CN104940135A - 一种氟康唑注射液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种氟康唑注射液及其制备方法，该方法使用药学上可接受的助溶剂，解决了氟康唑水溶性差的问题，并且本发明所述的氟康唑注射液不含葡萄糖和氯化钠，可以应用于糖尿病患者和临床上限制氯化钠摄入的患者，适用范围广。

Description

一种氟康唑注射液及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种氟康唑注射液及其制备方法。

背景技术

氟康唑是一种三唑类抗真菌药物，能选择性的抑制真菌的甾醇合成，对真菌细胞色素P-450依赖酶的抑制作用有高度选择性，临床常用于体内外隐球菌属、念珠菌属的感染治疗，也可用于艾滋病的辅助治疗。氟康唑是一种白色结晶性粉末，在水中微溶。目前市场上使用的氟康唑注射液为100ml药液中含有氟康唑200mg及氯化钠900mg，为大容量注射液，注射时间长，使用携带不方便。

专利申请CN1442138A公开了一种小容量氟康唑注射液及其制备方法，具体为将氟康唑溶于助溶剂中，然后加入活性炭、新鲜注射用水，经一定工艺制备而成1ml、2ml、5ml、10ml或20ml的小容量注射液。它在临床使用中方便与多种药物进行配伍，可根据患者在临床上的特殊需求加入氯化钠或葡萄糖输液中给患者静脉滴注，还可以减少病人的输液量，适合更多的真菌感染患者使用，并且具有携带方便，在-20℃环境下不结冰的的特点。

专利申请CN102321036A公开了一种氟康唑可溶性盐的制备方法，其中包括⑴取1-10份氟康唑溶解于60-90份乙醇中，常温下搅拌使充分溶解；⑵搅拌滴加酸，持续搅拌20-40分钟，pH≤3；⑶加2％活性炭脱色，浓缩、结晶、过滤、干燥得成品，得到的盐加上合理量的药学上可接受的辅料可以制成粉针剂，静脉乳制剂，注射液。本发明提供的氟康唑可溶性盐制备工艺简单，但收率可高达98％以上，适合于工业生产。

专利申请CN103877031A提供一种常温稳定的福司氟康唑冻干制剂组合物及其制备的方法。该冻干制剂包含福司氟康唑和冻干赋形剂及pH值调节剂，其中三者的重量比5:10:3。该冻干制剂克服了注射液低温保存的缺点，该制剂组合物更加稳定，常温保存2年多而没有失效，方便医院和患者储存。

发明内容

本发明的目的在于提供一种不含有机溶剂、不含葡萄糖和氯化钠的氟康唑注射液，该注射液安全性高、适用范围广。本发明经过处方筛选优化，发现了既能提高氟康唑的溶解度作为助溶剂，又能代替葡萄糖或氯化钠作为渗透压调节剂的辅料，还意外的发现柠檬酸盐或柠檬酸缓冲液能够调节pH的同时增加药物的稳定性。

本发明的另一目的在于提供了一种氟康唑注射液的制备方法，该制备方法简便易行，适合车间规模化生产。

本发明所述的氟康唑注射液，由活性成分氟康唑和助溶剂、pH调节剂组成。所用的助溶剂为山梨醇、羟丙基环糊精、磺丁基环糊精或其混合物，pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠或两者组成的缓冲溶液；活性成分与助溶剂的重量比为1:3-1:15，优选为1:5-1:9；药液pH值为5.0-8.5。

本发明提供的氟康唑注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)称取助溶剂，加80％配制量的注射用水，搅拌溶解；按重量比加入0.1％的针用活性炭，搅拌15分钟，用1μm钛棒脱炭至药液澄清，备用。

(2)将(1)中药液加热至70-80℃，加入氟康唑，搅拌溶解，将药液冷却至20-30℃，用pH调节剂调节pH值至5.0-8.5。加注射用水定容。

(3)将上述药液经0.22μm滤芯除菌过滤，进行中间产品检测，测定pH及药液中氟康唑含量，合格后灌封，121℃蒸汽灭菌12分钟、检漏、灯检、包装，即得成品。

本发明不含有机溶剂、葡萄糖和氯化钠，安全性高，适用范围广，可以应用于糖尿病患者和临床上限制氯化钠摄入的患者。

氟康唑疗效确切，选择性强，是治疗深度真菌感染的常用药，但是由于其水溶性差，只能制备成100ml大容量注射液使用，具有运输、储存不便，输注时间长等缺点。另外，由于大容量注射液必需与血液等渗，因此必需加入葡萄糖或氯化钠调节渗透压，制备成氟康唑葡萄糖注射液或氟康唑氯化钠注射液，对于糖尿病患者或限制氯化钠摄入的患者来说，具有一定的使用局限性。本发明在进行了大量处方工艺筛选优化后，解决了上述问题。首先，使用助溶剂增加氟康唑的溶解度，专利文献中曾使用乙醇、丙二醇或丙三醇作为助溶剂增加氟康唑溶解度的做法，但是会引入有机溶剂且有机溶剂使用量较大，药液刺激性和溶血性增加，造成了较大的用药风险。本发明使用山梨醇、羟丙基环糊精、磺丁基环糊精通过增溶、包合等作用使氟康唑溶解度达到所需的浓度，避免了有机溶剂的使用；另外，山梨醇、羟丙基环糊精、磺丁基环糊精具有调节渗透压的作用，可以代替葡萄糖或氯化钠调节药液渗透压与血液相同，解决了葡萄糖和氯化钠使用的局限性问题。

具体实施方式

参照实施例进一步详细阐述本发明，但是本领域技术人员应当理解，但本发明并不限于这些实施例以及使用的制备方法。而且，本领域技术人员根据本发明的描述可以对本发明进行对其进行等同替换、组合、改良或修饰，但这些都将包括在本发明的范围内。

实施例1

(1)称取600g磺丁基环糊精，加40kg注射用水，搅拌溶解；加40g针用活性炭，搅拌15分钟，用1um钛棒脱炭至药液澄清，备用。

(2)将(1)中药液加热至70℃-80℃，加入200g氟康唑，搅拌溶解，将药液冷却至20-30℃，用1％柠檬酸溶液调节pH5.0。加注射用水定容至50L。

(3)将上述药液经0.22um滤芯除菌过滤，进行中间产品检测，测定pH及药液中氟康唑含量，合格后灌封，121℃蒸汽灭菌12分钟、检漏、灯检、包装，即得成品。

实施例2

(1)称取3000g山梨醇，加40kg注射用水，搅拌溶解；加40g针用活性炭，搅拌15分钟，用1um钛棒脱炭至药液澄清，备用。

(2)将(1)中药液加热至70℃-80℃，加入200g氟康唑，搅拌溶解，将药液冷却至20-30℃，用柠檬酸缓冲溶液(柠檬酸0.36g与柠檬酸钠0.6g，加水至100ml溶解即得)调节pH7.0。加注射用水定容至50L。

(3)将上述药液经0.22um滤芯除菌过滤，进行中间产品检测，测定pH及药液中氟康唑含量，合格后灌封，121℃蒸汽灭菌12分钟、检漏、灯检、包装，即得成品。

实施例3

(1)称取500g磺丁基环糊精和500g山梨醇，加40kg注射用水，搅拌溶解；加40g针用活性炭，搅拌15分钟，用1um钛棒脱炭至药液澄清，备用。

(2)将(1)中药液加热至70℃-80℃，加入200g氟康唑，搅拌溶解，将药液冷却至20-30℃，用1％柠檬酸钠溶液调节pH8.5。加注射用水定容至50L。

(3)将上述药液经0.22um滤芯除菌过滤，进行中间产品检测，测定pH及药液中氟康唑含量，合格后灌封，121℃蒸汽灭菌12分钟、检漏、灯检、包装，即得成品。

实施例4

(1)称取1800g羟丙基环糊精，加40kg注射用水，搅拌溶解；加40g针用活性炭，搅拌15分钟，用1um钛棒脱炭至药液澄清，备用。

(2)将(1)中药液加热至70℃-80℃，加入200g氟康唑，搅拌溶解，将药液冷却至20-30℃，用1％柠檬酸溶液调节pH5.5。加注射用水定容至50L。

(3)将上述药液经0.22um滤芯除菌过滤，进行中间产品检测，测定pH及药液中氟康唑含量，合格后灌封，121℃蒸汽灭菌12分钟、检漏、灯检、包装，即得成品。

实施例5

(1)称取900g羟丙基环糊精和300g磺丁基环糊精，加40kg注射用水，搅拌溶解；加40g针用活性炭，搅拌15分钟，用1um钛棒脱炭至药液澄清，备用。

(2)将(1)中药液加热至70℃-80℃，加入200g氟康唑，搅拌溶解，将药液冷却至20-30℃，用1％柠檬酸溶液调节pH6.2。加注射用水定容至50L。

(3)将上述药液经0.22um滤芯除菌过滤，进行中间产品检测，测定pH及药液中氟康唑含量，合格后灌封，121℃蒸汽灭菌12分钟、检漏、灯检、包装，即得成品。

Claims (6)

1.一种氟康唑注射液，其特征在于由活性成分氟康唑和助溶剂、pH调节剂组成。

2.根据权利要求1所述的氟康唑注射液，其特征在于所用的助溶剂为山梨醇、羟丙基环糊精、磺丁基环糊精或其混合物组成。

3.根据权利要求1所述的氟康唑注射液，其特征在于所用的pH调节剂为柠檬酸、柠檬酸钠或两者组成的缓冲溶液。

4.根据权利要求1或2所述的氟康唑注射液，其特征在于活性成分与助溶剂的重量比为1:3-1:15，优选为1:5-1:9。

5.根据权利要求1所述的氟康唑注射液，其特征在于药液pH值为5.0-8.5。

6.一种氟康唑注射液的制备方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)称取助溶剂，加80％配制量的注射用水，搅拌溶解；按重量比加入0.1％的针用活性炭，搅拌15分钟，用1μm钛棒脱炭至药液澄清，备用。

(2)将(1)中药液加热至70-80℃，加入氟康唑，搅拌溶解，将药液冷却至20-30℃，用pH调节剂调节pH值至5.0-8.5。加注射用水定容。

(3)将上述药液经0.22μm滤芯除菌过滤，进行中间产品检测，测定pH及药液中氟康唑含量，合格后灌封，121℃蒸汽灭菌12分钟、检漏、灯检、包装，即得成品。