CN1555796A - 注射用氟康唑粉末及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种注射用氟康唑粉末，含有氟康唑、羟丙基－β－环糊精、矿酸和支撑剂，其冻干前溶液具有合适的pH值4.0－6.0。该注射用氟康唑粉末的制备方法为(以一个制剂计)：将400－800mg的羟丙基－β－环糊精溶于1－2.5ml的注射用水中；然后在30－70℃下加入氟康唑，搅拌，滴加矿酸至氟康唑完全溶解；冷却至室温，加入足够量的支撑剂；用10％NaOH调pH值至4.0～6.0之间，加入0.1－2％(W/V)活性炭，搅拌，在25－60℃保持30分钟，过滤除活性炭，滤菌，加入足量的注射用水至所需要的体积，然后按照常规冷冻干燥工艺，制备注射用无菌粉末。

Description

注射用氟康唑粉末及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说，涉及一种注射用氟康唑粉未及其制备方法。

背景技术

氟康唑(fluconazole)的结构式下式所示：

其化学名为：2-(2，4-二氟苯基)-1，3-双(1，2，4-三唑-1-基)-2-丙醇。氟康唑为氟代三唑类抗真菌药，其作用机制是抑制真菌细胞膜必要成分麦角甾醇合成酶，使麦角甾醇合成受阻，破坏真菌细胞壁的完整性，抑制其生长繁殖。氟康唑对白色念珠菌、大小孢子菌、新型隐球菌、表皮癣菌及荚膜组织胞浆菌等均有强力抗菌活性。口服吸收良好，在体内分布广，可渗入脑脊液中。氟康唑的临床适应症为真菌性脑膜炎、肺部真菌感染、泌尿道真菌感染等。目前有口服与注射两种剂型。临床上氟康唑口服或静脉滴注，治疗念珠菌及皮肤真菌病，成人50mg～100mg/次，1次/日。阴道念珠菌病150mg/次，1次/日。隐球菌脑膜炎及其它部位感染，首日400mg，随后200mg～400mg/日。儿童(＞3岁)，表面念珠菌感染，每日1mg～2mg/kg；全身念珠菌及隐球菌感染每日3mg～4mg/kg，1次/日。

依据中华人民共和国药典，注射剂指的是药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳状液或混悬液，以及供临用前配成溶液或混悬液的无菌粉末或浓溶液。

一般情况下，氟康唑注射液指的是药物制成的供注入体内的氟康唑灭菌溶液，注射用氟康唑是指供临用前配成溶液或混悬液的氟康唑无菌粉末。现在，已经有氟康唑注射液的商品可供购买，公开号为CN1442138A的发明专利申请公开了一种氟康唑注射液及其制备方法，它是将氟康唑溶解在助溶剂中，然后加入活性炭、新鲜注射用水，经一定工艺制备而成。中华人民共和国药典就收载了氟康唑注射液。

一个理想的药物，它应该是方便使用与运输的。很显然的，注射用粉末比之注射液有着更好的可运输性。加上氟康唑有着上述的那么多优点，因此，需要制备注射用氟康唑粉末。

但是，由于氟康唑的难溶性，使得注射用氟康唑粉末难以制备，因为制备过程需要先制成溶液。通常，要求其冻干前溶液有合适的pH值。这个pH值经常为4-6。成盐能够增加一个药物的水溶性，尤其成矿酸盐的时候。但经研究发现，即使氟康唑与比如盐酸、硫酸等矿酸酸成盐，虽然这些盐的溶解度比氟康唑增加，但是，此时的溶液pH值小于2，这个pH值的注射液是人体所不能接受的，所以不能依靠成盐来解决氟康唑的水溶性问题。

通常情况下，作为一种常规的手段，还可以使用环糊精包合的方法来解决药物水溶性问题。陆彬主编的《药物新剂型与新技术》，人民卫生出版1998年4月第一版，第34-47页论述了使用环糊精增加药物的溶解度以及环糊精的种类及环糊精包合物的制备方法。

环糊精可以是各种水溶性环糊精。比如，布洛芬是一种非甾体抗炎药，由于在水中不溶而影响疗效，利用β-环糊精(β-Cyclodextrin)包合，制成包合物，使溶解度增加。

羟丙基-β-环糊精其英文名为Hydroxypropyl-β-Cyclodextrin，经常缩写为HP-β-CD，是环糊精的一种衍生物。根据羟丙基的取代位置可分为单2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精、2，3-羟丙基-β-环糊精等，已经有商品羟丙基-β-环糊精可供购买。

2-羟丙基-β-环糊精极易溶于水，溶解度750g/L。Muller等认为2-羟丙基-β-环糊精是难溶性药物的理想增溶剂。已经在美国上市的依曲康唑注射液，就是一个成功的例子。依曲康唑难溶于水，将依曲康唑用羟丙基-β-环糊精包合，增加其水溶性制成注射液。

环糊精包合物的制备方法，根据现有的技术，已经形成了一个比较容易实现的通用方法。即使羟丙基-β-环糊精在其它药物的制备中作为增溶剂而使用，但是，长久以来，出人意料的没有公开过利用羟丙基-β-环糊精来解决注射用氟康唑的水溶性问题，即使这个问题长久以来一直没有解决。

问题似乎会因为羟丙基-β-环糊精的使用而解决。公开号为CN1456159A的发明专利申请公开了一种氟康唑注射剂及其制备方法，将以羟丙基-β-环糊精为代表的β-环糊精的衍生物，置于注射用水中，溶解后，再加入氟康唑，搅拌或超声，得氟康唑包合物溶液制备氟康唑注射剂。但出人意料地，经试验发现，采用常规的制备方法，如果仅使用羟丙基-β-环糊精，还是制不成氟康唑水溶性的复合物。在现在已知的典型制备条件下，将2-羟丙基-β-环糊精溶于水，一般需要加热以促进溶解，通常在50℃下加入需要被增溶的药物，即氟康唑，然后搅拌足够的时间，通常情况下药物是能溶解的。但是，经试验发现，无论搅拌多长时间，氟康唑都是不溶的，所以，典型常规的包合物制备方法已经不再适合于氟康唑。

发明内容

本发明提供了一种注射用氟康唑粉末，其冻干前的溶液具有合适的pH值4.0-6.0，可用于人体注射。

本发明还提供了一种注射用氟康唑粉末的制备方法，实现了注射用氟康唑粉末的制备。

经研究发现，在酸的参与下氟康唑与羟丙基-β-环糊精的混合物很容易溶解，而且，溶液的pH为药学上可接受的。

一种注射用氟康唑粉末，含有氟康唑、羟丙基-β-环糊精、矿酸和支撑剂。

所述的羟丙基-β-环糊精可以是2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精，2，3-羟丙基-β-环糊精之一，优选为2-羟丙基-β-环糊精。

所述的矿酸为药学上可接受的无机酸，为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸中的一种。

通常情况下，支撑剂可以根据常规的冷冻干燥法制备冻干粉末所用的原料，比如甘露醇、山梨醇、葡萄糖、右旋糖苷均可以。

一种注射用氟康唑粉末的制备方法(以一个制剂计)：将400-800mg的羟丙基-β-环糊精溶于1-2.5ml的注射用水中；然后在30-70℃下加入氟康唑，搅拌，滴加矿酸至氟康唑完全溶解；冷却至室温，加入足够量的支撑剂；用10％NaOH调pH值至4.0～6.0之间，加入0.1-2％(W/V)活性炭，搅拌，在25-60℃保持30分钟，过滤除活性炭，滤菌，加入足量的注射用水至所需要的体积，然后按照常规冷冻干燥工艺，制备注射用无菌粉末。

矿酸的量以能够使氟康唑完全溶解为准，可以是稀的或浓的酸，酸的实际用量比刚好溶解氟康唑的量大。由于溶解性与溶液温度、溶液的浓度有关，在不同的温度与浓度下，酸的实际用量可以是氟康唑的0.6-4倍量(摩尔比)。

本发明的优点在于：通过羟丙基-β-环糊精以及矿酸的使用，使得氟康唑能够溶于合适量的水中，其冻干前溶液具有合适的pH值4.0-6.0。既解决了氟康唑的水溶性问题，又解决了使用氟康唑盐溶液pH值太低不适合药用的问题，从而制备出注射用氟康唑粉末。

本领域的普通技术人员应该知道，上述的投药量是符合常规制备方法的。所述的氟康唑与羟丙基-β-环糊精以及最后注射用水的量可以根据现有的经验按需要来调整。

具体实施方式

实施例1：

一、注射用氟康唑粉末配方：

氟康唑                          50mg

2-羟丙基-β-环糊精              480mg

10％盐酸                        适量

甘露醇                          40mg

加注射用水至                 2.5ml

制成                         1瓶

活性炭用量为0.1％(W/V)

二、制备方法

1)溶液配制：在无菌条件下，按处方量称取2-羟丙基-β环糊精，加入处方量50％的注射用水，加热溶解，在50℃搅拌加热下加入处方量氟康唑，加10％稀盐酸(按药典配制)至氟康唑恰好溶解。搅拌1小时，降温，加入处方量甘露醇，加适量水，用10％NaOH调pH值至4.0，加入处方量0.1％(W/V)活性炭搅匀，于30℃保温30分钟，脱炭、滤菌，加注射用水至含量，备用。

2)分装与冷冻干燥：取上述溶液，作含量检测，确定体积灌装于西林瓶中，快速降温，冷至-40℃后，冷冻6小时，缓慢升温，减压，经24小时，充氮，压塞，轧盖，包装即得。

实施例2：

一、注射用氟康唑粉末配方：

氟康唑                             50mg

3-羟丙基-β-环糊精                 400mg

10％盐酸                           适量

甘露醇                             20mg

加注射用水至                       5ml

制成                               1瓶

活性炭用量为1％(W/V)

二、制备方法

1)溶液配制：在无菌条件下，按处方量称取3-羟丙基-β环糊精，加入处方量50％的注射用水，加热溶解，在70℃搅拌加热下加入处方量氟康唑，加10％稀盐酸(按药典配制)至氟康唑恰好溶解。搅拌1小时，降温，加入处方量甘露醇，加适量水，用10％NaOH调pH值至5.0，加入处方量1％(W/V)活性炭搅匀，于25℃保温30分钟，脱炭，滤菌，加注射用水至含量，备用。

2)分装与冷冻干燥：取上述溶液，作含量检测，确定体积灌装于西林瓶中，快速降温，冷至-40℃后，冷冻6小时，缓慢升温，减压，经24小时，充氮，压塞，轧盖，包装即得。

实施例3：

一、注射用氟康唑粉末配方：

氟康唑                              50mg

2，3--羟丙基-β-环糊精              800mg

硫酸                                适量

山梨醇                              100mg

加注射用水至                        2ml

制成                                1瓶

活性炭用量为2％(W/V)

二、制备方法

1)溶液配制：将氟康唑、甘露醇、2，3-羟丙基-β-环糊精去包装消毒，在无菌操作间内，按处方量称取2，3-羟丙基-β环糊精，加入处方量50％的注射用水，加热溶解，在30℃搅拌加热下加入处方量氟康唑，加10％稀硫酸(中国药典配法)至氟康唑恰好溶解。搅拌1小时，降温，加入处方量山梨醇，加适量水，用10％NaOH调pH值至6.0，加入处方量2％(W/V)活性炭搅匀，于60℃保温30分钟，脱炭，滤菌，加注射用水至含量，备用。

2)分装与冷冻干燥：取上述溶液，作含量检测，确定体积灌装于西林瓶中，快速降温，冷至-40℃后，冷冻6小时，缓慢升温，减压，经24小时，充氮，压塞，轧盖，包装即得。

本发明以上的实施例提供了制备氟康唑注射用粉末的组合配方及其制备方法。但实施例仅仅是对本发明的提供更加详细的解释，而不是对本发明的限制。

Claims (7)

1.一种注射用氟康唑粉末，其特征在于：含有氟康唑、羟丙基-β-环糊精、矿酸和支撑剂。

2.根据权利要求1所述的一种注射用氟康唑粉末，其特征在于：所述的羟丙基-β-环糊精可以是2-羟丙基-β-环糊精、3-羟丙基-β-环糊精，2，3-羟丙基-β-环糊精中的一种。

3.根据权利要求2所述的一种注射用氟康唑粉末，其特征在于：所述的羟丙基-β-环糊精为2-羟丙基-β-环糊精。

4.根据权利要求1所述的一种注射用氟康唑粉末，其特征在于：所述的矿酸为药学上可接受的无机酸，为盐酸、硫酸、磷酸、氢溴酸中的一种。

5.根据权利要求1所述的一种注射用氟康唑粉末，其特征在于：所述的支撑剂为甘露醇、山梨醇、右旋糖苷、葡萄糖中的一种。

6.一种注射用氟康唑粉末的制备方法，其特征在于：以一个制剂计，将400-800mg的羟丙基-β-环糊精溶于1-2.5ml的注射用水中；然后在30-70℃下加入50mg氟康唑，搅拌，滴加矿酸至氟康唑完全溶解；冷却至室温，加入足够量的支撑剂；用10％NaOH调pH值至4.0～6.0之间，加入0.1-2％(W/V)活性炭，搅拌，在25-60℃保持30分钟，过滤除活性炭，滤菌，加入足量的注射用水至所需要的体积，然后按照常规冷冻干燥工艺，制备注射用无菌粉末。

7.根据权利要求6所述的一种制备方法，其特征在于：以一个制剂计，将400-800mg的羟丙基-β-环糊精溶于1-2.5ml的注射用水中；然后在50-70℃下加入氟康唑50mg，搅拌，滴加10％盐酸至氟康唑完全溶解；冷却至室温，加入40mg的甘露醇；用10％NaOH调pH值至4.0～6.0，加入0.1-2％(W/V)活性炭，搅拌，在25-60℃保持30分钟，过滤除活性炭，滤菌，加入足量的注射用水至所需要的体积，然后按照常规冷冻干燥工艺，制备注射用无菌粉末。