CN112022802A - 用于制备利奈唑胺注射液的方法 - Google Patents

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Abstract

提供一种用于制备利奈唑胺注射液的方法，所述方法包括：称量步骤：称取处方量的无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠；配液步骤：首先将无水枸橼酸和氢氧化钠分别或同时投入并且溶解在注射用水中，然后再将利奈唑胺和氯化钠分别或同时投入并溶解在其中，之后加入pH调节剂以得到药液；过滤步骤：将所述药液进行过滤；灌装步骤：将过滤后的药液灌装到容器中；和灭菌步骤：将灌装后的药液进行灭菌。该方法可以制备具有较低杂质水平的利奈唑胺注射液。

Description

用于制备利奈唑胺注射液的方法
技术领域
本发明属于医药技术领域，具体涉及一种用于制备利奈唑胺注射液的方法。
背景技术
利奈唑胺是人工合成的唑烷酮类抗生素，属于细菌蛋白质合成抑制剂，可用于治疗由需氧的革兰氏阳性菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。
现有的利奈唑胺注射液制备工艺常用柠檬酸和柠檬酸钠调pH，对质量影响较大，其杂质水平较大，而杂质的存在对用药安全产生隐患。
因此，开发一种具备较低杂质水平的利奈唑胺注射液，保证用药安全是十分必要的。
发明内容
鉴于现有技术的问题，本发明人进行了深入的研究，令人惊奇地发现，通过在配液过程中控制原辅料的加入顺序，可以显著降低药液中的杂质水平，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的是提供一种用于制备利奈唑胺注射液的方法，该方法可以制备具有较低杂质水平的利奈唑胺注射液。
为此目的，本发明提供一种用于制备利奈唑胺注射液的方法，所述方法包括：
称量步骤：称取处方量的无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠；
配液步骤：首先将无水枸橼酸和氢氧化钠分别或同时投入并且溶解在注射用水中，然后再将利奈唑胺和氯化钠分别或同时投入并溶解在其中，之后加入pH调节剂以得到药液；
过滤步骤：将所述药液进行过滤；
灌装步骤：将过滤后的药液灌装到容器中；和
灭菌步骤：将灌装后的药液进行灭菌。
根据本发明的方法，进一步地，在灭菌步骤中，灭菌温度为100-121℃，并且灭菌时间为8-15分钟。
根据本发明的方法，进一步地，在灭菌步骤中，灭菌温度为121℃，并且控制100℃至121℃之间的升降温总时间多于0分钟并且少于或等于6分钟。
根据本发明的方法，进一步地，在配液步骤中，将无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠依次投入并且溶解在初始配液体积为60-80％的注射用水中，然后加入剩余部分的注射用水。
根据本发明的方法，进一步地，在配液步骤中，配液温度为50-70℃。
根据本发明的方法，进一步地，按300mL利奈唑胺注射液计，利奈唑胺的量为600mg，氯化钠的量为2700mg，氢氧化钠的量为228mg并且无水枸橼酸的量为576mg。
有益效果
根据本发明的方法可以制备具有较低杂质水平的利奈唑胺注射液。
具体实施方式
本的方法方法包括：称量步骤：称取处方量的无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠；配液步骤：将无水枸橼酸和氢氧化钠投入并且溶解在注射用水中，然后再将利奈唑胺和氯化钠分别或同时投入并溶解在其中，之后加入pH调节剂以得到药液；过滤步骤：将所述药液进行过滤；灌装步骤：将过滤后的药液灌装到容器中；灭菌步骤：将灌装后的药液进行灭菌。
首先，称量处方量的无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠。在一个或多个实施方案中，处方量的无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠可以包括2-8重量份无水枸橼酸、1-3重量份氢氧化钠、4-8重量份的利奈唑胺和25-29重量份的氯化钠。最佳地，按300mL利奈唑胺注射液计，利奈唑胺为600mg，氯化钠为2700mg，氢氧化钠为228mg并且无水枸橼酸为576mg。
在称量之后，进行配液步骤。在配液过程中，应当首先将无水枸橼酸和氢氧化钠分别或同时投入并且溶解在注射用水中，然后再将利奈唑胺和氯化钠分别或同时投入并溶解在其中，原因在于，上述投料顺序相对于其他顺序可以显著降低药液中有关物质的量。在本发明中，当首先加入氢氧化钠、无水枸橼酸时，在溶液状态下会发生中和反应生成部分枸橼酸钠，枸橼酸和枸橼酸钠能提供相对稳定且能促进原料药溶解的pH缓冲体系。本发明的投料顺序优选为：将无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠依次投入并且溶解到注射用水中。在配液过程中，可以加入pH调节剂调节药液的pH。pH调节剂的实例包括氢氧化钠溶液和盐酸溶液。
在配液过程中，可以将无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠依次投入并且溶解到处方量的注射用水中，或者先投料并且溶解到处方量的一部分(即一定的初始配液体积)的注射用水中，然后加入剩余部分的注射用水。鉴于含量均一性和短的溶解时间，优选将初始配液体积控制为60-80％。
在配液过程中，对配液温度没有特别的限制，但是，优选将配液温度设定在50℃-70℃，原因在于在上述温度下，原辅料能够快速溶解，从而可以提高生产效率。
然后，将药液进行过滤。该步骤可以采用过滤器比如PVDF或PES材质滤芯进行。
将过滤后的溶液灌装于容器中。容器的实例包括输液瓶或输液袋。
最后，将灌装有药液的容器进行灭菌。灭菌工艺可以采用高压蒸汽灭菌锅进行。灭菌温度可以为100-121℃，优选121℃，而灭菌时间可以为8-15分钟，鉴于进一步降低有关物质，灭菌时间适宜为8-12分钟。
根据本发明的方法，灭菌工艺对于确保药液的质量是至关重要的。研究表明，在相同灭菌温度和相同灭菌时间的条件下，通过尽可能缩短100℃至灭菌温度之间的升降温总时间，可以显著降低药液中的杂质水平。100℃至灭菌温度之间的升降温总时间可以为多于0分钟并且少于或等于10分钟，优选多于0分钟并且少于或等于6分钟，更优选地多于0分钟并且少于或等于4分钟。
为了更好的对本发明进行说明，下面列举若干具体实施例进行说明。
实施例1
称取576mg无水枸橼酸、228mg氢氧化钠、600mg利奈唑胺和2700mg氯化钠，备用。称取240mL的注射用水加热至50℃备用。将无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠按照以上顺序投入注射用水中搅拌至溶解，加注射用水至300mL，搅拌混匀。用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.8。
比较例1
称取576mg无水枸橼酸、228mg氢氧化钠、600mg利奈唑胺和2700mg氯化钠，备用。称取240mL的注射用水加热至50℃备用。将利奈唑胺、氯化钠、无水枸橼酸和氢氧化钠按照以上顺序投入注射用水中搅拌至溶解，加注射用水至300mL，搅拌混匀。用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.8。
比较例2
称取576mg无水枸橼酸、228mg氢氧化钠、600mg利奈唑胺和2700mg氯化钠，备用。称取240mL的注射用水加热至50℃备用。将氯化钠、利奈唑胺、无水枸橼酸和氢氧化钠按照以上顺序投入注射用水中搅拌至溶解，加注射用水至300mL，搅拌混匀。用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.8。
比较例3
称取576mg无水枸橼酸、228mg氢氧化钠、600mg利奈唑胺和2700mg氯化钠，备用。称取240mL的注射用水加热至50℃备用。将利奈唑胺、氯化钠、氢氧化钠、无水枸橼酸按照以上顺序投入注射用水中搅拌至溶解，加注射用水至300mL，搅拌混匀。用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.8。
比较例4
称取576mg无水枸橼酸、228mg氢氧化钠、600mg利奈唑胺和2700mg氯化钠，备用。称取240mL的注射用水加热至50℃备用。将氯化钠、利奈唑胺、氢氧化钠、无水枸橼酸按照以上顺序投入注射用水中搅拌至溶解，加注射用水至300mL，搅拌混匀。用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.8。
以药液的性状、pH、有关物质、溶解时间为指标对实施例1、比较例1-4进行评价，结果列于表1中。
表1投料顺序表
Figure BDA0002626872700000051
从表1可以看出，采用实施例1的投料顺序，可以提供具有有关物质低至0.02的药液，而比较例1至4的投料顺序显著增加药液中的有关物质，其中比较例1增加了50％，比较例2增加了100％，特别是，比较例3和4的有关物质为实施例1的约10倍和11倍。
实施例2
称取576mg无水枸橼酸、228mg氢氧化钠、600mg利奈唑胺和2700mg氯化钠，备用。称取240mL的注射用水加热至50℃备用。将无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠按照以上顺序投入注射用水中搅拌至溶解，加注射用水至300mL，搅拌混匀。用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.8。
使用PES(聚醚砜)滤芯将药液进行过滤。使用300mL五层共挤输液用膜输液袋灌装药液，采用水浴灭菌柜进行灭菌(121℃灭菌8min)，其中控制从100至121℃的升温时间和降温时间分别为5分钟(共10分钟)，灭菌结束降温至100℃之后取出自然降温。
实施例3
称取576mg无水枸橼酸、228mg氢氧化钠、600mg利奈唑胺和2700mg氯化钠，备用。称取240mL的注射用水加热至50℃备用。将无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠按照以上顺序投入注射用水中搅拌至溶解，加注射用水至300mL，搅拌混匀。用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.8。
使用PES(聚醚砜)滤芯将药液进行过滤。使用300mL五层共挤输液用膜输液袋灌装药液，采用水浴灭菌柜进行灭菌(121℃灭菌8min)，其中控制从100至121℃的升温时间和降温时间分别为3分钟(共6分钟)，灭菌结束降温至100℃之后取出自然降温。
实施例4
称取576mg无水枸橼酸、228mg氢氧化钠、600mg利奈唑胺和2700mg氯化钠，备用。称取240mL的注射用水加热至50℃备用。将无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠按照以上顺序投入注射用水中搅拌至溶解，加注射用水至300mL，搅拌混匀。用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.8。
使用PES(聚醚砜)滤芯将药液进行过滤。使用300mL五层共挤输液用膜输液袋灌装药液，采用水浴灭菌柜进行灭菌(121℃灭菌8min)，其中控制从100至121℃的升温时间和降温时间分别为2分钟(共4分钟)，灭菌结束降温至100℃之后取出自然降温。
实施例5
称取576mg无水枸橼酸、228mg氢氧化钠、600mg利奈唑胺和2700mg氯化钠，备用。称取240mL的注射用水加热至50℃备用。将无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠按照以上顺序投入注射用水中搅拌至溶解，加注射用水至300mL，搅拌混匀。用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.8。
使用PES(聚醚砜)滤芯将药液进行过滤。使用300mL五层共挤输液用膜输液袋灌装药液，采用水浴灭菌柜进行灭菌(121℃灭菌12min)，其中控制从100至121℃的升温时间和降温时间分别为5分钟(共10分钟)，灭菌结束降温至100℃之后取出自然降温。
实施例6
称取576mg无水枸橼酸、228mg氢氧化钠、600mg利奈唑胺和2700mg氯化钠，备用。称取240mL的注射用水加热至50℃备用。将无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠按照以上顺序投入注射用水中搅拌至溶解，加注射用水至300mL，搅拌混匀。用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.8。
使用PES(聚醚砜)滤芯将药液进行过滤。使用300mL五层共挤输液用膜输液袋灌装药液，采用水浴灭菌柜进行灭菌(121℃灭菌12min)，其中控制从100至121℃的升温时间和降温时间分别为3分钟(共6分钟)，灭菌结束降温至100℃之后取出自然降温。
实施例7
称取576mg无水枸橼酸、228mg氢氧化钠、600mg利奈唑胺和2700mg氯化钠，备用。称取240mL的注射用水加热至50℃备用。将无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠按照以上顺序投入注射用水中搅拌至溶解，加注射用水至300mL，搅拌混匀。用0.1N氢氧化钠溶液调节pH至4.8。
使用PES(聚醚砜)滤芯将药液进行过滤。使用300mL五层共挤输液用膜输液袋灌装药液，采用水浴灭菌柜进行灭菌(121℃灭菌12min)，其中控制从100至121℃的升温时间和降温时间分别为2分钟(共4分钟)，灭菌结束降温至100℃之后取出自然降温。
表2不同灭菌条件下的有关物质检测结果
Figure BDA0002626872700000081
Figure BDA0002626872700000091
由表1可知，实施例2-7相对于实施例1的有关物质显著增加，这主要归因于终端灭菌工艺所导致的有关物质的增加。此外，由实施例2-4以及实施例5-7可以看出，在相同温度下以相同的时间灭菌的情况下，随着升降温总时间的缩短，可以较显著地减少灭菌药液中的有关物质。此外，随着灭菌时间的延长，灭菌药液中的有关物质会较显著地增加。因此，要获得较低有关物质含量的药液，应当尽可能缩短升降温总时间；此外，在确保灭菌效果的情况下灭菌时间也应尽可能缩短。
上述实施例仅例示性的说明了本发明，而非用于限制本发明。热知本领域的技术人员应当理解，在不偏离本发明的精神和范围的情况下，对本发明实施例所作的任何更改和变化均落在本发明的范围内。且本发明的保护范围应由所附的权利要求确定。

Claims (6)

1.一种用于制备利奈唑胺注射液的方法，其特征在于，所述方法包括：
称量步骤：称取处方量的无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠；
配液步骤：首先将无水枸橼酸和氢氧化钠分别或同时投入并且溶解在注射用水中，然后再将利奈唑胺和氯化钠分别或同时投入并溶解在其中，之后加入pH调节剂以得到药液；
过滤步骤：将所述药液进行过滤；
灌装步骤：将过滤后的药液灌装到容器中；和
灭菌步骤：将灌装后的药液进行灭菌。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在灭菌步骤中，灭菌温度为100-121℃，并且灭菌时间为8-15分钟。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，在灭菌步骤中，灭菌温度为121℃，并且控制100℃至121℃之间的升降温总时间多于0分钟并且少于或等于6分钟。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在配液步骤中，将无水枸橼酸、氢氧化钠、利奈唑胺和氯化钠依次投入并且溶解在初始配液体积为60-80％的注射用水中，然后加入剩余部分的注射用水。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，在配液步骤中，配液温度为50-70℃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，按300mL利奈唑胺注射液计，利奈唑胺的量为600mg，氯化钠的量为2700mg，氢氧化钠的量为228mg并且无水枸橼酸的量为576mg。
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