CN101177433A - 左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物及其制备方法和用途 - Google Patents
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Abstract
本发明是涉及左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物，左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物比其非水合物有更好的稳定性，有更高的生物利用度和更好的药效。左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物可以制备成片剂、胶囊剂和静脉给药制剂，可用于敏感原生物和抗厌氧菌感染的治疗。
Description
技术领域：
本发明涉及左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物及其制备方法和用途。
技术背景：
左旋奥硝唑磷酸二钠为左旋奥硝唑的前体药物，本发明人在中国专利(200610166893.2)描述其在体内在磷酯酶的作用下完全水解为左旋奥硝唑，起效比左旋奥硝唑快，且由于其亲酯性在体内分布的更广。
发明内容：
本发明的目的是提供一种左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物及其制备方法和用途，该水合物不仅易吸收、纯度高、稳定性好，并且能实现工业化生产。
本发明的另一目的是提供一种左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的药物组合物及其用途。
左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的化学结构式。
左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的制备方法是：向装有左旋奥硝唑磷酸二钠的容器中，加入6～20倍量的95％-70％乙醇，搅拌升温至40℃～55℃，保温搅拌5～30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于5～15℃放置结晶8小时～24小时，过滤，所得固体用冷乙醇洗涤，丙酮洗涤，30～45℃干燥至水分至20.77％左右，得左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物。
本发明左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的药物组合物中，左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物重量含量为0.01～99％，其中优选每单位制剂(如每片、每瓶、每袋)含有左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物10～2000mg，优选100～1500mg，更优选200mg～1000mg。
本发明的左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的药物组合物可以以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。
本发明的左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的药物组合物给药途径可为静脉给药。注射包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。
给药剂型可以是片剂、胶囊剂、分散片、口服液、大输液、小针、冻干粉针等药学上可接受的制剂。
本发明的左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物输液制剂及针剂的制备方法是将左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物和注射用水混合，或者与静脉给药可接受的辅料，如渗透压调节剂、pH值调节剂混合后，再与注射用水混合，通过以下几个步骤实现得到：
a.将左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物加注射用水溶解，加或不加药物可
接受的载体混合。
b.调pH值；
c.过滤；
d.灌封；
e.灭菌。
所述的渗透压调节剂选自葡萄糖、氯化钠、氯化钾、硼砂，或者他们的组合物。所述的渗透压pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、乳酸、磷酸、磷酸盐或枸橼酸盐。
左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物冻干粉针的制备方法含有以下几步：
a.将左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物加注射用水溶解，加或不加支架剂。
b.调pH值；
c.除热原
d.除菌；
e.灌装；
f.冻干
所述的支架剂选自药学上可接受的支架剂，优选葡萄糖、氯化钠、乳糖、水解明胶，甘露醇、氨基酸等或他们的组合物。
所述的pH调节剂选自盐酸、枸橼酸、乳酸、磷酸、磷酸盐或枸橼酸盐等。
本发明的左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的药物组合物可用于敏感原生物和抗厌氧菌感染的治疗。
下面结合实施例对本发明作进一步详细说明，但应理解本发明的范围非仅限于这些实施例的范围。
具体实施方式：
实施例1：左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的制备
左旋奥硝唑磷酸二钠300克(制备方法参考中国专利)和90％的乙醇3500毫升投入到反应瓶中，搅拌升温至45℃，保温搅拌10分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于15℃放置8小时结晶，过滤，所得固体用冷乙醇洗涤，丙酮洗涤38℃干燥8h，左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物210g。(元素分析：理论值C 19.39％H 4.42％N 9.69％；实测值C 19.32％H 4.48％N 9.71％)
结晶水个数测定：
方法1：热重测定，结晶水的含量为20.79％，与含5分子结晶水的理论含水量(20.77％)非常吻合，即本品含5分子结晶水。
方法2：水分测定：卡尔费休法，水分测定量20.81％与含5分子结晶水的理论含水量(20.77％)非常吻合，即本品含5分子结晶水。
有关物质为0.12％，测定方法：取本品，加0.1mol/L磷酸二氢钾制成每ml中含2.0mg的溶液，作为供试品溶液，照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定，用十八烷基硅烷键合硅胶作为填料，以0.05mol/L磷酸二氢钾溶液(用三乙胺调pH至6.5)-甲醇(75∶25)为流动相，流速1.0ml/min，检测波长321nm，精密量取供试品20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，用面积归一法计算各杂质峰面积与主峰峰面积的百分比。
右旋异构体为0.11％，测定方法：取本品，加流动相制成每ml中含2.0mg的溶液，作为供试品溶液，取消旋奥硝唑磷酸二钠，同法制成溶液作为对照品溶液。照高效液相色谱法(中国药典2005年版二部附录VD)测定，以卵粘蛋白键合硅胶作为填料，以0.02mol/L磷酸缓冲液(pH3.0)：乙腈(88∶12)作为流动相，流速1.0ml/min，检测波长321nm，精密量取供试品20ul，注入液相色谱仪，记录色谱图，用面积归一法计算右旋体峰面积与左旋体峰面积的百分比。
含量为：99.51％，测定方法：高氯酸非水滴定法。
比旋度：[α]D 20＝-20.8(C＝1.02H2O)
实施例2：左旋奥硝唑磷酸二钠片的制备
处方：
左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物 250g
微晶纤维素 160g
羧甲基淀粉钠 30g
硬酯酸镁 3.0g
制成1000片
制法：称取处方量的左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物、微晶纤维素，羧甲基淀粉钠，混匀，干法制粒、加入硬酯酸镁，终混，测中间体含量，定片重；压片。
实施例3：左旋奥硝唑磷酸二钠注射液的制备
处方：
左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物 250g
枸橼酸 适量
注射用水 5000ml
制成1000瓶
制法：称取处方量的左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物，加注射用水5000ml，搅拌，溶解，再加入枸橼酸适量调pH为3.0-5.0；向上述溶液中加入0.1％活性炭，搅拌，放置15分钟，5微米钛棒脱炭，再经筒式滤器0.45微米和0.22微米的微孔滤膜精滤；灌封于5ml安瓿瓶中，100℃流动蒸汽灭菌45分钟，即得左旋奥硝唑磷酸二钠五注射液。
实施例4：注射用左旋奥硝唑磷酸二钠的制备。
处方：
左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物 250g
枸橼酸 适量
注射用水 2000ml
制成1000瓶
制法：
(1)药用氯化丁基胶塞、管制抗生素玻璃瓶、铝塑组合盖等均按注射剂常规要求清洗、灭菌处理。
(2)在配液容器中加入80％的注射用水，加入70g枸橼酸，溶清后，加入准确称量处方量105％的左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物，搅拌下再加入枸橼酸调pH值至3.5～5.5，并补加注射用水至全量，然后加入0.1％(W/V)的药用炭，室温搅拌30分钟，砂滤棒粗滤脱炭，并用0.22um的微孔滤膜精滤至澄明度合格。
(3)测中间体左旋奥硝唑磷酸二钠含量及pH值合格后，定装量并分装于7ml管制抗生素玻璃瓶中，然后加半塞。
(4)放置真空冷冻干燥箱内进行冷冻干燥48小时，加盖丁基胶塞，并轧封铝盖，灯检。合格后包装，既得注射用左旋奥硝唑磷酸二钠。
Claims (9)
1.左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物及其制备方法。
2.一种药物组合物，其特征在于，所述组合物含有的活性成分为权利要求1所述的左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物，重量含量为0.01～99％。
3.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为非胃肠道给药制剂。
4.根据权利要求2所述的组合物，其特征在于，所述组合物为口服给药制剂。
5.根据权利要求3所述的组合物，其特征在于，所述非胃肠道给药制剂是输液制剂、针剂、注射用粉针或阴道给药制剂，其中阴道给药制剂优选栓剂。
6.根据权利要求4所述的组合物，其特征在于，所述口服给药制剂是片剂、分散片、胶囊剂、颗粒剂或口服液，优选片剂、分散片。
7.根据权利要求2～6所述的组合物，其特征在于，所述组合物制剂每单位含有左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物20～2000mg，优选200mg～1500mg，更优选250mg～1000mg。
8.根据权利要求1所述左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物的制备方法是：向装有左旋奥硝唑磷酸二钠的容器中，加入6～20倍量的95％～70％乙醇，搅拌升温至40℃～55℃，保温搅拌5～30分钟，趁热过滤，滤液冷却至室温后于5～15℃放置结晶8小时～24小时，过滤，所得固体用冷乙醇洗涤，丙酮洗涤，30～45℃干燥至水分约为22.77％，得左旋奥硝唑磷酸二钠五水合物。
9.权利要求2所述药物组合物在制备抗敏感原生物和抗厌氧菌感染药物的应用。
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