CN1875926A - 氯吡格雷及其盐的可注射组合物与其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及氯吡格雷及其盐的可注射组合物与其制备方法，更确切为具有优异抑制血小板聚集效果的氯吡格雷及其盐的可注射组合物与其制备方法，该组合物包含增溶剂、助溶剂和缓冲溶液；该氯吡格雷及其盐的可注射组合物提供高于已知组合物的医疗效果，不仅显示更低的毒性，而且显示优异的氯吡格雷溶解性和室温稳定性，从而能够得到可溶解的或含有微细颗粒的静脉注射剂。

Description

氯吡格雷及其盐的可注射组合物与其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗血小板聚集药氯吡格雷或其药用盐的注射用药物组合物及其制备方法。该组合物含有氯吡格雷及其盐、增溶剂、助溶剂和缓冲溶液。

背景技术

氯吡格雷及其盐是一种类似于噻氯匹定的抗血小板聚集药，作用机制与噻氯匹定类似，但作用强度和耐受性均高于噻氯匹定。氯吡格雷及其盐在副作用方面比噻氯匹定更为有利，和阿司匹林的总体耐受性相似。临床上应用于治疗动脉粥状硬化疾病、急性冠脉综合症、预防冠脉内支架植入术后支架内再狭窄和血栓性并发症等，为一优异的抑制血小板聚集药。

由于上述氯吡格雷及其盐在水中的溶解度具有非常强的pH依赖性，且专利WO0010534中指出氯吡格雷的盐在水溶液中不稳定降解比较厉害，因此制备一可供注射用的氯吡格雷及其盐的注射剂非常困难。目前国内外均没有氯吡格雷及其盐的注射剂上市。且国内没有氯吡格雷及其盐的液体制剂的专利报道。

在专利US4847265、EP099802、EP281459中所提到的氯吡格雷及其盐溶液的pH都低于2.0，若用于注射给药，则病人很痛苦。

而在WO9717064中提到氯吡格雷或其盐的冻干粉，当同时含有甘露醇和丙氨酸时可以提高药物稳定性。但是存在问题是氯吡格雷及其盐单独冻干时，容易形成不溶性的聚集物，粘在玻璃壁上，使的操作困难，且该方法也得不到所需剂量的冻干粉。

WO0010534在此基础上，利用泊洛沙姆188阻止氯吡格雷及其盐的聚集，将氯吡格雷及其盐和泊洛沙姆188的水溶液冻干后，用特定溶剂复溶后再注射。特定溶剂是由聚乙二醇硬脂酸酯Solutol HS15和磷酸缓冲盐调配而成，pH调至4.0以上。该方法给临床使用带来麻烦，且增加了成本。

因此，为克服上述困难，本发明研究了含低毒增溶剂和助溶剂的氯吡格雷及其盐的组合物用于注射途径，其pH范围是2.0～7.0，不仅降低了注射刺激性；而且不存在氯吡格雷及其盐聚集粘壁的困扰，方便了操作；同时不需要特定溶剂，简化操作，节约成本。

发明内容

本发明目的是提供具有优异抑制血小板聚集作用的氯吡格雷及其盐的可注射组合物与其制备方法，方便临床应用。

更确切的说，本发明目的是提供氯吡格雷及其盐的可注射组合物与其制备方法，该组合物含有具有优异抑制血小板聚集效果的氯吡格雷或其药用盐、增溶剂、助溶剂和缓冲溶液。

所述增溶剂选自吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯Solutol HS15及其混合物。优选吐温80和聚氧乙烯蓖麻油的混合物，其中聚氧乙烯蓖麻油和吐温80的摩尔比是1∶0.1～1∶10，优选1∶1～1∶6。氯吡格雷及其盐被所述增溶剂均匀分散，避免了聚集粘壁的困扰。

所述助溶剂选自适合的氨基酸和龙胆酸、乳酸、苹果酸、苯丙氨酸、葡甲胺、泛酸钙、泛酸钠及其混合物。所述适合的氨基酸选自左旋氨基酸、右旋氨基酸和消旋氨基酸，如胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、N-乙酰基氨基酸等。优选蛋氨酸，更优选L-蛋氨酸。

所述的缓冲溶液选自枸橼酸、酒石酸、乳酸、草酸、碳酸、磷酸的缓冲溶液，并用酸或碱调节溶液最终pH值的范围是2.0～7.0。优选为3.0～6.0。缓冲溶液的配置使用常规技术即可。

所述氯吡格雷或其药用盐，其中的盐选自盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐等无机酸盐，也可以是氨基酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐等有机酸盐，优选硫酸盐。

本发明的氯吡格雷或其药用盐的可注射组合物，其中氯吡格雷或其药用盐与增溶剂的重量比是1∶1～1∶15，优选1∶6～1∶10；氯吡格雷或其药用盐与助溶剂的摩尔比是1∶0.1～1∶20，优选1∶2～1∶10。

本发明的组合物，是注射用药物制剂，可以是溶液剂，也可以是粉状制剂，溶液剂包括小水针、大输液和注射用浓溶液，粉状制剂包括冷冻干燥粉针剂和不经过冷冻干燥的干粉注射剂。

以上注射用制剂，必要时还可以加入甘露醇、山梨醇、乳糖、右旋糖苷、甘氨酸等支撑剂，也可加入选自氯化钠、葡萄糖、氯化钾、碳酸氢钠、乳酸钠的等渗调节剂。选自亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、硫代硫酸钠、维生素C、二丁甲苯酚、生育酚等的抗氧剂；选自EDTA2Na的金属络合剂；选自尼泊金类、三氯叔丁醇、山梨醇、新洁尔灭、氯苄乙胺、氯甲酚、苯甲醇、苯乙醇、硫柳汞、苯酚等的抑菌剂或杀菌剂；选自苯甲醇、三氯叔丁醇、盐酸普鲁卡因、利多卡因等的止痛剂。以上成分根据需要可选择加入。

本发明的注射剂，其给药途径可以是：静脉滴注、静脉推注、皮下注射和肌肉注射。

本发明的注射剂，以单位剂量的制剂形式存在，如注射剂的每支，输液剂的每瓶，它是将配制好的注射液分装到注射容器中制备的，对于液体状态的注射剂，其中每支或每瓶注射剂中，注射液的量在1-500ml之间，优选的是2ml、5ml、10ml、20ml、50ml、100ml、200ml、250ml、500ml。如果制成干粉注射剂，冷冻干燥注射剂，则需要将配制好的注射液进行干燥，可采用冷冻真空干燥、喷雾干燥、真空干燥和溶剂结晶等方式，本发明优选的是冷冻干燥注射剂和中小水针剂。

本发明单位剂量的制剂，其中氯吡格雷或其药用盐的量为50-150mg。

本发明的注射剂，制备过程应该先把助溶剂加入到含pH调节剂的水溶液中，再将上述混合水溶液加入到氯吡格雷和增溶剂的均匀混合物中，其他操作使用常规技术即可。

本发明单位剂量的制剂优选的配方组成为：

氯吡格雷或其药用盐        50-150mg

增溶剂                    50-1500mg

助溶剂                    50-1000mg

缓冲液                    适量，调节到pH 2.0～7.0

其中氯吡格雷或其药用盐，优选硫酸盐，增溶剂优选吐温80和聚氧乙烯蓖麻油的混合物，也可以单独用吐温80，助溶剂优选L-蛋氨酸，缓冲溶液优选枸橼酸缓冲溶液。

以上所述适量，是根据制剂的成分和量的不同，对所用量进行适当的调整，以达到本发明的目的为宜，该调整属于本领域的常规技术。

本发明最优选的配方组成列在本发明实施例中。

本发明使用低毒增溶剂和助溶剂，制备成氯吡格雷及其盐的组合物用于注射途径，其pH范围是2.0～7.0，本发明不仅降低了注射刺激性；而且不存在氯吡格雷及其盐聚集粘壁的困扰，方便了操作；同时不需要特定溶剂，简化操作，节约成本。

具体实施方式：

以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。

实施例1

冻干粉针

处方：

硫酸氯吡格雷               98mg

吐温80                     588mg

聚氧乙烯蓖麻油             196mg

L-蛋氨酸                   174mg

甘露醇                     700mg

pH4.5的枸橼酸缓冲液        10ml

工艺：

将处方量吐温80加入玻璃容器中，称量处方量硫酸氯吡格雷原料加入其中，两者混合均匀，备用。在处方量pH4.5的枸橼酸缓冲盐中加入处方量甘露醇和L-蛋氨酸，搅拌，得澄清溶液。将此澄清溶液加入上述混合物中，搅拌，得澄清溶液。所得溶液过滤，冻干，即得所需冻干粉。

实施例2

注射用浓溶液

处方：

硫酸氯吡格雷             98mg

吐温80                   784mg

L-半胱氨酸               141mg

甘露醇                   300mg

pH4.5的枸橼酸缓冲液      10ml

工艺：

将处方量的吐温80加入玻璃容器中，称量处方量硫酸氯吡格雷原料加入其中，两者混合均匀，备用。在处方量pH4.5的枸橼酸缓冲盐中加入处方量甘露醇和L-半胱氨酸，搅拌，得澄清溶液。将此澄清溶液加入上述混合物中，搅拌，得澄清溶液。所得溶液过滤，灭菌，即得所需的注射用浓溶液。

实施例3

大输液

处方：

硫酸氯吡格雷               98mg

吐温80                     515mg

聚氧乙烯蓖麻油             171mg

L-蛋氨酸                   105mg

pH4.5的枸橼酸缓冲液        至500ml

工艺：

将处方量的吐温80和聚氧乙烯蓖麻油加入玻璃容器中，称量处方量硫酸氯吡格雷原料加入其中，两者混合均匀，备用。在500ml pH4.5的枸橼酸缓冲盐中加入处方量甘露醇和L-蛋氨酸，搅拌，得澄清溶液。将此澄清溶液加入上述混合物中，搅拌，得澄清溶液。所得溶液过滤，灭菌，即得所需的大输液。

实施例4

小水针

处方：

硫酸氯吡格雷              98mg

吐温80                    627mg

聚氧乙烯蓖麻油            157mg

L-蛋氨酸                  70mg

三氯叔丁醇                50mg

亚硫酸氢钠                20mg

pH4.5的枸橼酸缓冲液       10ml

工艺：

将处方量的吐温80和聚氧乙烯蓖麻油加入玻璃容器中，称量处方量硫酸氯吡格雷原料加入其中，两者混合均匀，备用。在处方量pH4.5的枸橼酸缓冲盐中加入处方量L-蛋氨酸、三氯叔丁醇、亚硫酸氢钠，搅拌，得澄清溶液。将此澄清溶液加入上述混合物中，搅拌，得澄清溶液。所得溶液过滤，灭菌，即得所需的小水针。

实施例5

小水针

处方：

硫酸氯吡格雷           98mg

吐温80                 627mg

聚氧乙烯蓖麻油         157mg

L-蛋氨酸               70mg

苯甲醇                 80mg

亚硫酸钠               20mg

pH5.0的枸橼酸缓冲液    10ml

制备方法同实施例4

实施例6

冻干粉针

处方：

硫酸氯吡格雷          98mg

吐温80                588mg

聚氧乙烯蓖麻油        196mg

L-蛋氨酸              70mg

甘露醇                700mg

pH5.0的枸橼酸缓冲液   10ml

制备方法同实施例1。

Claims (9)

1.一种氯吡格雷或其药用盐的注射用药物组合物，含有氯吡格雷或其药用盐、增溶剂、助溶剂和缓冲溶液。

2.根据权利要求1的组合物，其中氯吡格雷或其药用盐和增溶剂的重量/重量比例是1∶1～1∶15；氯吡格雷或其药用盐和助溶剂的摩尔/摩尔比例是1∶0.1～1∶20。

3.根据权利要求2的组合物，其中氯吡格雷或其药用盐和增溶剂的重量/重量比例是1∶6～1∶10；氯吡格雷或其药用盐和助溶剂的摩尔/摩尔比例是1∶2～1∶10。

4.根据权利要求1的组合物，其中所述氯吡格雷药用盐选自硫酸盐、盐酸盐、氨基酸盐、枸橼酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯磺酸盐。

5.根据权利要求1的组合物，所述组合物是注射用制剂形式，所述制剂选自注射液、注射用无菌粉末、注射用浓溶液、冻干粉针。

6.根据权利要求1的组合物，所述增溶剂选自吐温80、聚氧乙烯蓖麻油、聚氧乙烯氢化蓖麻油、泊洛沙姆、聚乙二醇硬脂酸酯Solutol HS15及其混合物，所述助溶剂选自氨基酸、龙胆酸、乳酸、苹果酸、苯丙氨酸、葡甲胺、泛酸钙、泛酸钠及其混合物，所述氨基酸选自左旋氨基酸、右旋氨基酸和消旋氨基酸，如胱氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、鸟氨酸、精氨酸、丙氨酸、甘氨酸、缬氨酸、N-乙酰基氨基酸，所述缓冲溶液选自枸橼酸、酒石酸、乳酸、草酸、碳酸、磷酸的缓冲溶液。

7.根据权利要求6的组合物，所述增溶剂是吐温80和聚氧乙烯蓖麻油的混合物；所述助溶剂是L-蛋氨酸；所述缓冲溶液选自枸橼酸缓冲溶液；溶液最终调节pH值的范围是2.0～7.0。

8.根据权利要求1的组合物，单位剂量的配方组成为：

氯吡格雷或其药用盐        50-150mg

增溶剂                    50-1500mg

助溶剂                    50-1000mg

缓冲液                    适量，调节到pH 2.0～7.0

其中氯吡格雷或其药用盐为硫酸氯吡格雷，增溶剂为吐温80和聚氧乙烯蓖麻油的混合物，或吐温80，助溶剂为L-蛋氨酸，缓冲溶液为枸橼酸缓冲溶液。

9.权利要求1所述的组合物的制备方法，其特征在于，步骤如下：把助溶剂和其他辅料加入到合适pH值的缓冲溶液中，再将上述混合水溶液加入到氯吡格雷和增溶剂的均匀混合物中。