CN101869551A - 一种替莫唑胺冻干制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种替莫唑胺冻干制剂，每100ml制剂中包括替莫唑胺1～2000mg、增溶剂1～2000mg、聚山梨酯801～2000mg、甘露醇5～5000mg、缓冲剂1～2000mg、盐酸0.5～1000mg和余量的水，本发明的制剂解决了冻干制剂溶解速度慢、复溶性差、操作繁琐、溶液澄清度不合格的缺点，具有如下技术效果：本发明的制剂，复溶性好，冻干制剂加水稍许振摇，固体即全部溶解为澄清无色；经HPLC检测纯度和含量，纯度在99.5％以上，单杂在0.3％以下；该制剂经稳定性考察试验，本品有关物质和含量未见明显变化，质量稳定。
Description
技术领域
本发明涉及的是一种替莫唑胺冻干制剂，属于药物化学技术领域。
背景技术
替莫唑胺(Temozolomide)是由Cancer Research Campaign(英国)/Schering-Plough(美国)创制的一口服细胞毒性烷化剂抗肿瘤药，1999年首次在13个欧洲国家和阿根廷、新西兰、美国、加拿大等国上市，用于治疗经常规治疗后病情出现发展或复发的恶性神经胶质瘤及作为已转移的晚期黑素瘤的一线治疗药物；替莫唑胺的出现是治疗恶性神经胶质瘤的一大进展。
替莫唑胺(Temozolomide)化学名为3，4-二氢-3-甲基-4-氧代咪唑[5，1-d]并1，2，3，5-四嗪-8-甲酰胺，化学结构式为：
分子式：C6H6N6O2
分子量：194.15
替莫唑胺的合成是公知的，例如可参见：Stevens et al.，J.Med.Chem，27，196-201(1984)；Wang et al.，J.Chem.Soc.，Chem.Commun.，1687-1688(1994)；蔡霞，冯光玲等，山东医药工业，第1页，22卷第4期(2003年)。
替莫唑胺的溶解性为：在水中微溶，在甲醇中极微溶解，在乙醇、丙酮或氯仿中几乎不溶。替莫唑胺具有水中溶解性差、水溶液稳定差的缺点，给替莫唑胺注射制剂制备带来了很大的难度。
目前公开的文献报道对替莫唑胺注射制剂的研究主要有以下几个方面：
1、美国专利USP6251886中公开了一种以微粒化的悬浮液形式给药的替莫唑胺注射剂，但因为该悬浮制剂容易导致血管堵塞，该制剂并不成功；
2、中国专利CN200510014962.3中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，该制剂通过调节PH和加热超声使替莫唑胺溶解，整个溶解配制过程时间长，这对替莫唑胺溶液的稳定性是相当不利的，配制过程中会产生大量水解产物；另外所形成的冻干制剂复溶性差，溶液澄清度不合格，该注射制剂的使用有质量安全隐患；
3、中国专利CN03804363中公开了一种替莫唑胺冻干粉针剂，该制剂含有替莫唑胺，以及至少一种足以溶解替莫唑胺的增溶剂，所述增溶剂是脲、L-组氨酸、L-苏氨酸、L-天冬酰胺酸、L-丝氨酸、L-谷氨酰胺或它们的混合物。该冻干制剂方法虽然缩短了替莫唑胺的溶解时间，一定程度上减少了主药的降解，增加了替莫唑胺溶液的稳定性；但该制备方法存在溶解后形成的溶液易于析出固体，专利中采用将溶液放置一段时间后，再次过滤的方法来解决此问题，但此方法存在二次过滤使一部分主成分浪费、含量不稳定、操作繁琐、时间长、易于染菌等诸多缺点，工业化生产难以实现和批量重复。
发明内容
本发明的目的是克服现有技术的不足之处，提供了一种替莫唑胺冻干制剂。
本发明的替莫唑胺冻干制剂，每100ml制剂中包括替莫唑胺1～2000mg、增溶剂1～2000mg、聚山梨酯801～2000mg、甘露醇5～5000mg、缓冲剂1～2000mg、盐酸0.5～1000mg和余量的水，
其中所说的增溶剂选自L-丙氨酸、L-丙氨酸盐酸盐、L-亮氨酸、L-亮氨酸盐酸盐、L-甲硫氨酸或L-甲硫氨酸盐酸盐；所说的缓冲剂选自枸橼酸、枸橼酸钠或枸橼酸钾。
本发明的替莫唑胺冻干制剂的制备方法，包括下列步骤：(1)先将增溶剂、聚山梨酯80、甘露醇、缓冲剂和盐酸完全溶于注射用水，再将替莫唑胺溶于其中，调节PH至3.0～6.0；(2)除菌过滤，灌装，冷冻干燥形成一种冻干制剂。
优选地，
除菌过滤中采用0.22μm微孔滤膜或0.22μm除菌滤球进行过滤除菌。
上述制备方法中，冻干过程如下：
(1)冻结期：将装载药瓶的盘子放入冻干箱预冻，温度为-50±5℃，时间为2～5小时；
(2)升华期：药品冻结后，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45℃时，开启真空系统，给药品升温使药品温度保持在-20±5℃，时间至少6小时。
(3)干燥期：将药品逐渐升温至40℃，保温真空干燥6～8小时。
本发明的制剂解决了冻干制剂溶解速度慢、复溶性差、操作繁琐、溶液澄清度不合格的缺点，具有如下技术效果：
1)本发明的制剂，复溶性好，冻干制剂加水稍许振摇(1分钟之内)，固体即全部溶解为澄清无色；经HPLC检测纯度和含量，纯度在99.5％以上，单杂在0.3％以下；该制剂经稳定性考察试验，本品有关物质和含量未见明显变化，质量稳定；
2)本发明的制剂可用于治疗恶性黑色素瘤、神经胶质瘤、多形性胶质母细胞瘤、淋巴瘤、白血病等多种疾病，解决了该类疾病患者往往由于神智不清而拖延治疗时间的问题，降低了口服制剂因剂量大引起的毒副反应，顺应了临床用药习惯，减轻了患者的痛苦。
具体实施方式
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明本发明而给出，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
实施例1：制备注射用替莫唑胺冻干制剂
(一)制剂组成：
替莫唑胺 250mg
L-丙氨酸 500mg
聚山梨酯80 400mg
甘露醇 1.5g
枸橼酸钠 500mg
盐酸 410mg
注射用水 加水补足至100ml
(二)制备方法：
称取上述重量的L-丙氨酸、聚山梨酯80、甘露醇、枸橼酸钠、盐酸，加入80ml注射用水中，搅拌约2分钟后，固体全部溶解澄清，加入处方量的替莫唑胺，搅拌约8min后，固体全部溶解澄清，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH至4.0；加注射用水补足体积至100ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，取20ml进行室温溶液放置试验，其他溶液分装于30ml西林瓶中，每支分装10ml溶液，放入冻干箱，冷冻干燥形成一种冻干制剂。
冻干过程如下：
(1)冻结：将装载药瓶的盘子放入冻干箱预冻，温度为-45℃，时间为2小时；
(2)升华：药品冻结后，开启冷凝器，当冷凝器温度达-45℃时，开启真空系统，给药品升温使药品温度保持在-20±5℃，时间6小时。
(3)干燥：将药品逐渐升温至40℃，保温真空干燥6小时。最后经压塞，关机，放入滤过无菌空气出箱。
对照例1：制备注射用替莫唑胺冻干制剂(参照中国专利CN2005100146962.3方法制备)
(一)制剂组成：
替莫唑胺 0.01～2g
冻干支撑剂(氯化钠) 1～20g
PH调节剂(盐酸) 适量
注射用水 加水补足至100ml
(二)制备方法：
称取氯化钠5g，加入注射用水80ml，室温下搅拌至溶解，加入替莫唑胺400mg，40℃水浴搅拌至替莫唑胺完全溶解，加水至100ml，用稀盐酸调节PH至3.0，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，分装，冻干；冻干操作同实施例1。
对照例2：制备注射用替莫唑胺冻干制剂(参照中国专利CN03804363.7方法制备)
(一)制剂组成：
替莫唑胺 250mg
L-苏氨酸 400mg
聚山梨酯80 300mg
甘露醇 1.5g
枸橼酸钠 588mg
浓盐酸 389mg
注射用水 加水补足至100ml
(二)制备方法：
称取处方量的L-苏氨酸、聚山梨酯80、甘露醇、枸橼酸钠、盐酸，加入80ml注射用水中，搅拌约5分钟后，固体全部溶解澄清，加入处方量的替莫唑胺，搅拌直至固体全部溶解澄清，加注射用水补足体积至100ml，搅拌混合均匀，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，溶液放置8小时，再次通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，将溶液分装于西林瓶中，每支分装10ml溶液，放入冻干箱，冷冻干燥形成一种冻干制剂。
冻干过程同实施例1。
实施例2：制备注射用替莫唑胺冻干制剂
(一)组成：
替莫唑胺 100mg
L-丙氨酸盐酸盐 100mg
聚山梨酯80 100mg
甘露醇 0.5g
枸橼酸钾 100mg
盐酸 50mg
注射用水 加水补足至100ml
(二)制备方法：
称取上述重量的L-丙氨酸盐酸盐、聚山梨酯80、甘露醇、枸橼酸钠、盐酸，加入80ml注射用水中，搅拌至固体全部溶解澄清，加入处方量的替莫唑胺，搅拌至固体全部溶解澄清，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH至6.0；加注射用水补足体积至100ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于30ml西林瓶中，每支分装10ml溶液，放入冻干箱，冷冻干燥形成一种冻干制剂。
冻干过程如实施例1。
实施例3：制备注射用替莫唑胺冻干制剂
(一)组成：
替莫唑胺 1g
L-亮氨酸盐酸盐 800mg
聚山梨酯80 600mg
甘露醇 2g
枸橼酸 700mg
盐酸 300mg
注射用水 加水补足至100ml
(二)制备方法：
称取上述重量的L-亮氨酸盐酸盐、聚山梨酯80、甘露醇、枸橼酸、盐酸，加入80ml注射用水中，搅拌至固体全部溶解澄清，加入处方量的替莫唑胺，搅拌至固体全部溶解澄清，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH至6.0；加注射用水补足体积至100ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于30ml西林瓶中，每支分装10ml溶液，放入冻干箱，冷冻干燥形成一种冻干制剂。
冻干过程如实施例1。
实施例4：制备注射用替莫唑胺冻干制剂
(一)处方组成：
替莫唑胺 20g
L-甲硫氨酸 20g
聚山梨酯80 20g
甘露醇 50g
枸橼酸钠 20g
盐酸 10g
注射用水 加水补足至1000ml
(二)制备方法：
称取上述重量的L-甲硫氨酸、聚山梨酯80、甘露醇、枸橼酸、盐酸，加入800ml注射用水中，搅拌至固体全部溶解澄清，加入处方量的替莫唑胺，搅拌至固体全部溶解澄清，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH至4.5；加注射用水补足体积至1000ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于30ml西林瓶中，每支分装10ml溶液，放入冻干箱，冷冻干燥形成一种冻干制剂。
冻干过程如实施例1。
实施例5：制备注射用替莫唑胺冻干制剂
(一)处方组成：
名称 投料量
替莫唑胺 15g
L-亮氨酸 12g
聚山梨酯80 10g
甘露醇 30g
枸橼酸 10g
盐酸 6g
注射用水 加水补足至1000ml
(二)制备方法：
称取上述重量的L-亮氨酸、聚山梨酯80、甘露醇、枸橼酸钠、盐酸，加入800ml注射用水中，搅拌至固体全部溶解澄清，加入处方量的替莫唑胺，搅拌至固体全部溶解澄清，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH至5.0；加注射用水补足体积至1000ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于30ml西林瓶中，每支分装10ml溶液，放入冻干箱，冷冻干燥形成一种冻干制剂。
冻干过程如实施例1。
实施例6：制备注射用替莫唑胺冻干制剂
(一)制剂组成：
替莫唑胺 10g
L-亮氨酸 10g
聚山梨酯80 12g
甘露醇 20g
枸橼酸 8g
盐酸 5g
注射用水 加水补足至1000ml
(二)制备方法：
称取上述重量的L-亮氨酸、聚山梨酯80、甘露醇、枸橼酸钠、盐酸，加800ml注射用水中，搅拌至固体全部溶解澄清，加入处方量的替莫唑胺，搅拌至固体全部溶解澄清，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH至4.6；加注射用水补足体积至1000ml，经0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装于30ml西林瓶中，每支分装10ml溶液，放入冻干箱，冷冻干燥形成一种冻干制剂。
冻干过程如实施例1。
实施例7：制备注射用替莫唑胺冻干制剂
(一)制剂组成：
替莫唑胺 25g
L-甲硫氨酸盐酸盐 60g
聚山梨酯80 50g
甘露醇 200g
枸橼酸 60g
盐酸 50g
注射用水 加水补足至10000ml
(二)制备方法：
称取上述重量的L-甲硫氨酸盐酸盐、聚山梨酯80、甘露醇、枸橼酸钠、盐酸，加入8000ml注射用水中，搅拌至固体全部溶解澄清，加入处方量的替莫唑胺，搅拌至固体全部溶解澄清，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH至5.0；加注射用水补足体积至10000ml，经0.22μm除菌滤球除菌过滤，分装于30ml西林瓶中，每支分装10ml溶液，放入冻干箱，冷冻干燥形成一种冻干制剂。
冻干过程如实施例1。
实施例8：制备注射用替莫唑胺冻干制剂
(一)制剂组成：
替莫唑胺 25g
L-丙氨酸 50g
聚山梨酯80 40g
甘露醇 150g
枸橼酸 60g
盐酸 40g
注射用水 加水补足至10000ml
(二)制备方法：
称取上述重量的L-丙氨酸、聚山梨酯80、甘露醇、枸橼酸钠、盐酸，加入8000ml注射用水中，搅拌至固体全部溶解澄清，加入处方量的替莫唑胺，搅拌至固体全部溶解澄清，用盐酸溶液或氢氧化钠溶液调节PH至4.5；加注射用水补足体积至10000ml，经0.22μm除菌滤球除菌过滤，分装于30ml西林瓶中，每支分装10ml溶液，放入冻干箱，冷冻干燥形成一种冻干制剂。冻干过程如实施例1。
实施例9考察实施例1、对照例1、对照例2的制备过程中替莫唑胺的溶解速度，配制过程中溶液的稳定性
依照实施例1～8、对照例1、对照例2的冻干制剂制备方法，在溶液配制过程中考察替莫唑胺固体的溶解速度，通过高效液相色谱法来检测溶液在放置0h、1h、2h、4h、8h后的有关物质和澄清度变化情况；
溶液澄清度检测方法为：取本品，加水制成每1ml中含替莫唑胺2.5mg的溶液，溶液应澄清无色。如显浑浊，与标准浊度液比较(中国药典2005版二部附录)比较。
研究结果如表1所示：
表1实施例1～8、对照例1、对照例2的制备过程中替莫唑胺的溶解速度以及配制过程中溶液的稳定性对比
结论：从以上研究结果可知，本发明的替莫唑胺冻干制剂(实施例1)的制备过程中，加入的增溶剂L-丙氨酸可有效的加快替莫唑胺在溶液中的溶解速度，减少配制时间和溶液的存储时间，降低了主成分替莫唑胺的降解，有关物质较小；另外本发明所配制的溶液在放置过程中明显比现有技术(对照例1、对照例2)的溶液稳定性好，澄清度好，有关物质低，这对放大生产是相当有利的，因为批量生产时由于批量大，往往配制的溶液需要较长的时间才能灌装完毕，本制备工艺解决了制备灌装过程中析晶和澄清度不合格的问题。
实施例10考察实施例1～8、对照例1、对照例2制备的冻干制剂样品的稳定性
依照实施例1～8、对照例1、对照例2制备所得的冻干制剂样品，该制剂进行高温(40℃)稳定性考察试验，
本发明纯度和含量检测可参照以下标准方法：照高效液相色谱法测定(中国药典2005年版二部附录)。
色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷健合硅胶为填充剂；0.1％三乙胺溶液(量取三乙胺1.0ml加水至1000ml，用磷酸调pH至3.0)-甲醇(85∶15)为流动相，检测波长为210nm。理论板数按替莫唑胺峰计算应不低于5000。
取本品，加流动相制成每1ml中含0.2mg的溶液作为供试品溶液；精密量取适量，加流动相稀释制成每1ml含0.002mg的溶液作为对照溶液。照含量测定项下的色谱条件，取对照溶液20ul注入液相色谱仪，调节检测器灵敏度，使主峰峰高为满量程的20～25％，保持灵敏度不变，分别取对照溶液和供试品溶液各20ul注入液相色谱仪。记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。供试品溶液的色谱图上若显杂质峰，量取各杂质峰面积之和，不得大于对照溶液的主峰面积(0.6％)，单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积1/2倍(0.2％)。
取本品加流动相适量，振摇使溶解，加流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取1ml，置50ml量瓶中，加流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取替莫唑胺对照品适量，加流动相溶解并制成每1ml含10μg的对照品溶液，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。研究结果如表2所示。
表2实施例1～8、对照例1、对照例2制备的冻干制剂样品的稳定性实验结果
结论：从以上研究结果可知，本发明一种替莫唑胺冻干制剂(实施例1)，有关物质低，纯度高，在放置过程中，有关物质和含量未见明显变化，质量稳定。
Claims (3)
1.一种替莫唑胺冻干制剂，其特征在于，每100ml制剂中包括替莫唑胺1～2000mg、增溶剂1～2000mg、聚山梨酯801～2000mg、甘露醇5～5000mg、缓冲剂1～2000mg、盐酸0.5～1000mg和余量的水，其中所说的增溶剂选自L-丙氨酸、L-丙氨酸盐酸盐、L-亮氨酸、L-亮氨酸盐酸盐、L-甲硫氨酸或L-甲硫氨酸盐酸盐；所说的缓冲剂选自枸橼酸、枸橼酸钠或枸橼酸钾。
2.一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法，其特征在于，包括下列步骤：(1)先将增溶剂、聚山梨酯80、甘露醇、缓冲剂和盐酸完全溶于注射用水，再将替莫唑胺溶于其中，调节PH至3.0～6.0；(2)除菌过滤，灌装，冷冻干燥形成一种冻干制剂。
3.根据权利要求2所述的一种替莫唑胺冻干制剂的制备方法，其特征在于除菌过滤中采用0.22μm微孔滤膜或0.22μm除菌滤球进行过滤除菌。
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