH值4.8。灭菌，灌装。 5-HMF的含量在40℃，相对湿度75%的条件下增加趋势见表1。

表1

测定时间	0时	1月	2月	3月	6月
						5-HMF含量（%）	0.003	0.005	0.005	0.007	0.012

由表可知，在高温条件下利奈唑胺葡萄糖注射液的5-HMF测定结果呈增长趋势。

实施例1：按照下表制备利奈唑胺液体制剂（利奈唑胺氯化钠注射液）

处方组成		%(w/v)
			利奈唑胺	0.2g	0.20%
氯化钠	0.9g	0.90%
			枸橼酸钠	0.16g	0.16%
枸橼酸	0.09g	0.09%
			注射用水	100ml

将注射用水保温至55～70℃，将处方量的枸橼酸钠、枸橼酸和氯化钠加入，搅拌至溶解，将利奈唑胺加入到前述的混合物中搅拌至溶解，配制过程的保温温度控制在40~70℃，将混合物冷却至室温，测pH值4.4，灭菌，灌装。

实施例2：按照下表制备利奈唑胺液体制剂（利奈唑胺氯化钠注射液）

处方组成：		%(w/v)
			利奈唑胺	0.2g	0.20%
氯化钠	0.9g	0.90%
			枸橼酸钠	0.19g	0.19%
枸橼酸	0.09g	0.09%
			注射用水	100ml

将注射用水保温至55～70℃，将处方量的枸橼酸钠、枸橼酸和氯化钠加入，搅拌至溶解，将利奈唑胺加入到前述的混合物中搅拌至溶解，配制过程的保温温度控制在30~100℃，将混合物冷却至室温，测pH值4.8，灭菌，灌装。

实施例3：按照下表制备利奈唑胺液体制剂（利奈唑胺氯化钠注射液）

处方组成		%(w/v)
			利奈唑胺	0.2g	0.20%
氯化钠	0.9g	0.90%
			枸橼酸钠	0.17g	0.17%
枸橼酸	0.07g	0.07%
			注射用水	100ml

将注射用水保温至55～70℃，将处方量的枸橼酸钠、枸橼酸和氯化钠加入，搅拌至溶解，将利奈唑胺加入到前述的混合物中搅拌至溶解，配制过程的保温温度控制在55-70℃，将混合物冷却至室温，测pH值4.8，灭菌，灌装。

实施例4：按照下表制备利奈唑胺液体制剂（利奈唑胺氯化钠注射液）

处方组成		%(w/v)
			利奈唑胺	0.2g	0.20%
氯化钠	0.9g	0.90%
			枸橼酸钠	0.22g	0.22%
枸橼酸	0.06g	0.06%
			注射用水	100ml

将注射用水保温至55～70℃，将处方量的枸橼酸钠、枸橼酸和氯化钠加入，搅拌至溶解，将利奈唑胺加入到前述的混合物中搅拌至溶解，配制过程的保温温度控制在55-70℃，将混合物冷却至室温，测pH值5.2，灭菌，灌装。

实施例5：按照下表制备利奈唑胺液体制剂（利奈唑胺氯化钠注射液）

处方组成		%(w/v)
			利奈唑胺	0.2g	0.20%
氯化钠	1.0g	1.0%
			枸橼酸	0.16g	0.16%
注射用水	100ml

将注射用水保温至40~70℃，将处方量的枸橼酸钠、枸橼酸和氯化钠加入，搅拌至溶解，将利奈唑胺加入到前述的混合物中搅拌至溶解，配制过程的保温温度控制在30~100℃，将混合物冷却至室温，测pH值3.5，灭菌，灌装。

实施例6：按照下表制备利奈唑胺液体制剂（利奈唑胺氯化钠注射液）

处方组成		%(w/v)
			利奈唑胺	0.2g	0.20%
氯化钠	0.9g	0.90%
			枸橼酸钠	0.22g	0.22%
注射用水	100ml

将注射用水保温至40~70℃，将处方量的枸橼酸钠、枸橼酸和氯化钠加入，搅拌至溶解，将利奈唑胺加入到前述的混合物中搅拌至溶解，配制过程的保温温度控制在55~100℃，将混合物冷却至室温，测pH值7.0，灭菌，灌装。

实施例7：按照下表制备利奈唑胺液体制剂（利奈唑胺氯化钠口服制剂）

处方组成		%(w/v)
			利奈唑胺	1.0g	1.0%
氯化钠	0.5g	0.50%
			枸橼酸钠	0.g	0.22%
枸橼酸	0.06g	0.06%
			纯净水	100ml

将纯净水保温至30~100℃，将处方量的枸橼酸钠、枸橼酸和氯化钠加入，搅拌至溶解，将利奈唑胺加入到前述的混合物中搅拌至溶解，配制过程的保温温度控制在30~100℃，将混合物冷却至室温，测pH值4.8，灭菌，灌装。

实施例8：按照下表制备利奈唑胺液体制剂（利奈唑胺氯化钠口服制剂）

处方组成		%(w/v)
			利奈唑胺	1.5g	1.50%
氯化钠	1.0g	1.0%
			枸橼酸钠	0.22g	0.22%
枸橼酸	0.06g	0.06%
			纯净水	100ml

将纯净水保温至40~70℃，将处方量的枸橼酸钠、枸橼酸和氯化钠加入，搅拌至溶解，将利奈唑胺加入到前述的混合物中搅拌至溶解，配制过程的保温温度控制在30~100℃，将混合物冷却至室温，测pH值4.4，灭菌，灌装。

在高温60℃条件放置10天，利奈唑胺的稳定性测定结果（见表2）。

表2 加速稳定性测定

Figure 2012105672275100002DEST_PATH_IMAGE003

在40℃，相对湿度75%条件放置6个月，利奈唑胺的稳定性测定结果（见表3）。

表3 40℃，相对湿度75%稳定性测定

测定说明：

本发明涉及一种利奈唑胺液体制剂及其制备方法，其制备的利奈唑胺氯化钠注射液，在pH3.5~7.0的范围内，利奈唑胺氯化钠注射液高温60℃10天稳定性好于利奈唑胺葡萄糖注射液，在40℃条件下放置6个月，利奈唑胺氯化钠注射液的稳定性优于利奈唑胺葡萄糖注射溶液，溶液澄清透明明显优于利奈唑胺葡萄糖注射溶液。

Claims

1.一种含利奈唑胺液体制剂，其特征在于：包括含有下列分子式代表的化合物利奈唑胺和氯化钠的水性溶液：

Figure 2012105672275100001DEST_PATH_IMAGE002

。

2.根据权利要求1所述的一种含利奈唑胺液体制剂，其特征在于：所述利奈唑胺的含量为0.2-1.5%（w/v）。

3.根据权利要求1或2所述的一种含利奈唑胺液体制剂，其特征在于：所述利奈唑胺的含量为0.2%（w/v）、1%（w/v）、1.5%（w/v）。

4.根据权利要求1所述的一种含利奈唑胺液体制剂，其特征在于：所述氯化钠的含量是0.5-1.0%（w/v）。

5.根据权利要求1或4所述的一种含利奈唑胺液体制剂，其特征在于：所述氯化钠的含量是0.5%（w/v）、0.9%（w/v）。

6.根据权利要求1所述的一种含利奈唑胺液体制剂，其特征在于：所述利奈唑胺液体制剂选用pH调节剂为枸橼酸与枸橼酸钠中的一种或其混合物。

7.根据权利要求1或6所述的一种含利奈唑胺液体制剂，其特征在于：所述利奈唑胺液体制剂的pH值被调节到3.5～7.0；优选pH值4.4～5.2；最优选择pH值是4.8。

8.根据权利要求1或6所述的一种含利奈唑胺液体制剂，其特征在于：所述利奈唑胺液体制剂中的枸橼酸含量为0～0.16 %（w/v），优选含量是0.06～0.09 %（w/v）；最优选择含量是0.07～0.09%（w/v）。

9.根据权利要求1或6所述的一种含利奈唑胺液体制剂，其特征在于：一种利奈唑胺液体制剂中的枸橼酸钠含量为0～0.22%（w/v），优选含量是0.16～0.19%（w/v），最优选择含量是0.17～0.19%（w/v）。

10.权利要求1所述的一种含利奈唑胺液体制剂的制备方法，其特征在于：

将注射用水保温至55～70℃，将处方量的枸橼酸钠、枸橼酸和氯化钠加入，搅拌至溶解，将利奈唑胺加入到前述的混合物中搅拌至溶解，配制过程的保温温度控制在30～100℃，优选温度40-70℃，最优选择在55-70℃；

将混合物冷却至室温，测pH值3.5～7.0，灭菌，灌装；

其中所述利奈唑胺的含量为0.2-1.5%（w/v）；

所述氯化钠的含量是0.5-1.0%（w/v）；

所述利奈唑胺液体制剂选用pH调节剂为枸橼酸与枸橼酸钠中的一种或其混合物；

所述利奈唑胺液体制剂的pH值被调节到3.5～7.0；

所述利奈唑胺液体制剂中的枸橼酸含量为0～0.16 %（w/v）；

所述利奈唑胺液体制剂中的枸橼酸钠含量为0～0.22%（w/v）。