CN102516298A - 左旋奥硝唑磷酸酯稳定的药用盐及其制备方法和用途 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定的左旋奥硝唑磷酸酯的药用盐及其制备方法和用途，涉及的左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐的结构式如通式I所示，主要用于厌氧菌感染或原虫感染的治疗。

Description

左旋奥硝唑磷酸酯稳定的药用盐及其制备方法和用途

技术领域：

本发明涉及一种稳定的左旋奥硝唑磷酸酯的药用盐及其制备方法和用途。

技术背景：

奥硝唑为硝基咪唑衍生物，是一种强力抗厌氧菌感染及抗原虫感染的药物，也是继甲硝唑后研制的疗效更高、疗程更短、耐受性更好、体内分布更广的第三代硝基咪唑类衍生物。奥硝唑的抗微生物作用是通过其分子中的硝基在无氧环境中还原成氨基或通过自由基的形式与细胞成分相互作用，从而导致微生物的死亡。

左旋奥硝唑为奥硝唑的左旋异构体，中国专利CN200510068478.9、CN200510083517.2描述了其在神经抑制性等一些药物副作用方面要优于奥硝唑和右旋奥硝唑。但左旋奥硝唑水溶性极差，熔点低，做成输液制剂时要求酸性强，患者用药时易产生静脉炎；且输液高温灭菌时毒性降解产物2-甲基-5硝基咪唑较高，给临床用药带来很大的不安全。

左旋奥硝唑磷酸酯，中国专利CN200610166893.2描述了其为左旋奥硝唑的前体药物，在生物利用度及临床副反应方面优于左旋奥硝唑。中国专利CN200610166893.2也描述了左旋奥硝唑磷酸酯的在其磷酯基团药用盐如钠盐、钾盐、钙盐、镁盐。

发明内容：

本发明人现已发现左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐较之以前公开的左旋奥硝唑磷酸酯的药用盐具有出人意料的优越性质。具体而言，本发明涉及的左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐的结构式如下所示：

其中R为HCl、HBr、HI、1/2H₂SO₄。

优选的化合物如下：

(盐酸左旋奥硝唑磷酸酯)

(硫酸左旋奥硝唑磷酸酯)

本发明的左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐可以是水合物或溶剂化合物或非溶剂化合物。

本发明的左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐可以制备成高纯度且具有良好的溶解度可出乎意料的稳定性。较之以前公开的药用盐具有优越的稳定性。

由于其出色的稳定性使其在用于口服给药时能长时间放置，延长了其有效期。

由于其出色的稳定性使其在长期贮存的过程中不需要苛刻的贮存条件，使其能够在室温长期保存。

以前公开的左旋奥硝唑磷酸酯的钠盐、钾盐、钙盐和镁盐，由于其稳定性不好容易降解生成环合酯，而左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐稳定性良好，在长期放置过程中不会产生环合酯，也不会产生其他杂质。

本发明左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐的制备方法，其制备过程为：5～60℃将左旋奥硝唑磷酸酯溶解在丙酮中，搅拌下，慢慢加入强酸，室温搅拌10分钟～5小时，过滤，烘干得左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐。

本发明的左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐或其水合物、溶剂化合物可以单独使用或配制为医学或药物组合物，其除了包括活性成分外还包含药学上可接受的载体、辅料或稀释剂。

药物组合物可以是固体形式例如胶囊、片剂、粉末等，或液体形式，如溶液、悬浮液。这样的胶囊、片剂等，可包含控释的制剂。这样的固体形式，例如明胶胶囊或压制片，可以任何的常规方法制备。例如，活性化合物可引入包含药学上可接受的载体的制剂，例如赋形剂(例如淀粉、乳糖)、黏合剂(例如明胶、纤维素、树胶、聚维酮K30)、崩解剂(例如羧甲基淀粉钠、玉米淀粉)、润滑剂(例如硬脂酸、硬脂酸镁、二氧化硅)以及甜味剂或者调味剂。还可制备不同的包衣用于胶囊或片剂以改变胶囊和片剂的香味、味道、颜色和形状。另外，液体载体例如脂肪油、无菌水、聚乙二醇、非离子型表面活性剂以及食用油，都是与活性成分的性质和所需要的特定给药方式相适应的。通常用于制备药物组合物的助剂可有益地包括，例如调味剂、着色剂、防腐剂和抗氧化剂如维生素E、抗坏血酸、BHT和BHA。组合物可以是即可使用的形式或用于在给药的时候用适当的载体如无菌水重新配制的粉末形式。

本发明的左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐可以以冻干制剂的形式给药。

本发明左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐的冻干制剂的制备方法包括以下几步，在配液容器中加入10％～100％的注射用水，加入处方量90％～115％的左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐及辅料，搅拌使溶解，加入pH调节剂，调节pH至4.0～6.5，补加水至全量，然后加入0.01％～1％(W/V)的药用炭，搅拌10～60分钟，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，定装量并分装于管制西林瓶中，加半塞，样品冷冻干燥，控制产品水分0.05％～8％，压塞，轧盖既得。

本发明的左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐按总重量给药剂量为每公斤2-80mg，最好24小时的给药量为每公斤10-40mg，也可采用几次给药方式。

最佳方案是最好24小时的给药量为每公斤15mg-30mg，为了符合人用或兽用的理想给药方案，这一剂量可视病情轻重上下波动或遵医嘱。

本发明的左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐在医学上是有用的可用于治疗由于厌氧菌感染或原虫感染引起的疾病。也可用于预防厌氧菌感染或原虫感染。

下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。

具体实施方式：

实施例1：盐酸左旋奥硝唑磷酸酯的制备

50℃将100g左旋奥硝唑磷酸酯溶解到500ml的丙酮中，降温至室温，搅拌下滴加浓盐酸至基本无固体产生为止，搅拌1小时后过滤，固体40℃真空干燥至干，得盐酸左旋奥硝唑磷酸酯75g。

将盐酸左旋奥硝唑磷酸酯10g用85％的丙酮150ml加热溶解后，加入0.01g活性炭脱色，过滤，滤液冷却析晶，过滤，晾干，得盐酸左旋奥硝唑磷酸酯的水合物63g。(纯度99.98％测定方法：HPLC归一化法)

将盐酸换成氢溴酸按照上述方法可以制备氢溴酸左旋奥硝唑磷酸酯。

将盐酸换成氢碘酸按照上述方法可以制备氢碘酸左旋奥硝唑磷酸酯。实施例2：硫酸左旋奥硝唑磷酸酯的制备

50℃将100g左旋奥硝唑磷酸酯溶解到500ml的丙酮中，降温至室温，搅拌下滴加硫酸至基本无固体产生为止，搅拌1小时后过滤，固体40℃真空干燥至干，得硫酸左旋奥硝唑磷酸酯71g。

实施例3：注射用盐酸左旋奥硝唑磷酸酯的制备

盐酸左旋奥硝唑磷酸酯                250g

 射用水                            2000ml

                                 制成1000瓶

在配液容器中加1900ml的注射用水，加入处方量盐酸左旋奥硝唑磷酸酯，搅拌使溶解，慢慢加入精氨酸pH为4.8，补加水至全量，然后加入0.05％(W/V)的药用炭，搅拌60分钟，用0.22μm的滤膜滤至澄明度合格，测定中间体含量合格后，定装量并分装于管制西林瓶中，加半塞，样品-50℃预冻4小时，抽真空，保持真空度＜20Pa，缓慢升温至-20℃，保持20小时，再缓慢升温至20℃，保持4小时，压力回升试验＜30Pa/min，压塞，轧盖既得。

实施例4：盐酸左旋奥硝唑磷酸酯片的制备

实施例5：盐酸左旋奥硝唑磷酸酯栓的制备

取处方量盐酸左旋奥硝唑磷酸酯、碳酸氢钠，粉碎过100目筛，混匀，加入处方量的已加热的甘油研磨成糊状，另取聚乙二醇混匀，加热熔化后，加入至上述糊状物中，迅速搅拌均匀，待温度50℃时，倾入栓剂模具中，凝固，刮平，取出，包装既得。

实施例6：盐酸左旋奥硝唑磷酸酯与左旋奥硝唑磷酸二钠的稳定性对比试验

取左旋奥硝唑磷酸二钠原料及盐酸左旋奥硝唑磷酸酯模拟上市包装，温度40℃、相对温度(RH)75％条件下放置6个月，于第1个月、第2个月、第3个月和第6个月末取样检测，并于0天检测数据比较，结果见表

表1  40℃加速留样的稳定性考察

实施例7：药效试验体内抗菌活性测定

1.1 100％最小致死菌量测定

在小鼠腹腔内注射不同浓度实验菌株的新鲜菌液0.5ml，观察7d，以一组小鼠全部死亡的菌液浓度为该菌100％最低致死量(100％MLD)。

1.2 试验方法

1.2.1盐酸左旋奥硝唑磷酸酯灌胃给药体内抗菌活性测定

将小鼠随机分为11组，每组10只，♀♂各半。分别为：溶媒对照，供试品5个剂量组，奥硝唑5个剂量组。原菌液用5％高活性酵母悬液稀释至所需浓度，用100％最小致死菌量(MLD)作为感染菌量，每只0.5ml腹腔注射。感染后即刻灌胃给予各浓度的受试药物，1次/d，连续7d。与感染当日起连续观察7d，记录各组存活(或死亡)小鼠数。计算半数有效剂量ED₅₀与95％可信限。

1.2.2盐酸左旋奥硝唑磷酸酯尾静脉给药体内抗菌活性测定

将小鼠随机分为11组，每组10只，♀♂各半。分别为：溶媒对照，供试品5个剂量组，奥硝唑5个剂量组。菌原液用5％高活性酵母悬液稀释至所需浓度，用100％最小致死菌量(MLD)作为感染菌量，每只0.5ml腹腔注射。感染后即刻尾静脉注射给予各浓度的受试药物，并于初次给药6h后再次给药。与感染当日起连续观察7d，记录各组存活(或死亡)小鼠数。计算半数有效剂量ED₅₀与95％可信限。

1.3 实验结果

1.3.1经口给药体内抗菌活性测定

口服盐酸左旋奥硝唑磷酸酯小鼠抗厌氧消化链球菌ATCC27337、产气荚膜梭菌Cl.pe0709a、衣氏放线菌ATCC12102、脆弱拟杆菌ATCC25285、牙龈卟啉单胞菌ATCC33277、产黑色素普氏菌Por.ig0708a ED₅₀(95％可信限)分别为：16.5(9.5-28.9)、12.2(7.3-20.5)、16.0(9.9-25.9)、17.6(6.8-45.4)、8.9(4.2-19.0)、13.6(9.1-20.4)mg·kg^-1。口服奥硝唑体内抗以上实验菌株ED₅₀(95％可信限)分别为：15.0(8.9-25.3)、13.7(8.2-23.2)、15.9(10.3-24.3)、20.4(8.8-47.3)、11.8(7.7-17.9)、12.7(7.8-20.7)mg·kg^-1，见表4。结果表明，口服盐酸左旋奥硝唑磷酸酯体内抗厌氧菌效果与奥硝唑相当，均具有很强的体内抗厌氧菌活性。结果见表2

1.3.2注射给药体内抗菌活性测定

盐酸左旋奥硝唑磷酸酯小鼠抗厌氧消化链球菌ATCC27337、产气荚膜梭菌Cl.pe0709a、衣氏放线菌ATCC12102、脆弱拟杆菌ATCC25285、牙龈卟啉单胞菌ATCC33277、产黑色素普氏菌Por.ig0708a ED₅₀(95％可信限)分别为：10.8(7.4-15.6)、7.6(4.5-12.9)、11.8(7.2-19.3)、8.3(5.2-13.4)、8.1(4.8-13.5)、9.4(6.4-13.5)mg·kg^-1。注射奥硝唑体内抗以上实验菌株ED₅₀(95％可信限)分别为：10.0(5.9-16.8)、7.5(4.7-12.2)、9.8(6.2-15.4)、9.2(5.6-16.0)、8.9(5.0-15.7)、10.7(6.6-17.3)mg·kg^-1，见表5。结果表明，盐酸左旋奥硝唑磷酸酯体内抗厌氧菌效果与注射用奥硝唑活性相当，都具有较强的体内抗厌氧菌活性。结果见表3

综上所述，盐酸左旋奥硝唑磷酸酯体内、体外抗厌氧菌活性与奥硝唑相当，均具有很强的抗厌氧菌感染作用，建议临床给药方案参考奥硝唑

表2  盐酸左旋奥硝唑磷酸酯与奥硝唑体内抗菌作用比较(n＝10)

表3  盐酸左旋奥硝唑磷酸酯与注射用奥硝唑体内抗菌作用比较(n＝10)

Claims (4)

1.通式(I)的化合物及其水合物、溶剂化合物：

其中R为HCl、HBr、HI、1/2H₂SO₄。

2.通式(I)所述化合物，其制备方法为：5～60℃将左旋奥硝唑磷酸酯溶解在丙酮中，搅拌下，慢慢加入强酸，室温搅拌10分钟～5小时，过滤，烘干得左旋奥硝唑磷酸酯的强酸盐。

3.一种药用组合物，其特征在于，含有治疗有效剂量如权利要求1所述化合物作为活性成分以及药学上可接受的载体。

4.根据权利要求3所述药物组合物的用途，用于治疗由于厌氧菌感染或原虫感染引起的疾病。也可用于预防厌氧菌感染或原虫感染。