CN108158981A - 一种利奈唑胺注射液 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种利奈唑胺注射液：利奈唑胺2.0mg/mL、枸橼酸钠二水合物1.64 mg/mL、无水枸橼酸0.85mg/mL、葡萄糖一水合物50.24mg/mL，盐酸/氢氧化钠适量，调节PH至4.8（4.7~4.9），注射用水适量加至1.0mL，其配制步骤包括：（1）称量；（2）预处理；（3）配液；（4）灌装、湿法灭菌及包装。所述配制步骤（2）加入理论体积的50%~70%的注射用水，0.012 mg/mL活性炭；所述配制步骤（3）加入理论体积的10%~30%的注射用水，0.003mg/mL~0.0075 mg/mL活性炭。制备的注射液杂质含量少，成分低，稳定性好。

Description

一种利奈唑胺注射液

技术领域

本发明涉及药物制剂，具体涉及一种含有利奈唑胺的注射液。

背景技术

利奈唑胺（LINEZOLID，(S)-N-{[3-(3-氟4-(4-吗啉基)苯)2-氧-5 唑啉]甲基}-乙酰胺）又名利奈唑酮、吗啉唑酮，是一种人工合成的新型噁唑烷酮类抗生素，作用于细菌50S核糖体亚单位，并且最接近作用部位。与其它药物不同，利奈唑胺不影响肽基转移酶活性，只是作用于翻译系统的起始阶段，抑制mRNA与核糖体连接，阻止70S起始复合物的形成，从而抑制了细菌蛋白质的合成。

利奈唑胺由美国Pharmacia&Upjohn公司研究开发，2000年获得美国FDA批准上市，用于治疗革兰阳性(G⁺)球菌引起的感染，包括由MRSA引起的疑似或确诊院内获得性肺炎(HAP)、社区获得性肺炎(CAP)、复杂性皮肤或皮肤软组织感染(SSTI)以及耐万古霉素肠球菌(VRE)感染。2006年在中国上市，商品名为斯沃（ZYVOX）。

由于利奈唑胺具有水溶性差、稳定性差、对PH敏感等特点，采用现有的制备方法，容易导致内毒素或热原不符合药品标准、药品杂质含量偏高、利奈唑胺含量不稳定，进而影响产品的稳定性、安全性及工业化应用。

因此，开发一种工艺简单、质量可靠、成本低廉的利奈唑胺注射液，保证产品有效、安全、经济，是十分必要的。

发明内容

为了克服利奈唑胺注射液有效性、安全性、质量控制及生产成本方面的问题，本发明提供了以下技术方案：

本发明公开了一种利奈唑胺注射液，所述注射液组成为：利奈唑胺 2.0mg/mL、枸橼酸钠二水合物 1.64 mg/mL、无水枸橼酸0.85mg/mL、葡萄糖一水合物50.24 mg/mL，盐酸/氢氧化钠适量，调节PH至4.8（4.7~4.9），注射用水适量加至1.0mL，其配制步骤包括：

（1）称量：按处方量称取各种原辅料；

（2）预处理：取一定量的注射用水，加热至沸腾，加入葡萄糖和一定量的活性炭，煮沸5-30min，脱炭至配液罐；

（3）配液：补加一定量的注射用水，控制温度55±5℃，加入枸橼酸钠、枸橼酸，溶解完全后，加入利奈唑胺，搅拌使溶解完全后，加注射用水（55±5℃）至全量，加入一定量的活性炭，搅拌吸附15 min，脱炭，盐酸或氢氧化钠调节pH值至4.8（4.7~4.9）；

（4）灌装、湿法灭菌及包装。

所述配制步骤（2）加入理论体积的50%~70%的注射用水，0.012 mg/mL活性炭；所述配制步骤（3）加入理论体积的10%~30%的注射用水，0.003mg/mL ~0.0075 mg/mL 活性炭。

所述步骤（2）加入的注射用水是理论体积的60%。

所述步骤（3）加入的注射用水为理论体积的20%。

所述步骤（3）加入的活性炭为0.004 mg/ml ~0.0065 mg/mL。

所述步骤（3）加入的活性炭为0.005mg/mL。

所述步骤（2）煮沸时间为15min。

所述步骤（4）的灭菌条件为121℃下，湿热灭菌8min。

进一步优选的配制步骤包括：

（1）称量：按处方量称取各种原辅料；

（2）预处理：取理论体积的60%的注射用水，加热至沸腾，加入葡萄糖、0.012 mg/mL的活性炭，煮沸15 min，脱炭至配液罐；

（3）配液：补加理论体积的20%的注射用水，控制温度55±5℃，加入枸橼酸钠、枸橼酸，溶解完全后，加入利奈唑胺，搅拌使溶解完全后，加注射用水（55±5℃）至全量，加入0.005mg/mL的活性炭，搅拌吸附15min，脱炭，调节pH值至4.8（4.7~4.9）；

（4）灌装、121℃下灭菌8min、包装。

由于采用了以上的方案，使本发明具备的有益效果在于：

本发明生产的利奈唑胺注射液，杂质含量低、利奈唑胺含量稳定、生产工艺简单且成本低廉。

本发明所述的利奈唑胺注射液，其主要活性成分利奈唑胺，具有水溶性差、稳定性差的特点，溶液超过特定的PH范围（4.7~4.9）时容易降解产生杂质。本发明申请人尝试采用工艺过程简单的稀配法配制溶液，即先将除利奈唑胺外的全部物料加入注射用水中，溶解后再加入利奈唑胺，一次配成所需浓度，然后加入活性炭吸附并脱炭，此法需加入0.031mg/ml活性炭去除热原，但此时活性炭对利奈唑胺的吸附量达到了3.22%，容易造成有效成分的损失和成品含量不稳定，且活性炭对缓冲盐造成一定的吸附，影响溶液PH值从而引起杂质含量偏高。

本发明申请人又尝试采用浓配法配制溶液，先将除利奈唑胺外的全部物料加入50%注射用水中，溶解后再加入利奈唑胺配制成浓溶液，加热后加入活性炭吸附，冷藏后脱炭，然后稀释至所需浓度，以期利用杂质在浓溶液中溶解性能差的特点来去除杂质，研究结果表明，该法加入的活性炭为0.027mg/ml，制得的注射液杂质含量较稀配法低，但利奈唑胺含量降低明显，达4.34%，这可能与利奈唑胺水溶性差，在溶液冷藏后杂质析出的同时利奈唑胺也部分析出有关。

本发明申请人经过大量的实验研究发现，在配制利奈唑胺溶液之前预处理葡萄糖溶液，可以明显降低活性炭的用量，使用约0.020 mg/ml活性炭可去除热原，具体步骤如下：

（1）称量：按处方量称取各种原辅料；

（2）预处理：取一定量的注射用水，加热至沸腾，加入葡萄糖和一定量的活性炭，煮沸5~30min，脱炭至配液罐；

（3）配液：补加一定量的注射用水，控制温度55±5℃，加入枸橼酸钠、枸橼酸，溶解完全后，加入利奈唑胺，搅拌使溶解完全后，加注射用水（55±5℃）至全量，加入一定量的活性炭，搅拌吸附15 min，脱炭，盐酸或氢氧化钠调节pH值至4.8（4.7~4.9）；

（4）灌装、灭菌及包装。

本发明申请人按照上述制备方法，对步骤（2）和步骤（3）注射用水和活性炭的用量进行了大量筛选，结果惊讶地发现，当步骤（2）加入理论体积的50%~70%的注射用水和0.012mg/mL活性炭，步骤（3）加入理论体积的10%~30%的注射用水和0.003mg/mL ~0.0075 mg/mL活性炭时，制得的注射液无热原无菌，利奈唑胺的吸附量小于1.0%，杂质少，成品总杂小于1.0%；当活性炭是0.004mg/ml~0.0065 mg/ml，成品总杂小于0.7%；尤其当活性炭用量为0.005mg/ml时，成品总杂小于0.5%。

考虑到每次补加注射用水时，在管道中对前次所配溶液的残留起到淋洗作用，步骤（2）加入的注射用水优选为理论体积的60%，步骤（3）加入的注射用水优选为理论体积的20%。

本发明申请人发现，当步骤（2）加入理论体积的50%~70%的注射用水时，0.012 mg/mL的活性炭煮沸5min以上即可达到去除热原的目的，煮沸时间在30min以内可避免葡萄糖降解产生5-羟基糠醛，影响注射液颜色，并对人体横纹肌和内脏产生损害。本发明申请人还发现，煮沸时间影响溶液的PH值，煮沸5min~30min时，溶液PH与煮沸前偏差小于0.06尤其当煮沸时间是15min时，溶液PH与煮沸前偏差小于0.02，溶液PH值最为稳定，有利于后续利奈唑胺注射液产品的质量控制。

步骤（4）采用常规湿热灭菌后注射液的性状、澄清度与颜色、可见异物、pH值、含量无明显变化和差异；降解杂质、5-羟甲基糠醛均随着灭菌时间的增加而增加，但各杂质的最大量均在0.3%以下。为提高产品质量，本发明优选121℃，8分钟灭菌条件，缩短灭菌时间，避免产品处于长时间高温环境中而引起杂质、5-羟甲基糠醛的增加。

具体实施方式

下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。但这些实施例仅限于说明本发明而不是用来限制本发明的范围。

本发明所述实施例是基于利奈唑胺注射液的如下组成进行的制备方法的实施：

。

实施例1

配制步骤为：

（1）称量：按处方量称取各种原辅料；

（2）预处理：取理论体积的50%的注射用水，加热至沸腾，加入葡萄糖和0.012mg/mL活性炭，煮沸5min，脱炭至配液罐；

（3）配液：补加理论体积的30%的注射用水，控制温度55±5℃，加入枸橼酸钠、枸橼酸，溶解完全后，加入利奈唑胺，搅拌使溶解完全后，加注射用水（55±5℃）至全量，加入0.0075mg/ml活性炭，搅拌吸附15 min，脱炭，盐酸或氢氧化钠调节pH值至4.8（4.7~4.9）；

（4）灌装、灭菌及包装。

实施例2

配制步骤为：

（1）称量：按处方量称取各种原辅料；

（2）预处理：取理论体积的70%的注射用水，加热至沸腾，加入葡萄糖和0.012mg/mL活性炭，煮沸30min，脱炭至配液罐；

（3）配液：补加理论体积的10%的注射用水，控制温度55±5℃，加入枸橼酸钠、枸橼酸，溶解完全后，加入利奈唑胺，搅拌使溶解完全后，加注射用水（55±5℃）至全量，加入0.003mg/ml活性炭，搅拌吸附15 min，脱炭，盐酸或氢氧化钠调节pH值至4.8（4.7~4.9）；

（4）灌装、灭菌及包装。

实施例3

配制步骤为：

（1）称量：按处方量称取各种原辅料；

（2）预处理：取理论体积的55%的注射用水，加热至沸腾，加入葡萄糖和0.012mg/mL活性炭，煮沸30min，脱炭至配液罐；

（3）配液：补加理论体积的20%的注射用水，控制温度55±5℃，加入枸橼酸钠、枸橼酸，溶解完全后，加入利奈唑胺，搅拌使溶解完全后，加注射用水（55±5℃）至全量，加入0.0035mg/ml活性炭，搅拌吸附15 min，脱炭，盐酸或氢氧化钠调节pH值至4.8（4.7~4.9）；

（4）灌装、灭菌及包装。

实施例4

配制步骤为：

（1）称量：按处方量称取各种原辅料；

（2）预处理：取理论体积的60%的注射用水，加热至沸腾，加入葡萄糖和0.012mg/mL活性炭，煮沸30min，脱炭至配液罐；

（3）配液：补加理论体积的20%的注射用水，控制温度55±5℃，加入枸橼酸钠、枸橼酸，溶解完全后，加入利奈唑胺，搅拌使溶解完全后，加注射用水（55±5℃）至全量，加入0.006mg/ml活性炭，搅拌吸附15 min，脱炭，盐酸或氢氧化钠调节pH值至4.8（4.7~4.9）；

（4）灌装、灭菌及包装。

实施例5

配制步骤为：

（1）称量：按处方量称取各种原辅料；

（2）预处理：取理论体积的60%的注射用水，加热至沸腾，加入葡萄糖和0.012mg/mL活性炭，煮沸30min，脱炭至配液罐；

（3）配液：补加理论体积的20%的注射用水，控制温度55±5℃，加入枸橼酸钠、枸橼酸，溶解完全后，加入利奈唑胺，搅拌使溶解完全后，加注射用水（55±5℃）至全量，加入0.005mg/ml活性炭，搅拌吸附15 min，脱炭，盐酸或氢氧化钠调节pH值至4.8（4.7~4.9）；

（4）灌装、灭菌及包装。

Claims (9)

1.一种利奈唑胺注射液，所述注射液组成为：利奈唑胺 2.0mg/mL、枸橼酸钠二水合物1.64 mg/mL、无水枸橼酸0.85mg/mL、葡萄糖一水合物50.24 mg/mL，盐酸/氢氧化钠适量，调节PH至4.8（4.7~4.9），注射用水适量加至1.0mL，其配制步骤包括：

（1）称量：按处方量称取各种原辅料；

（2）预处理：取一定量的注射用水，加热至沸腾，加入葡萄糖和一定量的活性炭，煮沸5-30min，脱炭至配液罐；

（3）配液：补加一定量的注射用水，控制温度55±5℃，加入枸橼酸钠、枸橼酸，溶解完全后，加入利奈唑胺，搅拌使溶解完全后，加注射用水（55±5℃）至全量，加入一定量的活性炭，搅拌吸附15 min，脱炭，盐酸或氢氧化钠调节pH值至4.8（4.7~4.9）；

（4）灌装、湿法灭菌及包装。

2.根据权利要求1所述的利奈唑胺注射液，其特征在于所述配制步骤（2）加入理论体积的50%~70%的注射用水，0.012 mg/mL活性炭；所述配制步骤（3）加入理论体积的10%~30%的注射用水，0.003mg/mL ~0.0075 mg/mL 活性炭。

3.根据权利要求1所述的利奈唑胺注射液，其特征在于所述步骤（2）加入的注射用水是理论体积的60%。

4.根据权利要求1所述的利奈唑胺注射液，其特征在于所述步骤（3）加入的注射用水为理论体积的20%。

5. 根据权利要求1所述的利奈唑胺注射液，其特征在于所述步骤（3）加入的活性炭为0.004 mg/ml ~0.0065 mg/mL。

6.根据权利要求1所述的利奈唑胺注射液，其特征在于所述步骤（3）加入的活性炭为0.005mg/mL。

7.根据权利要求1所述的利奈唑胺注射液，其特征在于所述步骤（2）煮沸时间为15min。

8.根据权利要求1所述的利奈唑胺注射液，其特征在于所述步骤（4）的灭菌条件为121℃下，湿热灭菌8min。

9.根据权利要求1所述的利奈唑胺注射液，其特征在于其配制步骤包括：

（1）称量：按处方量称取各种原辅料；

（2）预处理：取理论体积的60%的注射用水，加热至沸腾，加入葡萄糖、0.012 mg/mL的活性炭，煮沸15 min，脱炭至配液罐；

（3）配液：补加理论体积的20%的注射用水，控制温度55±5℃，加入枸橼酸钠、枸橼酸，溶解完全后，加入利奈唑胺，搅拌使溶解完全后，加注射用水（55±5℃）至全量，加入0.005mg/mL的活性炭，搅拌吸附15min，脱炭，调节pH值至4.8（4.7~4.9）；

（4）灌装、121℃下灭菌8min、包装。