CN102626411A - 丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物及其应用 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物，包括药学上可接受的载体和第一活性成分丙泊酚，第二活性成分为选自芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼的阿片类镇痛剂。本发明将麻醉镇痛药和麻醉镇静药联合使用能够兼具镇痛、镇静作用，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷，并且能显著降低丙泊酚注射痛的发生率和严重程度，减少单药的不良反应。

Description

丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及一种复方药物制剂，特别涉及丙泊酚和阿片类镇痛剂组成的复方制剂，属于医药技术领域。

背景技术

目前手术中的麻醉诱导需同时使用镇痛及镇静麻醉药物，临床上常联合给予芬太尼类麻醉镇痛药和麻醉镇静药丙泊酚。

阿片类镇痛剂在疼痛治疗中发挥重要作用，芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼是常用的阿片类镇痛剂。阿片类药物易被血液及其他组织中的非特异性酯酶快速降解，故体内清除快、半衰期短，消除速度不受给药时间和剂量影响，清除半衰期短，具有起效快、作用消退快、镇痛作用强，但镇静作用极弱，对呼吸循环肝肾功能影响小等特点，是目前临床应用较广泛的一类麻醉药。

                                                    

丙泊酚（Propofol）是一种短效酚基烷类药物，起效快、持续时间短、苏醒迅速平稳，但镇痛作用较弱、难溶于水，临床上使用剂型为乳剂，稳定性较差。丙泊酚静脉注射时(开始5-20s)常在注射部位产生烧灼样的疼痛，在成年人中，丙泊酚注射痛发生率为28%～90%。如何切实有效地降低乃至消除丙泊酚注射痛一直受到临床医师的重视。本研究通过联合使用阿片类镇痛剂和丙泊酚，能够减轻丙泊酚注射痛的临床效果。

  

目前临床上对阿片类镇痛剂和丙泊酚采用分别给药，术中使用不便。如果能够将两种药物联合使用并制备成一种复方制剂，使其能够兼具镇痛和镇静的作用，让患者迅速处于“休眠”状态，为器官功能的恢复赢得时间，创造条件，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷。有研究表明阿片类镇痛剂靶浓度增大，可降低相同麻醉深度条件下丙泊酚的靶浓度，显著减少围手术期丙泊酚的用量。阿片类镇痛剂不但能显著降低丙泊酚注射痛的发生率和严重程度，减少单药的不良反应，还可相应减少后续全麻药物的用量。

发明内容

本发明的目的是提供一种丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物及其制备方法，该药物组合兼具镇痛、镇静作用，不仅增强了阿片类镇痛剂的镇痛作用，而且防止减轻疼痛治疗中的不良反应，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷，克服了现有技术中存在的不足，

本发明的另一目的是提供含丙泊酚与阿片类镇痛剂的复方药物组合物在制备治疗镇痛、镇静药物中的用途。

本发明实现过程如下： 

一种含有丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物，包括药学上可接受的载体和，

A）第一活性成分丙泊酚；

B）第二活性成分为选自芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼的阿片类镇痛剂；

第一活性成分与第二活性成分的重量比是（250-1000）：1。

第一活性成分与第二活性成分占述组合物总重量的10～99.9%，优选为10～50%。

本发明活性成分还可以是盐的形式，如盐酸盐、氯化物、硫酸盐、溴酸盐、枸橼酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、羟乙酸盐、醋酸盐、丙酸盐、丁酸盐、戊酸盐、己酸盐、庚酸盐、乙酰丙酸盐、葡萄糖酸盐、葡萄醛酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、丙酮酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、磺酸盐、丙三羧酸盐、丙二酸盐、己二酸盐、戊二酸盐、衣康酸盐、甘油酸盐、异丁烯酸盐、异巴豆酸盐、β-羟基丁酸盐、巴豆酸盐、当归酸盐、羟基丙酸盐、抗坏血酸盐、天冬氨酸盐、谷氨酸盐，优选盐酸盐、氯化物、硫酸盐、酒石酸盐、马来酸盐或枸橼酸盐。

所述组合物为注射剂（包括溶液型、乳剂型、混悬型和粉针）、乳剂、片剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、颗粒剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂、乳膏剂、糊剂、丸剂、植入剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、散剂、耳用制剂、鼻用制剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、凝胶剂或贴剂，最好为注射用粉针制剂，丙泊酚与阿片类镇痛剂药物的混合粉末与医学上可接受的冻干粉针赋形剂重量比为（5~30）：（5~50）。

本发明的药物组合物是将所述的活性成分通过适宜的药物制剂的制备手段与药物可接受的任何辅料制成的速释、缓释或普通的药物制剂，可通过胃肠道、静脉、肌内、皮下、皮内、腔内、呼吸道、皮肤、黏膜、口腔、鼻腔等途径施用。

本发明用于调节pH值的酸是生理上可接受的有机酸或无机酸，其中生理上可接受的酸选自：柠檬酸、富马酸、谷氨酸、乳酸、葡萄糖酸、抗坏血酸、盐酸、醋酸、乳糖酸。调节pH值的碱是磷酸氢二钠、碳酸氢钠等。考虑人体可接受及常用灭菌注射用水的pH值范围，故选择pH值范围为5.0-7.0。

阿片类镇痛剂和丙泊酚药物组合物粉针制剂及其制备方法是采取以下方案实现的：

一种阿片类镇痛剂和丙泊酚药物组合物，其特征在于由阿片类镇痛剂、丙泊酚、医学上可接受的冻干粉针赋形剂以及注射用水配制而成。两种药物有效成份与医学上可接受的冻干粉针赋形剂重量比为5~30:5~50，注射用水适量。

所述的冻干粉针赋形剂为碳水化合物和/或氨基酸中的一种或多种，所述的碳水化合物包括甘露醇、乳糖、葡萄糖等；所述的氨基酸包括甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸、组氨酸及精氨酸等。优选的赋形剂为组氨酸或精氨酸，其中丙泊酚与阿片类镇痛剂有效成份之和与氨基酸重量比为1:（0.9～1.1）。

本发明中阿片类镇痛剂和丙泊酚药物组合物组方合理，粉针制剂疏松多孔而复溶性好，水分低，纯度高。其生产过程中无菌操作，采用微孔滤膜过滤除菌，低温干燥，产品不被破坏，真空或惰性气体填充，不易发生氧化，储存时间长，稳定性好，有效期长，便于运输、储存。

本发明将麻醉镇痛药和麻醉镇静药联合使用能够兼具镇痛、镇静作用，减少麻醉医师的给药次数，使麻醉诱导过程更为便捷，并且能显著降低丙泊酚注射痛的发生率和严重程度，减少单药的不良反应。

具体实施方式

下列试验例对本发明作更具体的描述，只是一种说明问题的方法而非限制本发明。

实施例1：瑞芬太尼和丙泊酚注射用冻干粉针

瑞芬太尼      20mg

丙泊酚         5g

精氨酸         5.02g

注射用水       加至50ml，共制成10支

本实施例中规格为每瓶含瑞芬太尼和丙泊酚组合物0.502g。

选择精氨酸作为瑞芬太尼和丙泊酚药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定药物组合物与精氨酸的质量比为1:1.注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：

A.按照上述处方配料，取精氨酸5.02g，加冰浴10°C以下的注射用水溶解后，以适当的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0~7.0，然后加入瑞芬太尼和丙泊酚，搅拌溶解。

B. 加注射用水适量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，储存在储液罐中。

C. 将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装5ml，半压塞，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使制品温度下降，冷冻2h，当制品温度达-45°C时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝温度达-50°C，开启真空系统，以每小时升高2~4°C的速度进行升温升华干燥，最后干燥温度45°C，保持该温度4小时后，压塞，出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例2：阿芬太尼和丙泊酚注射用冻干粉针

阿芬太尼      20mg

丙泊酚         10g

组氨酸         10.02g

注射用水       加至50ml，共制成10支

本实施例中规格为每瓶含阿芬太尼和丙泊酚组合物10.02g。

选择组氨酸作为阿芬太尼和丙泊酚药物组合物的骨架支撑部分。根据文献报道并结合其他冻干制剂的生产实践经验。通过模拟实际生产进行了试验，确定药物组合物与精氨酸的比例为1:1.注射用水作为溶解原料的溶剂，根据药液浓度及每支药的装量加入适量，制剂的制备工艺如下：

A. 按实施例2制剂处方配料，取组氨酸10.02g，加冰浴10°C以下的注射用水溶解后，以适当的pH缓冲剂调节溶液pH值至5.0~7.0，然后加入阿芬太尼和丙泊酚，搅拌溶解。

B. 加注射用水适量，用0.22μm微孔滤膜过滤除菌，储存在储液罐中。

C. 将药液分装于10ml西林瓶中，每瓶装5ml，半压塞，置冻干箱中，关闭箱门，开机制冷，利用导热油使制品温度下降，冷冻2h，当制品温度达-45°C时，停导热油，开启冷凝器，当冷凝温度达-50°C，开启真空系统，以每小时升高2~4°C的速度进行升温升华干燥，最后干燥温度45°C，保持该温度4小时后，压塞，出箱，用铝塑盖扎口，经质检合格后包装，即得。

实施例3：舒芬太尼和丙泊酚舌下片

舒芬太尼     20mg

丙泊酚         5g

甘露醇         300g

乳糖           200g

羧甲淀粉钠    18g

枸橼酸         18g

硬脂酸镁      1.8g

制成           100片

按照上述处方量称取原辅料，分别过60~120目筛，混合均匀后，采用适宜的冲模压制片剂，即得。

实施例4：含有芬太尼和丙泊酚的鼻腔喷雾

芬太尼             20mg

丙泊酚              5g

氯化钠              35g

磷酸氢二钠      10g

磷酸二氢钠      10g

对羟基苯甲酸甲酯    5g

泊洛沙姆188         5g

注射用水       加至50ml，共制成10支

将20mg芬太尼和5g丙泊酚溶解于30ml水中，向芬太尼和丙泊酚混合溶液中加入其他成分并搅拌至所有成分溶解，将溶液转移至50ml容量瓶中并补水至容积。将最终溶液分装至鼻喷雾装置中即可。

实施例5：含有阿芬太尼和丙泊酚的口腔黏膜贴片

阿芬太尼     20mg

丙泊酚         5g

甘露醇         300g

羧甲淀粉钠    18g

无水碳酸钠     20g

碳酸氢钠     40g

枸橼酸         18g

硬脂酸镁     1.8g

注射用水       加至50ml，共制成100片

    将阿芬太尼、丙泊酚、甘露醇、羧甲淀粉钠、无水碳酸钠、碳酸氢钠、枸橼酸、硬脂酸镁按照处方量称取原辅料，分别过60~120目筛，等量递增混合均匀后，采用适宜的冲模压制片剂，即得。

实施例6：稳定性试验

对上述制备方法生产的注射用阿片类镇痛剂（包括芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼）和丙泊酚药物组合物冻干粉进行影响因素试验及加速试验：

1. 高温试验：将制备好的注射液置于60℃高温条件下留样观察10天，分别于0天、5天、10天取样进行检测。

2. 光照试验：将制备好的注射液置于光照强度为4500 ± 500 Lx的光照箱内，分别于0天、5天、10天取样进行检测。

3. 加速试验：将制备好的注射液置于40±2℃条件下留样观察半年，分别于1、2、3、6个月时检测。

通过上述稳定性试验考察，结果显示：该制剂稳定性好，无降解产物出现，外观、性状、pH值无变化。经HPLC检测，阿片类镇痛剂及丙泊酚的有关物质及变化率均不超过规定范围。

实施例7：药效学研究

本发明主要针对该制剂在镇痛和催眠两方面的应用，申请人于第四军医大学进行相关实验，使用上述方法制得的药物作为以下药效研究使用，各种实验情况如下：

1. 试验材料：

实验试药及仪器：

镇痛及镇静试验的阳性对照药分别为瑞芬太尼（R）及丙泊酚（P），均产自宜昌人福药业有限责任公司；丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物（RP）为将两药原料药混合均匀可得，分别是芬太尼+丙泊酚（RP-1），瑞芬太尼+丙泊酚（RP-2），舒芬太尼+丙泊酚（RP-3），阿芬太尼+丙泊酚（RP-4）；Mb-4a 数显恒温电热板，北京科伟永兴仪器有限公司。

试验动物及饲养条件：

昆明种小鼠，雌雄各半，体重18-22g，由第四军医大学实验动物中心提供；室温20-25℃，相对湿度为38%-41%，人工照明，明暗各12h，供固体饲料和自来水，自由摄食饮水，良好通风。每日打扫室内卫生2 次，保持室内没有明显的氨臭味。

2. 试验方法

（1）镇痛效应

镇痛效应采用热板法评价。以用药前二次痛反应的平均值为基础痛阈，取基础痛阈在10-30s内的小鼠进行试验。将痛阈合格的雌性小鼠70 只随机分为以下7组（n=10）：阴性对照组：给予生理盐水（10.0ml/kg，i.v.）； R组：致痛前1min 给予R（0.7mg/kg，i.v.）； P组：致痛前1min 给予P（15mg/kg，i.v.）； RP-1组：在致痛前1min 给予含芬太尼0.5mg/kg，丙泊酚125mg/kg，i.v.；RP-2组：在致痛前1min 给予含瑞芬太尼0.5mg/kg，丙泊酚125mg/kg，i.v.；RP-3组：在致痛前1min 给予含舒芬太尼0.5mg/kg，丙泊酚125mg/kg，i.v.；RP-4组：在致痛前1min 给予含阿芬太尼0.5mg/kg，丙泊酚125mg/kg，i.v.。

（2）催眠效应

小鼠70 只，雌雄各半，随机分为以下7组（n=10）：阴性对照组：给予生理盐水（10.0ml/kg，i.v.）；R组：致痛前1min 给予R（0.7mg/kg，i.v.）；P组：致痛前1min 给予P（15mg/kg，i.v.）；RP-1组：在致痛前1min 给予含芬太尼0.5mg/kg，丙泊酚125mg/kg，i.v.；RP-2组：在致痛前1min 给予含瑞芬太尼0.5mg/kg，丙泊酚125mg/kg，i.v.；RP-3组：在致痛前1min 给予含舒芬太尼0.5mg/kg，丙泊酚125mg/kg，i.v.；RP-4组：在致痛前1min 给予含阿芬太尼0.5mg/kg，丙泊酚125mg/kg，i.v.。

给药后观察翻正反射消失率（以翻正反射消失>30 s 为计）计算入睡率；以注药至翻正反射消失的时间作为睡眠潜伏期；以翻正反射消失至翻正反射恢复时间作为睡眠持续期。

（3）统计学分析

所得试验数据均经SPSS 11.0统计学数据处理软件进行计算，试验结果均表示为

±s，使用ANOVA进行多组均数之间差别的统计学检验，两两比较采用LSD 法，入睡率的比较采用X²检验。P<0.05认为差别具有统计学意义。

3. 试验结果与讨论

（1）镇痛效应                                           

试验结果表明，试验动物的基础痛阈无显著性差异（P>0.05）。P组未观察到镇痛效应，各时间点痛阈与阴性对照组相比均无显著性差异（P>0.05）；R组有较强镇痛效应，时间持续约10min，给药后1、5、10min痛阈与阴性对照组及P组相比均有显著性差异（P<0.05）；RP各组在给药后1、5、10min 的镇痛效应与阴性对照组相比均显著增强(P<0.05)。实验结果表明，RP各组均具有较好的镇痛效应。

实验数据见表1：

（2）催眠效应

实验结果表明，阴性对照组、R组均未观察到催眠效应；P组、RP组的入睡率均为100%，与阴性对照组、R组相比有显著性差异（P<0.05）; RP各组的睡眠潜伏期及睡眠持续期显著长于阴性对照组及R组（P<0.05）。实验结果表明，RP各组均具有较好的催眠效应。

可见，丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物具有起效快、持续时间短、麻醉效能高、术中可控性强、术毕苏醒快、使用方便，能够防止减轻疼痛治疗中的不良反应等优点，为理想的用药配伍方法。

Claims (10)

1.一种含有丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物，其特征在于包括药学上可接受的载体和，

A）第一活性成分丙泊酚；

B）第二活性成分为选自芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、阿芬太尼的阿片类镇痛剂；

第一活性成分与第二活性成分的重量比是（250-1000）：1。

2.根据权利要求1所述含有丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物，其特征在于：第一活性成分与第二活性成分占述组合物总重量的10～99.9%。

3.根据权利要求1所述含有丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物，其特征在于：第一活性成分与第二活性成分占述组合物总重量的10～50%。

4.根据权利要求1所述含有丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物，其特征在于：所述组合物为注射剂、乳剂、片剂、气雾剂、粉雾剂、喷雾剂、膜剂、颗粒剂、胶囊剂、软膏剂、栓剂、乳膏剂、糊剂、丸剂、植入剂、糖浆剂、口服溶液剂、口服混悬剂、口服乳剂、散剂、耳用制剂、鼻用制剂、搽剂、涂剂、涂膜剂、凝胶剂或贴剂。

5.根据权利要求4所述含有丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物，其特征在于：所述组合物为注射用粉针制剂。

6.根据权利要求5所述含有丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物，其特征在于：丙泊酚和阿片类镇痛剂有效成份之和与医学上可接受的冻干粉针赋形剂重量比为（5~30）：（5~50）。

7.根据权利要求6所述含有丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物，其特征在于：所述的冻干粉针赋形剂选自甘氨酸、丙氨酸、谷氨酸、赖氨酸、组氨酸、精氨酸。

8.根据权利要求7所述含有丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物，其特征在于：所述的冻干粉针赋形剂为组氨酸或精氨酸。

9.根据权利要求8所述含有丙泊酚与阿片类镇痛剂的药物组合物，其特征在于：所述丙泊酚与阿片类镇痛剂有效成份之和与组氨酸或精氨酸重量比为1:（0.9～1.1）。

10.权利要求1所述药物组合物在制备治疗镇痛、镇静药物中的用途。